TWI555528B - 泛醇基二十二碳六烯酸酯及其於治療與預防心血管疾病的用途 - Google Patents

泛醇基二十二碳六烯酸酯及其於治療與預防心血管疾病的用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI555528B
TWI555528B TW100127261A TW100127261A TWI555528B TW I555528 B TWI555528 B TW I555528B TW 100127261 A TW100127261 A TW 100127261A TW 100127261 A TW100127261 A TW 100127261A TW I555528 B TWI555528 B TW I555528B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
acid
panthenol
docosahexaenoate
formula
dha
Prior art date
Application number
TW100127261A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201208672A (en
Inventor
費德奎 連通尼
羅伯特 雷廷尼
帕莎拉吉 伊利莎白 都彭
Original Assignee
皮爾法伯製藥公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 皮爾法伯製藥公司 filed Critical 皮爾法伯製藥公司
Publication of TW201208672A publication Critical patent/TW201208672A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI555528B publication Critical patent/TWI555528B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

泛醇基二十二碳六烯酸酯及其於治療與預防心血管疾病的用途 發明領域
本發明係有關於具有特殊性質之含泛醇的二十二碳六烯酸單酯，其係治療及預防心血管疾病的著名藥物。
 發明背景
ω-3系列之多不飽和脂肪酸(尤其二十二碳六烯酸)在某些心血管疾病的治療及對應風險因素的調整方面之潛在用途係已知。詳細地說，其等在高脂血症、高膽固醇血症及高血壓之治療上係眾所周知。使用含高濃度之DHA乙酯對已罹患心肌梗塞之患者所進行的臨床試驗顯示可減少死亡率(尤其猝死)之效力。這些結果係部份歸功於對心室心肌細胞之細胞膜的穩定化作用，其在正罹患梗塞之患者中或在會再現此等病症的實驗模式中，在缺血性肌細胞存在下，可防止惡性心律不整的出現。
而且，根據專利申請案WO2004/047835，已知可使用DHA乙酯以預防心房纖維性顫動。
此外，WO2007/147899描述某些DHA酯之製法及用途，尤其一特定DHA酯(二十二碳六烯酸吡啶-3-基甲酯，亦即吡啶基甲醇DHA酯)之藥學效用。
然而，本發明者非可預期地發現，就心血管疾病之治療而言，具有泛醇之特定DHA單酯具有特別有利的性質。
泛醇為更普遍稱為維生素B5之泛酸的醇類似物。在人體內，泛醇可轉換成泛酸，其接著變成該化合物“輔酶A”(其在細胞代謝作用上具特別重要性)的主要部份。的確，其可參與脂質、碳水化合物及蛋白質之代謝作用。泛醇亦參與腎上腺之乙醯膽鹼以及類固醇的形成。其亦干預異物之解毒作用並對感染具抗性。
 發明概要
本發明者意外地發現與其它DHA酯比較且尤其與泛醇及DHA之二酯比較，對豬投與下式之泛醇基二十二碳六烯酸酯：
可顯著地增加心房不反應期的持續時間(具本專利申請書的實例)。
因此，本發明係有關於下式之具有泛醇之二十二碳六烯酸酯或泛醇基二十二碳六烯酸酯：
或其藥學上可接受鹽、鏡像異構物或非對映異構物、或其等之混合物，其包括外消旋混合物。
