MX2013001506A - Docosahexanoato de pantenilo y su uso para el tratamiento y prevencion de enfermedades cardiovasculares. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al docosahexanoato de pantenilo de formula siguiente: (ver Fórmula) Se refiere también a un método para la preparación del mismo y a una composición farmacéutica que lo comprende y al uso del mismo en el tratamiento o prevención de enfermedades cardiovasculares, en particular fibrilación auricular.

Description

Docosahexanoato de pantenilo y su uso para el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares DESCRIPCIÓN Antecedentes y campo de la invención La presente invención se refiere a un monoéster de ácido docosahexanoico (DHA) con pantenol que tiene propiedades particulares, en particular como un fármaco en el tratamiento y la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Los ácidos grasos poliinsaturados de las series Omega-3, en particular ácido docosahexanoico, son conocidos por su uso potencial en el tratamiento de ciertas enfermedades cardiovasculares y la modulación de sus factores de riesgo correspondientes. En particular, son conocidos en el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia e hipertensión. Los ensayos clínicos realizados con formulaciones que contienen una alta concentración de éster etílico DHA en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio muestran su efectividad disminuyendo la mortalidad, en particular la muerte súbita. Estos resultados son atribuidos en parte a un efecto estabilizador sobre las membranas de la célula de los cardiomiocitos ventriculares, que previenen la aparición de arritmia maligna en presencia de miocitos isquémicos entre pacientes que hayan sufrido un infarto o en modelos experimentales que reproducen dichas condiciones.

Además, es conocido de acuerdo con la solicitud de patente WO2004/047835 que los esteres etílicos DHA pueden usarse para prevenir la fibrilación auricular.

Además, WO2007/147899 describe la preparación y el uso de ciertos esteres DHA, en particular los efectos farmacéuticos de un éster DHA particular, docosahexanoato piridin— 3— ilmetilico (éster DHA de alcohol nicotinílico).

Breve descripción de la invención Los presentes inventores descubrieron que, de manera sorprendente, un monoéster particular de DHA con pantenol posee propiedades particularmente ventajosas en el contexto del tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

El pantenol es el análogo de alcohol de ácido pantoténico, más comúnmente conocido como vitamina B5. En el cuerpo, el pantenol es transformado en ácido pantoténico que luego se convierte en una gran parte del compuesto "coenzima A," que es de interés particular en el metabolismo celular. En realidad, toma parte en el metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas. El pantenol participa también en la formación de acetilcolina y esteroides de la glándula adrenal. Interviene también en la desintoxicación de cuerpos extraños y en la resistencia contra infecciones.

De manera sorprendente, los inventores han descubierto que la administración en cerdos del docosahexanoato de pantenilo de la siguiente formula: hace posible un aumento significativo en la duración del periodo refractario auricular (ver ejemplo 2 de la presente solicitud) en comparación con otros ésteres de DHA y en particular comparado con el diéster de pantenol y DHA.

La presente invención se refiere también ai éster de ácido docosahexanoico con pantenol, o docosahexanoato de pantenilo, de la siguiente formula: o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diaestereoisómero del mismo, o una mezcla de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.

En otras palabras, la presente invención se refiere a (2,4-dih¡droxi-3,3-dimetilbutanamido)propil-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.

En la presente invención, el término "enantiómeros" se refiere a compuestos de isómero óptico que tienen fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en su configuración espacial y que son imágenes especulares el uno del otro no-superponibles. El término "diastereoisómeros" se refiere a isómeros ópticos que no son imágenes especulares el uno del otro. En el contexto de la presente invención, una "mezcla racémica" es una mezcla con proporciones iguales de enantiómeros levógiros y dextrógiros de una molécula quiral.

Breve descripción de las figuras La Figura 1 representa variaciones en periodos refractarios in vivo después de la administración de un vehículo, o éster etílico de DHA, versus el docosahexanoato de pantenilo de la invención, el diéster de pantenol y DHA, y el diéster de isosorbida y DHA, Descripción detallada de la invención En la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general, segura, no tóxica, ni biológicamente ni de otro modo indeseable y que es aceptable para uso veterinario así como también para uso en farmacéutica humana.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define aquí, y que poseen la actividad farmacológicamente deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1 ) sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etan-sulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfonico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoracético y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto principal o bien es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion metal alcalino térreo o un ion aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, tn'etanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido clorhídrico, ácido trifluoracético, ácido dibenzoil-L-tartárico y ácido fosfórico.

