CN103025707A - 泛醇基二十二碳六烯酸酯及其治疗和预防心血管疾病的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及下式的泛醇基二十二碳六烯酸酯：
本发明还涉及用于制备所述泛醇基二十二碳六烯酸酯的方法和包含所述泛醇基二十二碳六烯酸酯的药物组合物和所述泛醇基二十二碳六烯酸酯在治疗或预防心血管疾病，特别是心房纤维性颤动中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及具有特殊性质的二十二碳六烯酸（DHA）与泛醇的单酯，尤其用作治疗和预防心血管疾病的药物。
背景技术
Ω-3系列的多不饱和脂肪酸（特别是二十二碳六烯酸）在治疗某些心血管疾病和调控相应的危险因素中的潜在用途是众所周知的。特别地，它们在高脂血症、高胆固醇血症和高血压症中的治疗是众所周知的。在罹患心肌梗死的患者身上采用含有高浓度DHA乙酯的制剂进行的临床试验通过降低死亡率（特别是猝死）来显示其有效性。这些结果部分归因于对心室心肌细胞的细胞膜的稳定作用，所述稳定作用在罹患梗死的患者当中或者在再造这种病况的实验模型中，在缺血性心肌细胞的存在下，预防出现恶性心律失常。
此外，根据专利申请WO2004/047835可知，DHA乙酯能够用于预防心房纤维性颤动。
另外，WO2007/147899描述某些DHA酯的制备和用途，特别是特定DHA酯，吡啶-3-基甲基二十二碳六烯酸（DHA烟醇酯）的药理作用。
然而，令人惊讶地，本发明人发现：DHA与泛醇的特定单酯在治疗心血管疾病中具有特别有利的性能。
泛醇是泛酸（更通常被称为维生素B5）的醇类类似物。在人体中，泛醇被转化成泛酸，然后泛酸成为化合物“辅酶A”的一大部分，所述辅酶A在细胞代谢中具有特别意义。诚然，它参与脂类、碳水化合物和蛋白质的代谢。泛醇还参与肾上腺的乙酰胆碱和类固醇的形成。它还干预异物解毒和对抗感染。
令人惊讶地，本发明人发现：与其他的DHA酯相比，并且特别是与泛醇和DHA的二酯相比，对猪施用下式的泛醇基二十二碳六烯酸酯：
有可能显著地增加心房不应期的持续时间（参见本申请的实施例2）。
发明内容
因此，本发明涉及下式的二十二碳六烯酸与泛醇的酯，或泛醇基二十二碳六烯酸酯：
或所述酯的药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，或其混合物，包括外消旋混合物。
换言之，本发明涉及(2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰氨基)丙基-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯或所述酯的药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，或其混合物，包括外消旋混合物。
在本发明中，术语“对映异构体”是指具有相同的分子式，但是空间构型不同并且彼此互为非重叠镜像的光学异构体化合物。术语“非对映异构体”是指彼此不互为镜像的光学异构体。在本发明的上下文中，“外消旋混合物”是具有等比例的左旋和右旋对映异构体的手性分子混合物。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指在药物组合物的制备中是有用的物质，通常是安全的，无毒的，既非生物学上亦非其他方面上不合需要的物质，并且能够被接受用于兽医用途以及用于人用药物的物质。
术语化合物的“药学上可接受的盐”是指（如本文所定义的）药学上可接受的并且具备母体化合物的所需的药理活性的盐。这种盐包括：
（1）与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐；
（2）当存在于母体化合物中的酸质子或者被金属离子（例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子）替换；或者与有机碱或无机碱配位而形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。
优选的药学上可接受的盐是由盐酸、三氟乙酸、二苯甲酰基-L-酒石酸和磷酸形成的盐。
应当理解，对药学上可接受的盐的所有引用包括如本文所定义的溶剂加成形式（溶剂化物）或结晶形式（多晶型物），以及酸加成盐。
在一个特定的实施方案中，本发明的酯是下式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯，或“D-泛醇DHA酯”：