換言之，本發明係有關於二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)丙酯或其藥學上可接受鹽、鏡像異構物或非對映異構物、或其等之混合物，其包括外消旋混合物。
在本發明中，該名詞“鏡像異構物”係指具有相同分子式但其等之空間組態不同且彼此互為非可重疊鏡像之光學異構物化合物。該名詞“非對映異構物”係指彼此非為鏡像之光學異構物。就本發明而言，“外消旋混合物”為具有一對掌性分子之相等比例之左旋及右旋鏡像異構物的混合物。
在本發明中，該名詞“藥學上可接受”係指可用以製備藥學組成物之性質，該藥學組成物通常具安全性、非毒性且既非生物性又不是非所欲性，且適於獸醫用途以及適用於人類藥劑。
該名詞一化合物之“藥學上可接受鹽”係指如文中定義之具藥學上可接受性的鹽類，且其等具有本發明化合物之所欲藥理活性。此等鹽類包括：
(1)使用礦物酸所形成之酸加成鹽，這些礦物酸為，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或使用有機酸所形成之酸加成鹽，這些有機酸為，諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷-磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥乙酸、羥基萘甲酸、2-羥乙烷磺酸、乳酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏康酸(muconic acid)、2-萘磺酸、丙酸、柳酸、琥珀酸、二苯甲醯基-L-酒石酸、酒石酸、對-甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等；或
(2)當存在於母體化合物內之一酸質子經一金屬離子(例如一鹼金屬離子、一鹼土金屬離子或一鋁離子)取代、或經一有機或無機鹼配位時所形成的鹽。可接受的有機鹼包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基還原葡萄糖胺、三乙醇胺、胺丁三醇(tromethamine)等。可接受的無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉及氫氧化鈉。
較佳的藥學上可接受鹽為使用鹽酸、三氟乙酸、二苯甲醯基、L-酒石酸及磷酸所形成之鹽類。
應瞭解所有提到的藥學上可接受鹽包括如文中定義之溶劑加成形(溶劑化物)或結晶形(多晶形物)、以及酸加成鹽。
在一特定實施例中，本發明之酯為下式A之泛醇基二十二碳六烯酸酯或“D-泛醇DHA酯”
或其藥學上可接受鹽、鏡像異構物或非對映異構物、或其等之混合物，其包括外消旋混合物。
本發明申請書之實例1提議一用於合成本特定化合物的方法。
本發明亦有關於一藉使用泛醇(例如D-泛酸)使二十二碳六烯酸進行酯化反應而製備本發明該泛醇酯的方法，其包括以下步驟：
a)藉O-保護基團(最好藉三甲基氯矽烷)而選擇性保護泛醇(尤其D-泛醇)之兩OH官能基，
b)在1-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑及N,N-二甲基吡啶-4-胺存在下，藉DHA而使未經保護之OH官能基進行酯化反應，
c)使兩經保護之OH官能基進行脫除保護反應。
步驟c)之去保護反應為熟悉本項技藝者所熟知，且當該O-保護基團為三甲基氯矽烷時，可在，例如甲醇及對-甲苯磺酸內進行該脫除保護反應。
就本發明而言，該名詞“O-保護基團”係指在該單酯之製備期間，可保護羥基免於非所欲反應之任何取代基，諸如在Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley & Sons,New York(1981))及Harrison等人。“Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols. 1至8(J. Wiley & Sons,1971至1996)中所描述的O-保護基團。
本發明亦有關於含本發明之具有泛醇之DHA酯(例如本發明之式A的D-泛醇DHA酯、以及至少一藥學上可接受賦形劑之藥學組成物。