Debe comprenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas) tal como se define aquí, así como también sales de adición de ácido.

En una realización particular, el éster de la invención es docosahexanoato de pantenilo, o "ester DHA de D-pantenol," de la siguiente formula A: o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diaestereomero del mismo, o una mezcla del mismo, incluyendo una mezcla racémica.

Un método para sintetizar este compuesto particular se propone en el Ejemplo 1 de la presente solicitud.

La presente invención se refiere también a un método para preparar el éster pantenol de la presente invención, mediante esterificación de ácido docohexanoico con pantenol, por ejemplo con D-pantenol, que comprende las siguientes etapas: a) protección selectiva de dos grupos funcionales OH de pantenol, en particular D-pantenol, mediante un grupo O-protector, ventajosamente mediante trimetilclorosilano, b) Esterificación del grupo funcional no protegido OH mediante DHA en presencia de 1-[(1 H-imidazol-1-il)carbonil]-1 H-imidazol y N,N-dimetilpiridin-4-amina, c) Desprotección de los dos grupos funcionales protegidos OH.

La desprotección de la etapa c) es bien conocida por los expertos en la materia, y puede llevarse a cabo, por ejemplo, en metanol y ácido p-toluensulfónico cuando el grupo O-protector es trimetilclorosilano.

En el contexto de la presente invención, el término "grupo O-protector" se refiere a cualquier sustituyente que protege el grupo hidroxilo contra reacciones indeseables durante la preparación del monoéster, tal como los grupos O-protectores descritos en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York (1981 )) and Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons, 1971 a 1996).

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende el éster de DHA con pantenol de la presente invención, por ejemplo, el éster DHA D-pantenol de fórmula A de la presente invención, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para administración en mamíferos, incluyendo seres humanos. La dosificación varía de acuerdo con el tratamiento y la enfermedad en cuestión. Estas composiciones son preparadas de tal manera que son administradas por vía oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, local o rectal. En este caso, el ingrediente activo puede administrarse en forma de dosis única, en mezcla con excipientes farmacéuticamente tradicionales, en animales o en seres humanos. Las formas de administración apropiada de dosis única incluyen, formas de vía oral tales como tabletas, capsulas de gelatina, polvos, gránulos y soluciones orales o suspensiones, formas de administración sublingual y bucal, formas de administración subcutánea, tópica, intramuscular, intravenosa, intranasal o intraocular y formas de administración rectal.

Cuando una composición sólida es preparada en forma de tableta, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco, goma arábiga, sílice o análogos. Las tabletas pueden estar recubiertas con sucrosa u otros materiales apropiados o pueden tratarse de modo tal que sean retrasados o que se extienda la actividad y que liberen continuamente una cantidad predeterminada de ingrediente activo.

Una preparación de cápsula de gelatina se obtiene mezclando el ingrediente activo con un diluyente y luego vertiendo la mezcla obtenida en capsulas de gelatina blanda o dura.

Una preparación en forma de jarabe o elixir puede contener el ingrediente activo junto con un edulcorante, un antiséptico, así como también un agente saborizante y un agente colorante apropiados.

Los polvos o gránulos que pueden dispersarse en agua pueden contener el ingrediente activo en una mezcla con agentes de dispersión, agentes humectantes, o agentes de suspensión, así como con correctores del sabor o edulcorantes.

Los supositorios, que son preparados con aglutinantes que se funden a temperatura rectal, tal como manteca de cacao o polietilen glicol, por ejemplo, son usados para administración rectal.

Las suspensiones acuosas, soluciones salinas isotónicas o soluciones inyectables estériles que contienen agentes de dispersión farmacológicamente compatibles y/o agentes humectantes pueden usarse para administración parenteral (intravenosa, intramuscular, etc.), intranasal o intraocular.