或所述酯的药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，或其混合物，包括外消旋混合物。
本申请的实施例1中提出一种用于合成该特定化合物的方法。
本方面还涉及一种通过二十二碳六烯酸与泛醇（例如与D-泛醇）的酯化的用于制备本发明的泛醇酯的方法，其包括下列步骤：
a）通过O-保护基，有利地通过三甲基氯硅烷，选择性保护泛醇（特别是D-泛醇）的两个OH官能团，
b）在1-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑和N,N-二甲基吡啶-4-胺的存在下，通过DHA酯化未保护的OH官能团，
c）两个已保护的OH官能团的脱保护。
步骤c）的脱保护是本领域技术人员熟知的，并且当O-保护基是三甲基氯硅烷时，所述脱保护是能够进行的，例如在甲醇和对甲苯磺酸中进行。
在本发明的上下文中，术语“O-保护基”是指在单酯的制备过程中保护羟基基团避免不合需要的反应的任何取代基，如Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”（John Wiley＆Sons,NewYork(1981)）和Harrison等人,“Compendium of Synthetic OrganicMethods”,第1至8卷,(J.Wiley＆Sons,1971至1996)中描述的O-保护基。
本发明还涉及一种包含本发明的DHA与泛醇的酯（例如本发明的式A的D-泛醇DHA酯）和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的药物组合物能够被配制施用于哺乳动物（包括人类）。剂量根据所考虑的治疗和疾病而变化。这些组合物通过这种方式被制备以便通过口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、透皮、局部或直肠途径施用。在这种情况下，活性成分能够与传统的药物赋形剂混合以单位剂量形式被施用于动物或人类。合适的单位剂量施用形式包括口腔途径形式（如片剂、明胶胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂），舌下和颊部施用形式，皮下、局部、肌内、静脉内、鼻内或眼内施用形式和直肠施用形式。
当固体组合物被制备成片剂形式时，将主要的活性成分与药物载体如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、阿拉伯胶、二氧化硅或类似物混合。片剂能够采用蔗糖或其他合适的材料进行包衣，或者它们能够以这种方式被处理以至于它们具有延迟的或延长的活性并且它们连续释放预定量的活性成分。
通过将活性成分与稀释剂混合，然后将所获得的混合物灌入软的或硬的明胶胶囊获得明胶胶囊制剂。
糖浆剂或酏剂形式的制剂能够含有与甜味剂、防腐剂以及调味剂和合适的着色剂结合的活性成分。
能够分散在水中的粉末剂或颗粒剂能够含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂混合以及与矫味剂或甜味剂混合的活性成分。
采用在直肠温度下熔化的粘合剂（如可可脂或聚乙二醇）制备的栓剂用于直肠施用。
含有药理学上可兼容的分散剂和/或润湿剂的水性混悬剂、等张盐溶液剂或无菌可注射溶液剂能够用于胃肠道外（静脉内、肌内等）、鼻内或眼内施用。
活性成分也能够被配制成微囊形式，任选与一种或多种添加剂一起配制。
有利地，本发明的药物组合物旨在在梗死后治疗的情况下通过口服或静脉内途径（有利地通过静脉内途径）施用。
在这种情况下，所述药物组合物有利地含有聚氧乙烯脂肪酸（如Solutol HS 15）和至少一种磷脂衍生物（如FR0955612申请中描述的那些）。
本发明的药物组合物可以包括产生互补作用或可能的协同作用的其他活性成分。
本发明还涉及本发明的二十二碳六烯酸酯（即泛醇基二十二碳六烯酸酯，并且特别是式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯）或者本发明的药物组合物，其用作为药物。