本發明該等藥學組成物可經調配成適於對哺乳動物(其包括人)投與。可根據所述的治療法及疾病而改變給藥劑量。這些組成物係以可藉口服、舌下投藥、皮下注射、肌內注射、靜脈內注射、經皮投藥、局部或直腸途徑投藥的方式製成。在該情況下，可以以單位劑型對動物或人類投與該活性成份與傳統藥學賦形劑的混合物。合適的單位劑量投藥型式包括口服型式，諸如錠劑、明膠膠囊、散劑、顆粒及口服溶液或懸浮液、舌下及頰投藥型式、皮下、局部、肌內、靜脈內、鼻內或眼內投藥型式及直腸投藥型式。
當固體組成物以錠劑型式製成時，係使該主要活性成份與一藥學載劑(諸如明膠、澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯樹膠(gum arabic)、矽石或類似物)混合。錠劑可經蔗糖或其它合適材料塗覆、或其等可經處置，其方式可以使其等具有遲緩或增加的活性且其等可連續釋放預定數量之該活性成份。
藉混合該活性成份與一稀釋劑，然後將所獲得該混合物倒入軟或硬明膠膠囊內而製成明膠膠囊製劑。
呈糖漿或酏劑型式之製劑可含有該活性成份與甜味劑、防腐劑、以及調味劑及合適著色劑。
可分散在水中之散劑及顆粒可含有該活性成份、分散劑、濕潤劑或懸浮劑以及味道矯正劑或甜味劑。
使用於直腸溫度下會熔化之結合劑(諸如可可脂或聚乙二醇)所製成之塞劑仯用於直腸投藥。
含藥理上可相容的分散劑及/或濕潤劑之水性懸浮液、等滲壓鹽溶液或無菌可注射溶液係用於非經腸(靜脈內、肌內等)、鼻內或眼內投藥。
亦可選擇性使用一或多種添加物調配呈微膠囊型式之該活性成份。
本發明該藥學組成物最好計劃用於藉口服或靜脈內方式而進行之投藥，就梗塞後之治療而言，最好藉靜脈內方式而進行投藥。
在該情況下，該藥學組成物最好含有一聚氧化乙烯脂肪酸(諸如Solutol HS 15)、及至少一磷脂衍生物(諸如在申請案FR0955612中所描述的磷脂衍生物)。
本發明該藥學組成物可包括能產生互補或也許加乘性效用之其它活性成份。
本發明亦有關於本發明該二十二碳六烯酸酯，亦即泛醇基二十二碳六烯酸酯，且尤其式A之泛醇基二十二碳六烯酸酯或作為藥物之本發明該藥學組成物。
本發明亦有關於本發明該二十二碳六烯酸酯，亦即泛醇基二十二碳六烯酸酯，且尤其式A之泛醇基二十二碳六烯酸酯、或作為用於以下之藥物的本發明該藥學組成物：預防及/或治療心血管疾病，其最好選自心房及/或心室心律不整、心搏快速及/或纖維性顫動；預防及/或治療藉心肌細胞內之電傳導的缺陷而代表之疾病；預防及/或治療心血管疾病(最好選自高三酸甘油酯血症、高膽固醇血症、高血壓(顯要的動脈性高血壓、尤其難治癒的動脈性高血壓)、高脂血症、血脂異常(最好是混合型血脂異常)、及/或血液凝固之因子VII機能亢進)之多危險因素；治療及/或主要或次要預防衍生自心耳及/或心室心律不整、心搏快速、纖維性顫動之心血管疾病、及/或藉心肌梗塞而誘發的電傳缺陷、最常見為猝死；及/或用於梗塞後的治療。
換言之，本發明係有關於用於預防及/或治療上文列舉之疾病的本發明之二十二碳六烯酸酯，亦即泛醇基二十二碳六烯酸酯、且尤其式A之泛醇基二十二碳六烯酸酯或本發明之該藥學組成物。
本發明最好係有關於作為用於預防及/或治療心房纖維性顫動之藥物的本發明該二十二碳六烯酸酯，亦即泛醇基二十二碳六烯酸酯、尤其式A之泛醇基二十二碳六烯酸酯或本發明該藥學組成物。
 較佳實施例之詳細說明
參考下文之附圖及實例可更瞭解本發明。
第1圖代表根據下文實例2中所述的實驗程序，與該載劑或DHA乙酯、與本發明該泛醇基二十二碳六烯酸酯、泛醇與DHA之二酯、及異山梨醇與DHA之二酯後之活體內不應期變化程度。
提供以下實例以進行闡明且該等實例不具限制性。
實例1：式A之泛醇基二十二碳六烯酸酯的合成法
1.衍生自泛醇之中間化合物的合成法(泛醇之左側上的醇官能基之保護反應)
使用已經過滌洗並維持在氮氣氛下之2000毫升3頸燒瓶以合成本化合物。
於10-15℃之溫度下，在攪拌下一滴滴添加三甲基氯矽烷(TMCS)至(2R)-2,4-二羥-N-(3-羥丙基)-3,3-二甲基丁醯胺(D-泛醇，100克，0.488莫耳，1.00當量)在丙醇(1升)內之溶液中。