El ingrediente activo puede también formularse en forma de microcápsulas, opcionalmente con uno o más aditivos.

Ventajosamente, la composición farmacéutica de la presente invención está destinada para administración por vía oral o intravenosa, ventajosamente por vía intravenosa en el caso de tratamiento post-infarto.

En este caso, la composición farmacéutica contiene ventajosamente un ácido graso de polioxietileno, tal como Solutol HS 15, y por lo menos un derivado fosfolípido tal como se ha descrito en la solicitud FR0955612.

La composición farmacéutica de la presente invención puede incluir otros ingredientes activos que pueden dar lugar a un efecto complementario o posiblemente sinérgico.

La presente invención se refiere también a un éster de ácido docosahexanoico de la presente invención, es decir, docosahexanoato de pantenilo, y en particular docosahexanoato de pantenilo de la formula A, o la composición farmacéutica de la presente invención para ser usada de la misma manera que un fármaco.

La presente se refiere también al éster de ácido docosahexanoico de la presente invención, es decir, docosahexanoato de pantenilo, y en particular el docosahexanoato de pantenilo de la formula A, o la composición farmacéutica de la presente invención para el uso de la misma como un fármaco, está destinada a la prevención y/o tratamiento de enfermedades cardiovasculares, ventajosamente seleccionadas de arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia y/o fibrilación; para la prevención y/o tratamiento de enfermedades representadas por defectos en la conducción eléctrica en células del miocardio; para la prevención y/o tratamiento de múltiples factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular, ventajosamente seleccionada de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, en particular hipertensión arterial, en particular hipertensión arterial refractaria, hiperlipidemia, dislipidemia, ventajosamente dislipidemia mixta, y/o hiperactividad del factor VII en coagulación sanguínea; para el tratamiento y/o prevención primaria o secundaria de enfermedad cardiovascular derivada de arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia, fibrilación y/o defectos en la conducción eléctrica por infarto de miocardio, ventajosamente muerte súbita; y/ o para el tratamiento de post-infarto.

En otras palabras, la presente invención se refiere al éster de ácido docosahexanoico de la presente invención, es decir; docosahexanoato de pantenilo, y en particular el docosahexanoato de pantenilo de la fórmula A, o la composición farmacéutica de la presente invención, para el uso de la misma para prevenir y/o tratar las enfermedades citadas anteriormente.

Ventajosamente, la presente invención se refiere al éster de ácido docosahexaenoico de la presente invención, es decir, docosahexanoato de pantenilo, en particular el docosahexanoato de pantenilo de la fórmula A, o la composición farmacéutica de la presente invención, para ser usada de la misma manera como fármaco destinado a la prevención y/o tratamiento de la fibrilación auricular.

La invención se comprenderá mejor con referencia a la figura y los ejemplos que siguen a continuación.

La Figura 1 representa variaciones en periodos refractarios in vivo después de la administración de un vehículo, o éster etílico de DHA, versus el docosahexanoato de pantenilo de la invención, el diéster de pantenol y DHA, y el diéster de isosorbida y DHA, de acuerdo con el protocolo descrito en el ejemplo 2 siguiente.

Los siguientes ejemplos se proveen con propósitos ilustrativos y no son restrictivos.

Ejemplo 1 : Síntesis del docosahexanoato de pantenilo de fórmula A 1. Síntesis del compuesto intermediario I derivado de pantenol (protección de los grupos funcionales alcohol del lado izquierdo del pantenol) D-pantenol (CAS 81-13-0) - Compuesto I Un frasco de tres cuellos de 2000 mi, purgado y mantenido bajo atmosfera de nitrógeno, se uso en la síntesis de este compuesto.

Se agregaron por goteo 120 mi de trimetilclorosilano (TMCS) con agitación a una temperatura de 10-15 °C a una solución de (2R)-2,4-dihidroxi-N-(3-hidroxipropil)-3,3-dimetilbutanamida (D-pantenol, 100 g, 0.488 mol, 1 .00 eq) en acetona (1 I).