本发明还涉及本发明的二十二碳六烯酸酯（即泛醇基二十二碳六烯酸酯，并且特别是式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯）或者本发明的药物组合物，其用作为药物，所述药物旨在预防和/或治疗心血管疾病，有利地选自心房和/或心室心律失常、心动过速和/或纤维性颤动；旨在预防和/或治疗由心肌细胞中电传导的缺陷表示的疾病；旨在预防和/或治疗针对心血管疾病的多种危险因素，所述危险因素有利地选自高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血压症（尤其是动脉高血压症，特别是难治的动脉高血压症）、高脂血症、血脂异常（有利地是混合性血脂异常）和/或因子VII在凝血中的过高活性；或者旨在治疗和/或主要或次要预防衍生自心房和/或心室心律失常、心动过速、纤维性颤动和/或由心肌梗死（有利地是猝死）诱发的电传导缺陷的心血管疾病；和/或旨在梗死后治疗。
换言之，本发明涉及本发明的二十二碳六烯酸酯（即泛醇基二十二碳六烯酸酯，并且特别是式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯）或者本发明的药物组合物，其用于预防和/或治疗上述疾病。
有利地，本发明涉及本发明的二十二碳六烯酸酯（即泛醇基二十二碳六烯酸酯，特别是式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯）或者本发明的药物组合物，其用作旨在预防和/或治疗心房纤维性颤动的药物。
参考下面的附图和实施例，将会更好地理解本发明。
附图说明
图1表示根据下面实施例2中描述的方案，在施用载体或DHA乙酯之后，相比于施用本发明的泛醇基二十二碳六烯酸酯、泛醇和DHA的二酯以及异山梨醇和DHA的二酯之后，体内不应期的变化。
具体实施方式
下列实施例的提供用于说明性目的，而且是非限制性的。
实施例1：式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯的合成
1.衍生自泛醇的中间体化合物I的合成（泛醇左侧醇官能团的保护）
使用2000ml三颈烧瓶（在氮气气氛下净化并维持）来合成该化合物。
在搅拌下，于10-15℃的温度下，将120ml三甲基氯硅烷（TMCS）滴加至(2R)-2,4-二羟基-N-(3-羟丙基)-3,3-二甲基丁酰胺（D-泛醇，100g，0.488mol，1.00当量）的丙酮（1L）溶液中。
然后将所获得的溶液于室温搅拌3小时，并采用三乙胺将溶液的pH调节至7。然后将所得溶液在真空下浓缩，并将残余物应用于采用石油醚和丙酮（5.5:1）的混合物的硅胶柱上。
获得白色固体的65克（54%）(4R)-N-(3-羟丙基)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧六环-4-甲酰胺（化合物I）。
化合物I的LC-MS:(ES,m/z):268[M+Na]+,513[2M+Na]+
2.中间体化合物II=化合物I的DHA酯的合成
为了合成该化合物，使用1L三颈烧瓶（在惰性氩气气氛下净化并维持），向其中加入(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸（CAS6217-54-5）（70g，0.213mol，1.00当量）、1′,1-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑（51.9g，0.320mol，1.50当量）、N,N-二甲基吡啶-4-胺（31.2g，0.256mol，1.2当量）和(4R)-N-3-羟丙基-2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧六环-4-甲酰胺（化合物I）（62.7g，0.256mol，1.20当量）的二氯甲烷（600ml）溶液。
将所得溶液于室温搅拌过夜，然后采用200ml二氯甲烷稀释。然后采用2×100ml水将所得溶液洗涤。在无水硫酸钠上干燥有机相并在真空下浓缩。将残留物应用于硅胶柱并通过石油醚和丙酮的混合物（40:1-20:1）洗脱以便获得无色固体的71.0g（60%）3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧六环-4-基]甲酰氨基}丙基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯（化合物II）。
3.本发明的泛醇基二十二碳六烯酸酯的合成（醇官能团的脱保护）
为了合成本发明的化合物，使用1L三颈烧瓶（在惰性氩气气氛下净化并维持），向其中加入3-{[(4R)-2,2,5,5-四甲基-1,3-二氧六环-4-基]甲酰氨基}丙基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯（化合物II）（71g，0.128mol，1.00当量）在甲醇（710ml）和对甲苯磺酸（0.972g，5.12mmol，0.04当量）中的溶液。