然後於室溫下攪拌所獲得溶液，費時3小時，並使該溶液之pH經三乙胺調整至7。接著在真空下濃縮所形成溶液，並施加殘留物至具有石油醚及丙酮(5.5：1)之混合物的矽凝膠柱。
獲得65克呈白色固體之(54%)(4R)-N-(3-羥丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二烷-4-羧醯胺(化合物I)。
化合物I之LC-MS：(ES,m/z)：268[M+Na]+,513[2M+Na]+
2.中間化合物II(式I之DHA酯)的合成法
為了合成本化合物，使用已經過滌洗並維持於惰性氬氣氛下之1升3頸燒瓶，將(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(CAS 6217-54-5)(70克，0.213莫耳，1.00當量)、1’,1-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑(51.9克，0.320莫耳，1.50當量)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(31.2克，0.256莫耳，1.2當量)及(4R)-N-3-羥丙基-2,2,5,5-四甲基-1,3-二烷-4-羧醯胺(化合物I)(62.7克，0.256莫耳，1.20當量)在二氯甲烷(600毫升)中之溶液添加於其中。
於室溫下攪拌所形成溶液，費時一夜，然後經200毫升二氯甲烷稀釋。接著以100毫升水清洗所形成溶液共兩次。在無水硫酸鈉上乾燥有機相並在真空下濃縮。施加殘留物至矽凝膠柱並經石油醚及丙酮(40：1-20：1)之混合物溶析以獲得71.0克(60%)如無色固體之3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二唑-4-基]甲醯胺基}丙基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(化合物II)。
3.本發明之泛醇基二十二碳六烯酸酯的合成法(該等醇官能基之脫除保護作用)
為了合成本發明該化合物，使用已經過滌洗並維持於惰性氬氣氛下之1升3頸燒瓶，將3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二烷-4-基]甲醯胺}丙基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(化合物II)(71克，0.128莫耳，1.00當量)在甲醇(710毫升)及對-甲苯磺酸(0.972克，5.12毫莫耳，0.04當量)中之溶液添加於其中。
然後於室溫下攪拌所形成溶液，費時一夜。在真空下濃縮所獲得混合物。施加殘留物至具有己烷：丙酮(8：1-3：1)之矽凝膠柱。
獲得51.9克(79%)如黃色油之3-[(2R)-2,4-二羥基-3,3-二甲基丁醯胺]丙基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯(式A化合物)。
式A化合物之LC-MS：(ES,m/z)：516[M+H]+,538[M+Na]+
式A化合物之UPLC：
-　柱：Waters X-bridge C18，3.5微米，2.1*50毫米
-　流動相B：甲醇
-　流動相A：水/0.05% TFA
-　梯度：在2.3分鐘內，自15%至高100% B，100% B費時1.2分鐘，在0.1分鐘內，自100%至高15% B，然後停止。
-　流率：1.0毫升/分鐘
式A化合物之對掌性HPLC：ee%=98.1%
-　柱：Chiralpak IA，0.46*25厘米，5微米
-　流動相：己烷：乙醇(96：4)
-　流率：1.5毫升/分鐘
式A化合物之HNMR：(300 MHz,CDCl3,ppm)：δ 0.92-0.,99(m,9H)、1.83-1.90(m,2H)、2.07-2.09(m,2H)、2.39-2.4(m,4H)、2.82-2.85(m,10H)、3.31-3.41(m,2H)、3.49-3.56(m,2H)、4.04(s,1H),4.14-4.17(t,J=6.0 Hz,2H)、5.29-5.42(m,12H)、7.02(s,1H)。