La solución obtenida se agitó luego durante 3 horas a temperatura ambiente, y el pH de la solución se ajustó a 7 con trietilamina. La solución resultante se concentró luego bajo vacio, y el residuo se aplicó a una columna de gel de sílice con una mezcla de éter de petróleo y acetona (5.5:1 ).

Se obtuvieron 65 g (54%) de (4R)-N-(3-hidroxipropil)-2, 2,5,5-tetrametil-1 ,3-dioxan-4-carboxamida (compuesto I) en forma de un sólido blanco.

LC-MS del compuesto I: (ES, m z):268 [M+Na]+, 513 [2M+Na]+ 2. Síntesis del compuesto intermediario II = éster DHA del compuesto I Compuesto I Compuesto II Para sintetizar este compuesto, se usó un frasco de tres cuellos de 1 I purgado y mantenido bajo atmosfera inerte de argón, en el cual se colocó una solución de ácido (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4l7,10,13l16,19-hexaenoico (CAS 6217-54-5) (70 g, 0.213 mol, 1.00 eq), 1\1-[(1 H-imidazol-1-il)carbonil]-1 H-imidazol (51.9 g, 0.320 mol, 1.50 eq), N,N-dimetilpiridin-4-amina (31.2 g, 0.256 mol, 1.2 eq) y (4R)-N-3-hidroxipropil-2,2,5,5-tetrametil-1 ,3-dioxan-4-carboxamida (compuesto I) (62.7 g, 0.256 mol, 1.20 eq) en diclorometano (600 mi).

La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se diluyó con 200 mi de diclorometano. La solución resultante se lavó luego con 2 x 100 mi de agua. La fase orgánica se seco sobre sulfato de sodio anhidro y se concentro bajo vacio. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice y se eluyó por medio de una mezcla de éter de petróleo y acetona (40:1-20:1 ) de manera de obtener 71.0 g (60%) de 3-{[(4??2,2,5,5-?ß?G3?t?ß??-1,3- ???3?-4- ¡l]formamido}prop¡l(4Z,7Z, 10Z,13Z,16Z.19Z)-docosa-4,7, 10,13,16,19-hexanoato (compuesto II) en forma de un sólido incoloro. 3. Síntesis de docosahexanoato de pantenilo de la invención (desprotecciórí'de los grupos funcionales alcohol) Compuesto de la formula de la invención Para sintetizar el compuesto de la invención, se usó un frasco de tres cuellos de 1 I purgado y mantenido bajo atmosfera inerte de argón, en el cual se coloco una solución de 3-{[(4R)-2,2,5,5-tetrametiI-1 ,3-dioxan-4-il]formamido}propil(4Z,7Z, 10Z.13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7, 10,13,16,19-hexanoato (compuesto II) (71 g, 0.128 mol, 1.00 eq) en metanol (710 mi) y ácido p-toluensulfónico (0.972 g, 5.12 mmol, 0.04 eq).

La solución resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla obtenida se concentro bajo vacio. El residuo se coloco sobre una columna de gel de sílice con hexano:acetona (8:1-3:1 ).

Se obtuvieron 51 .9 g (79%) de 3-[(2R)-2>4-dihidroxi-3,3-dimetilbutanamido]propil(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexanoato (compuesto de formula A) en forma de un aceite amarillo.

LC-MS del compuesto de formula A: (ES, m/z): 516 [M+H]+, 538 [M+Na]+ UPLC del compuesto de formula A: Columna: Waters X-bridge C18, 3.5 µ?t?, 2.1 *50 mm Fase móvil B: metanol Fase móvil A: agua/0.05% de TFA Gradiente: desde 15% hasta 100% de B en 2,3 minutos, 100% B durante 1 ,2 minutos, desde 00% hasta 15% de B en 0,1 minutos, luego se detiene.