然后将所得溶液于室温搅拌过夜。将所获得的混合物在真空下浓缩。将残余物应用于采用己烷:丙酮（8:1-3:1）的硅胶柱。
获得黄色油状物的51.9g（79%）3-[(2R)-2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酰氨基]丙基(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸酯（式A的化合物）。
式A的化合物的LC-MS:(ES,m/z):516[M+H]+,538[M+Na]+
式A的化合物的UPLC：
-色谱柱：Waters X-bridge C18，3.5μm，2.1*50mm
-流动相B：甲醇
-流动相A：水/0.05%TFA
-梯度：2.3分钟内为从15%直至100%的B，1.2分钟内为100%的B，0.1分钟内为从100%直至15%的B，然后停止。
-流量：1.0ml/min
式A的化合物的手性HPLC:ee%=98.1%
-色谱柱：Chiralpak IA，0.46*25cm，5μm
-流动相：己烷:乙醇（96:4）
-流量：1.5ml/min
式A的化合物的HNMR:(300MHz,CDCl3,ppm):δ0.92-0.99(m,9H),1.83-1.90(m,2H),2.07-2.09(m,2H),2.39-2.4(m,4H),2.82-2.85(m,10H),3.31-3.41(m,2H),3.49-3.56(m,2H),4.04(s,1H),4.14-4.17(t,J=6.0Hz,2H),5.29-5.42(m,12H),7.02(s,1H).
实施例2：本发明的式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯对猪的不应
期的作用
通过测量心房不应期来表明式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯对心血管疾病的有益作用，因为众所周知的是，该参数的持续时间的增加是减少心律失常（特别是心房纤维性颤动）的发作和持续存在的重要因素（Attuel等人，1982；Wijffels等人，1995年）。
对雄性长白猪（20-25kg）进行研究。采用异氟烷维持麻醉（0.5-3%的肺呼吸容量）。调节呼吸次数和呼吸容量以便使血液气体维持在生理极限之内。
在第四肋间隙进行左侧位胸廓切开术，并打开心包。将聚乙烯填充的导管引入最近的胸廓动脉以便在实验过程中测量动脉压，并且引入左侧隐静脉以便施用活性产品或对照载体。
采用在心外膜中放置并缝合的三个电极以及作为部件（mass）并在胸廓肌肉中放置的第四电极来连续记录心房的心电图（ECG）。因此，ECG提供了有关心房活动的信息。两个双极电极也以0.3cm的间隔被放置在左心房中，并通过鱼钩来维持。通过刺激器（DS8000，WPI）进行电刺激。
经过用于动物从手术中恢复（稳定和正常的血流动力学参数和血液气体）的充足时间以后，开始测定采用活性剂或采用对照载体处理的动物的不应期。
一系列的连续刺激（S1）起始于相当低的电压（0.1V），而这不足以刺激心脏，然后以0.1V的梯级逐渐增加电压以便找到刺激的阈值，这有可能跟随强加的频率。在每一个刺激频率下进行针对该阈值的搜索。
使用400ms和500ms的两个基本周期长度（BCL）。一旦达到阈值，刺激S1（10个刺激的队列）等于电压阈值的两倍且额外刺激S2等于阈值的四倍。每经历10个S1，就有一个额外刺激S2起始于不应期的过程中（即，在最后的S1之后80ms，从理论上讲，不应期应该持续至少100ms），然后，每经历10个刺激S1，就有一个额外刺激S2起始于最后的S1（每5ms的增量为5），直至引起心跳。
对于S2没有特定响应的最长间隔决定心房不应期（Wirth等人，2003）。
将式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯溶解在葡萄糖（5%）中稀释至1/4的二甲基乙酰胺（DMA）和
ELP（30/70）中。任选地，在超声波处理后加入5%的葡萄糖溶液。
以大丸剂的形式施用式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯（用量：10+10mg/kg，n=4）超过1分钟，然后允许扩散40分钟。
载体由在葡萄糖（5%）中稀释至1/4的二甲基乙酰胺（DMA）和