實例2：本發明之式A泛醇基二十二碳六烯酸酯對豬之療期的影響
可藉測定心房不應期而證明式A泛醇基二十二碳六烯酸對心血管疾病的有利影響，因為已知本參數之持續時間的增加為一可減少心律不整(尤其心房纖維性顫動)之發作及持續的重要項目(Attuel等人，1982；Wijffels等人，1995)。
對雄性蘭德瑞斯(Landrace)豬(20-25公斤)進行該研究。以異氟甲氧氟烷(isoflurane)(肺潮氣量之0.5-3%)維持麻酸。調整呼吸數及潮氣量以將血液氣體維持在生理限值內。
在第四肋間腔內進行左側胸廓切開術並打開心包。在該實驗進行期間，將已填充聚乙烯之導管插入最近的胸動脈內以測定動脈血壓並將該等活性產物或對照物載劑投入左隱靜脈內。
持續記錄心房心電圖(ECG)，其已放置3個電極且縫合在心包之臟層內，而且第四個電極係作為質量並放在胸肌內。因此，該ECG可提供有關於心房活性的資訊息。亦將兩雙極性電極放在左心房內之0.3厘米間隔處且藉釣鈎而維持。藉刺激器(DS 8000,WPI)而進行電刺激。
在經過足以使該等動物自該操作復甦(血液流動參數及血液氣體穩定且正常)的時間後，開始測定已經過該活性劑或對照物載劑處置之該等動物的不應期。
以相當低的電壓(0.1V)(其不足以刺激心臟)開始實施一系列的連續刺激(S1)，然後以0.1V等級逐漸增加該電壓以找出可遵照該外施頻率的刺激底限值。於各刺激頻率下進行上底限值之搜尋。
使用400ms及500ms之兩基本循環長度(BCL)。一旦達到該底限值，刺激S1(10次刺激的系列)等於該電壓低限值的兩倍且額外刺激S2等於該低限值的4倍。在該不應期期間，每10次S1可引發一次額外刺激S2(亦即在最後的S1後80ms，理論上該不應期應該持續至少100ms)，然後，每10次刺激S1，係自該最後一次的S1引發一次額外(以5ms為基準的5次增量)直到引起一次搏動為止。
在無對S2之特定回應下的最長間隔可測定該心室不應期(Wirth等人，2003)。
使式A該泛醇基二十二碳六烯酸酯溶解在已以1/4體積稀釋在葡萄糖(5%)內之二甲基乙醯胺(DMA)及 ELP(30/70)中。在經超音波處理後，可選擇性添加5%葡萄糖溶液。
以一分鐘投與呈大丸劑藥物(bolus)形式之式A該泛醇基二十二碳六烯酸酯(數量：10+10毫克/公斤，n=4)，然後使其擴散，費時40分鐘。
該載劑係由已以1/4體積稀釋在葡萄糖(5%)內之二甲基乙醯胺(DMA)及 ELP(30/70)所組成。
該載劑之投與方式如同該活性劑。
調配該泛醇二酯、異山梨醇二酯及乙酯並以如同式A泛醇基二十二碳六烯酸酯之方式投與。
該乙酯為下式之DHA乙酯
該泛醇二酯具有下式：
該異山梨醇二酯具有下式：
結果顯示在第1圖內。本圖示係代表根據上述實驗程序，投與該載劑、及式A泛醇基二十二碳六烯酸酯後，活體內不應期的變化程度。
第1圖內所顯示的結果表示該式A泛醇基二十二碳六烯酸酯可顯著地增加經處置動物之心房不應期(ARPs)。靜脈內投與10毫克/公斤+10毫克/公斤之該式A泛醇基二十二碳六烯酸酯的確可增加ARPs共19±2 ms(n=4,p<0.001)，然而安慰劑並無任何影響(-4±3 ms,n=10,NS)。
此外，已非可預期地注意到該式A泛醇基二十二碳六烯酸酯之活性顯著高於該泛醇二酯(儘管每一個二酯分子存在兩個DHA分子)，其係強調本發明該化合物之重要性。
因此，投與該式A泛醇基二十二碳六烯酸酯可延長該模式之動物的心房不應期，且奮此可用以減少心律不整，例如心房纖維性顫動的持續時間及/或發生率(Attuel等人，1982；Wijffels等人，1995)。
參考資料
Attuel et al.,Failure in the rate adaptation of the atrial refractory period: its relationship to vulnerability,Int J Cardiol. 1982;2(2): 179-97.