Régimen de Flujo: 1 ,0 ml/min HPLC quiral del compuesto de formula A: ee%=98.1 % Columna: Chiralpak IA, 0.46*25 cm, 5 pm Fase móvil: hexano:etanol (96:4) Régimen de Flujo: 1.5 ml/min HRMN del compuesto de formula A: (300 MHz, CDCI3, ppm):6 0.92-0..99 (m, 9H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.07-2.09 (m, 2H), 2.39-2.4 (m, 4H), 2.82-2.85 (m, 10H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.49-3.56 (m, 2H), 4.04 (s, 1 H), 4.14-4.17 (t, J=6.0 Hz, 2H), 5.29-5.42 (m, 12H), 7.02 (s, 1 H).

Ejemplo 2: Efecto de docosahexanoato de pantenilo de fórmula A de la invención del periodo refractario en cerdos El efecto beneficioso del docosahexanoato de pantenilo de formula A en la enfermedad cardiovascular se demostró mediante la medición del periodo refractario auricular debido a que es sabido que un aumento en la duración de este parámetro es un evento importante para reducir el inicio y la perpetuación de arritmias, en particular la fibrilación auricular (Attuel et al., 1982; Wijffels et al., 1995).

El estudio se llevó a cabo en cerdos machos Landrace (20-25 kg). La anestesia se mantuvo con isoflurano (0.5-3% del volumen corriente del pulmón). Los números de respiraciones y el volumen corriente se ajustaron de manera tal de mantener los gases sanguíneos dentro de los limites fisiológicos.

Se llevó a cabo una toracotomía lateral izquierda en el cuarto espacio intercostal y se abrió el pericardio. Se introdujeron catéteres rellenos con polietileno en la arteria torácica más cercana para medir la presión arterial durante el experimento y en la vena safena izquierda para administrar los productos activos o un vehículo de control.

Se registró continuamente un electrocardiograma auricular (ECG), con tres electrodos colocados y suturados en el epicardio y con el cuarto que servía como masa y que se colocó en los músculos torácicos. Por lo tanto, el ECG provee información sobre la actividad auricular. Dos electrodos bipolares se colocaron por lo tanto en la aurícula izquierda a un intervalo de 0,3 cm y se mantuvieron ñcon anzuelos de pescar. Las estimulaciones eléctricas se llevaron a cabo mediante un estimulador (DS 8000, WPI).

Después de un periodo suficiente para que los animales se recuperasen de la operación (parámetros hemodinámicos y gases en sangre estables y normales), comenzó la determinación del periodo refractario para los animales tratados con el agente activo o con el vehículo de control.

Se inició una serie de estímulos continuos (S1 ) a un voltaje mas bien bajo (0.1 V), que es insuficiente para estimular el corazón, y luego el voltaje se aumentó gradualmente mediante etapas de 0.1 V para encontrar el umbral de estimulación que hiciera posible seguir la frecuencia impuesta. La búsqueda de este umbral se llevó a cabo a cada frecuencia de estimulación.

Se usaron dos ciclos de longitudes básicas (BCL) de 400 ms y 500 ms. Una vez que se alcanzó el umbral, la estimulación S1 (serie de 10 estimulaciones) fue igual a dos veces el umbral del voltaje y el extra-estímulo S2 fue igual a cuatro veces el umbral. Cada 10 S1 , se inicio un extra-estímulo S2 durante el periodo refractario (es decir, 80 ms después del último S1 , el periodo refractario debería en teoría durar por lo menos 100 ms), y luego, en cada 10 estímulos S1 , se inició un extra-estímulo del último S1 (incrementos de 5 en 5 ms) hasta que se indujo un latido.

El periodo mas largo sin una respuesta específica para S2 determinó el período refractario auricular (Wirth et al., 2003).

El docosahexanoato de formula A se disolvió en acetamida de dimetilo (DMA) y Cremophor® ELP (30/70) diluido 1/4 en glucosa (5%). Opcionalmente, después de la ultrasonificación se agregó, una solución al 5% de glucosa.

El docosahexanoato de pantenilo de formula A (cantidad: 10 + 10 mg/ kg, n=4) se administró en forma de un bolo durante 1 minuto y luego se dejó difundir durante 40 minutos.

El vehículo está compuesto de acetamida de dimetilo (DMA) y Cremophor® ELP (30/70) diluido 1/4 en glucosa (5%).