ELP（30/70）组成。
以与活性剂相同的方式施用所述载体。
以与式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯相同的方式配制并施用泛醇二酯、异山梨醇二酯和乙酯。
所述乙酯是下式的DHA乙酯：
所述泛醇二酯具有下列结构式：
所述异山梨醇二酯具有下列结构式：
结果如图1所示。该图表示根据上述方案，在施用载体之后，相比于施用式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯之后，体内不应期的变化。
如图1所示的结果说明式A的泛醇基十二碳六烯酸酯显著增加了受治动物的心房不应期（ARP）。式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯的10mg/kg+10mg/kg的静脉内施用确实使ARP增加了19±2ms（n=4，p<0.001），而安慰剂没有产生任何作用（-4±3ms，n=10，NS）。
此外，令人惊讶地，值得注意的是式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯明显比泛醇二酯的活性高（尽管每一个二酯分子存在两个DHA分子），这突出显示了本发明的化合物的重要性。
因此，式A的泛醇基二十二碳六烯酸酯的施用延长了模型动物的心房不应期，因此能够被用于减少心律失常，例如，减少心房纤维性颤动的持续时间和/或发生（Attuel等人，1982；Wijffels等人，1995）。
参考文献
Attuel等人,Failure in the rate adaptation of the atrial refractoryperiod:its relationship to vulnerability,Int J Cardiol.1982;2(2):179-97.
Harrison等人“Compendium of Synthetic Organic Methods”,第1至8卷(J.Wiley&Sons,1971至1996).
Wijffels等人,Atrial fibrillation begets atrial fibrillation.A study inawake chronically instrumented goats.Circulation.1995Oct.1;92(7):1954-68.
Wirth KJ等人;Atrial effects of the novel K(+)-channel-blockerAVE0118 in anesthetized pigs.Cardiovasc Res.2003 Nov.1;60(2):298-306.
Claims (7)
1.下式的二十二碳六烯酸与泛醇的酯：
或所述酯的药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体，或其混合物，包括外消旋混合物。
2.根据权利要求1所述的酯，其具有下式A：
3.根据权利要求1或权利要求2所述的酯，其用作药物。
4.一种包含根据权利要求1或权利要求2所述的酯和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的酯或根据权利要求4所述的组合物，其用于预防和/或治疗心血管疾病，所述心血管疾病选自：心房和/或心室心律失常、心动过速和/或纤维性颤动；其用于预防和/或治疗由心肌细胞中电传导的缺陷表示的疾病；其用于预防和/或治疗针对心血管疾病的多种危险因素，所述危险因素选自：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血压症，特别是难治的动脉高血压症、高脂血症、血脂异常，有利地是混合性血脂异常；或者用于主要或次要预防和/或治疗衍生自心房和/或心室心律失常、心动过速、纤维性颤动和/或由心肌梗死，有利地是猝死，诱发的电传导缺陷的心血管疾病，和梗死后治疗。
6.根据权利要求5所述的酯，其用于预防和/或治疗心房纤维性颤动。
7.一种用于制备根据权利要求1或权利要求2所述的酯的方法，其包括以下步骤：
a）通过O-保护基，有利地通过三甲基氯硅烷，选择性保护泛醇或D-泛醇的两个OH官能团，
b）在1-[(1H-咪唑-1-基)羰基]-1H-咪唑和N,N-二甲基吡啶-4-胺的存在下，通过DHA酯化未保护的OH官能团，
c）两个已保护的OH官能团的脱保护。
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