Harrison et al. “Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols. 1 to 8(J. Wiley & Sons,1971 to 1996).
Wijffels et al.,Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct. 1;92(7): 1954-68.
Wirth KJ et al.;Atrial effects of the novel K(+)-channel-blocker AVE0118 in anesthetized pigs. Cardiovasc Res. 2003 Nov. 1;60(2): 298-306.
第1圖內所顯示的結果表示該式A泛醇基二十二碳六烯酸酯可顯著地增加經處置動物之心房不應期(ARPs)。靜脈內投與10毫克/公斤+10毫克/公斤之該式A泛醇基二十二碳六烯酸酯的確可增加ARPs共19±2 ms(n=4,p<0.001)，然而安慰劑並無任何影響(-4±3 ms,n=10,NS)。

Claims (3)

  1. 一種用於製備下式之具有泛醇的二十二碳六烯酸之酯的方法， 該方法包括以下步驟：a)藉一O-保護基團而使泛醇或D-泛醇之兩OH官能基進行選擇性保護反應、b)在1-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑及N,N-二甲基吡啶-4-胺存在下，藉DHA而使該未經保護的OH官能基進行酯化反應，c)使這兩經保護之OH官能基進行脫除保護反應。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該酯具下式：
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中該O-保護基團為三甲基氯矽烷。
TW100127261A 2010-08-11 2011-08-01 泛醇基二十二碳六烯酸酯及其於治療與預防心血管疾病的用途 TWI555528B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1056560A FR2963790B1 (fr) 2010-08-11 2010-08-11 Docosahexaeneoate de panthenyle et son utilisation dans le traitement et la prevention des maladies cardiovasculaires

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201208672A TW201208672A (en) 2012-03-01
TWI555528B true TWI555528B (zh) 2016-11-01

Family

ID=43754935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100127261A TWI555528B (zh) 2010-08-11 2011-08-01 泛醇基二十二碳六烯酸酯及其於治療與預防心血管疾病的用途

Country Status (29)

Country Link
US (2) US20130137768A1 (zh)
EP (1) EP2603486B1 (zh)
JP (1) JP5960695B2 (zh)
KR (1) KR20140031830A (zh)
CN (1) CN103025707B (zh)
AR (1) AR082594A1 (zh)
AU (1) AU2011288410B2 (zh)
BR (1) BR112013003149A2 (zh)
CA (1) CA2806154A1 (zh)
CY (1) CY1116088T1 (zh)
DK (1) DK2603486T3 (zh)
ES (1) ES2531437T3 (zh)
FR (1) FR2963790B1 (zh)
HK (1) HK1180298A1 (zh)
HR (1) HRP20150265T1 (zh)
HU (1) HUE024560T2 (zh)
IL (1) IL224632A (zh)
MA (1) MA34480B1 (zh)
MX (1) MX2013001506A (zh)
MY (1) MY166065A (zh)
NZ (1) NZ607836A (zh)
PL (1) PL2603486T3 (zh)
PT (1) PT2603486E (zh)
RS (1) RS53896B1 (zh)
RU (1) RU2593203C2 (zh)
SI (1) SI2603486T1 (zh)
TW (1) TWI555528B (zh)
UA (1) UA109551C2 (zh)
WO (1) WO2012020094A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011014386A1 (de) * 2011-03-11 2012-09-13 Hemoteq Ag Endoprothese mit einer Wirkstoffbeschichtung
FR2998479B1 (fr) * 2012-11-27 2017-04-28 Pf Medicament Utilisation d'un ester de dha pour le traitement prophylactique et/ou curatif de la drepanocytose
DK3176164T3 (da) 2014-07-30 2019-10-28 Aetas Pharma Co Ltd Optisk isomer af 1,4-benzothiazepin-1-oxidderivat og farmaceutisk sammensætning fremstillet ved anvendelse deraf

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200811108A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Pf Medicament DHA esters and use thereof in treatment and prevention of cardiovascular disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR955612A (zh) 1950-01-18
NL133049C (zh) * 1966-02-24
ITMI20022511A1 (it) 2002-11-26 2004-05-27 Victorix Assets Ltd Uso di composizioni farmaceutiche contenenti esteri etilici di acidi poliinsaturi omega-3 nella orevenzione della fibrillazione atriale.