El vehículo se administró de la misma manera que el agente activo.

El diéster de pantenol, el diéster de isosorbida y el éster etílico se formularon y administraron de la misma manera que el docosahexanoato de pantenilo de formula A.

El éster etílico es el éster etílico DHA de la siguiente fórmula: El éster de pantenol tiene la siguiente fórmula: El diéster de isosorbida tiene la siguiente fórmula: Los resultados se presentan en la figura 1. Esta figura representa variaciones en los períodos refractarios in vivo después de la administración del vehículo versus el docosahexanoato de pantenilo de formula A de acuerdo con los protocolos descritos a continuación.

Los resultados presentados en la figura 1 muestran que el docosahexanoato de pantenilo de fórmula A aumenta significativamente los periodos refractarios auriculares (ARPs) en los animales tratados. La administración intravenosa de 10 mg/kg + 10 mg/kg de docosahexanoato de pantenilo de fórmula A aumenta en realidad los ARPs por 19±2 ms (n=4, p<0.001 ), mientras que el placebo no tiene ningún efecto (-4±3 ms, n=10, NS).

Además, de manera sorprendente, se ha notado que el docosahexanoato de pantenilo de formula A es significativamente mas activo que el diéster de pantenol (a pesar de la presencia de dos moléculas de DHA por molécula de diéster), que subrayan la significancia del compuesto de la presente invención.

Por lo tanto, la administración del docosahexanoato de pantenilo de fórmula A prolonga el período refractario auricular en los animales del modelo y puede por lo tanto ser usado para reducir la arritmia, por ejemplo la duración y/o la aparición de fibrilacion auricular (Attuel et al., 1982; Wijffels et al., 1995).

Referencias Attuel et al., Failure ¡n the rate adaptation of the atrial refractory period: its relationship to vulnerability, Int J Cardiol. 1982; 2(2): 179-97.

Harrison et al. "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1 to 8 (J. Wiley & Sons, 1971 to 1996).

Wijffels et al., Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats. Circulation. 1995 Oct. 1 ; 92(7): 1954-68.

Wirth KJ et al:, Atrial effects of the novel K(+)-channel-blocker AVE01 18 in anesthetized pigs. Cardiovasc Res. 2003 Nov. 1 ; 60(2): 298-306.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descrito y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma cómo la misma ha de ser llevada a la práctica se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo:

1. Un ester de ácido docosahexanoico con pantenol, de la siguiente fórmula: o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero diaestereómero del mismo, o una mezcla de los mismos, incluyendo mezcla racémica.

2. El éster de la reivindicación 1 , de la fórmula siguiente:

3. El éster de la reivindicación 2, para el uso del mismo como un fármaco.

4. Una composición farmacéutica que comprende el éster de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. El éster de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o la composición de la reivindicación 4, para el uso del mismo para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares seleccionadas de: arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia y/o fibrilación; para prevenir y/o tratar enfermedades representadas por defectos en la conducción eléctrica en células del miocardio; para prevenir y/o tratar factores de riesgo múltiples para enfermedades cardiovasculares seleccionadas de: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, en particular hipertensión arterial refractaria, hiperlipidemia, dislipidemia, ventajosamente dislipidemia mixta; o para prevención primaria o secundaria y/o tratamiento de enfermedad cardiovascular derivada de arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia, fibrilación y/o defectos en la conducción eléctrica inducida por infarto de miocardio, ventajosamente muerte súbita y tratamiento post-infarto.

6. El éster de la reivindicación 5, para el uso del mismo en la prevención y/o tratamiento de la fibrilación auricular.

7. Un método para preparar el éster de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas: a) Protección selectiva de dos grupos funcionales OH de pantenol o de D-pantenol mediante un grupo protector-O, ventajosamente mediante trimetilclorosilano, b) Esterificación del grupo funcional no protegido OH mediante DHA en presencia de 1-[(1 H-im¡dazol-1-il)carbonil]-1 H-im¡dazol y N,N-dimetilpiridin-4-amina, c) Desprotección de dos grupos funcionales OH protegidos.