FR2949063B1 (fr) * 2009-08-11 2011-09-30 Pf Medicament Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200811108A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Pf Medicament DHA esters and use thereof in treatment and prevention of cardiovascular disease

Also Published As

Publication number Publication date
PL2603486T3 (pl) 2015-05-29
IL224632A (en) 2016-12-29
BR112013003149A2 (pt) 2017-03-28
TW201208672A (en) 2012-03-01
US20150291507A1 (en) 2015-10-15
HRP20150265T1 (hr) 2015-04-10
JP2013538197A (ja) 2013-10-10
CA2806154A1 (en) 2012-02-16
DK2603486T3 (en) 2015-03-02
MX2013001506A (es) 2013-02-27
AR082594A1 (es) 2012-12-19
WO2012020094A1 (en) 2012-02-16
EP2603486A1 (en) 2013-06-19
EP2603486B1 (en) 2014-12-17
FR2963790B1 (fr) 2012-09-28
NZ607836A (en) 2014-12-24
JP5960695B2 (ja) 2016-08-02
MY166065A (en) 2018-05-23
CN103025707A (zh) 2013-04-03
RS53896B1 (en) 2015-08-31
UA109551C2 (uk) 2015-09-10
SI2603486T1 (sl) 2015-04-30
HUE024560T2 (hu) 2016-02-29
KR20140031830A (ko) 2014-03-13
AU2011288410B2 (en) 2014-05-22
MA34480B1 (fr) 2013-08-01
CY1116088T1 (el) 2017-02-08
HK1180298A1 (zh) 2013-10-18
US20130137768A1 (en) 2013-05-30
PT2603486E (pt) 2015-02-18
FR2963790A1 (fr) 2012-02-17
RU2013110131A (ru) 2014-09-20
AU2011288410A1 (en) 2013-03-21
CN103025707B (zh) 2015-04-29
RU2593203C2 (ru) 2016-08-10
ES2531437T3 (es) 2015-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2015518855A5 (zh)
KR20190077383A (ko) 구강건조증(xerostomia)의 치료를 위한 조성물 및 방법
TWI555528B (zh) 泛醇基二十二碳六烯酸酯及其於治療與預防心血管疾病的用途
RU2770033C2 (ru) Композиции и способы лечения инфекционных заболеваний ротовой полости
BR112019010816A2 (pt) composto de fórmula i, composto de fórmula ii, composto de fórmula iii, composto de fórmula iv, composto de fórmula v, composição farmacêutica, compostos, composto de fórmula viii, composto de fórmula ix, e composto de fórmula x
KR20180095665A (ko) 징코라이드b 유도체, 그 제조 방법 및 응용
CN114149395B (zh) 一种苯并环戊烯酮衍生物、其制备方法及医药用途
JP2012532855A (ja) 医薬として使用するための組合せ製剤
KR101061764B1 (ko) 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP2022537518A (ja) 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用
JP2023501967A (ja) ｄ－アンフェタミン化合物、組成物、ならびにそれを作製および使用するためのプロセス
OA16321A (en) Panthenyl docosahexaeneoate and its use for treating and preventing cardiovascular diseases.
EP3906969A1 (en) Antihypertensive polyol compound and derivative thereof
KR20050110681A (ko) 2-(부틸-1-설포닐아미노)-ｎ-[1(ｒ)-(6-메톡시피리딘-3-일)-프로필]-벤즈아미드, 약물로서의 이의 용도, 및 이를함유하는 약제학적 제제
CN108558869B (zh) 用于治疗肝癌的化合物及其制剂
CN1764462B (zh) T型钙通道阻断剂
WO2004087172A1 (ja) Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
RU2676328C2 (ru) Циклическое углеводородное соединение
JP2015529218A (ja) 炎症と脂質障害の治療のための組成物及び方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees