JPH0624982A - ネフローゼ予防治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 及びＲ₃ は同一または異なってアル
キル、Ｒ₄ は水素原子、Ｒ₅ はニトロ、ハロゲン化アル
キル又はシアノ、Ｘはビニレン又はアゾメチンで表わさ
れる基、Ａはアルキレン、Ｂは−Ｎ( Ｒ₆ ）（Ｒ₇ ）又
は 【化２】 （Ｒ₆ 及びＲ₇ は同一又は異なってアルキル、アラルキ
ル又はアリール、Ｒ₈ 及びＡｒはアリール、ｎは１を示
す）で表わされる基を示す〕で表わされるジヒドロピリ
ジン誘導体またはその酸付加塩を有効成分とするネフロ
ーゼ予防治療剤。 【効果】 本発明のネフローゼ治療予防剤は、尿中タン
パク質排泄量の増加および糸球体濾過量の減少の抑制作
用を示し、従って、ネフローゼ（症候群）、即ち糸球体
腎炎、糖尿病性腎症、アミロイド腎、エリテマトーデ
ス、結節性動脈周囲炎、骨髄腫等に対する予防・治療に
有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、後述の特定構造を有す
るジヒドロピリジン誘導体またはその酸付加塩を有効成
分とするネフローゼ予防治療剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】ネフローゼ
（症候群）とはFriedrich von Muller (1905) が腎疾患
を炎症性と変性疾患に区別し、前者を腎炎、後者をネフ
ローゼと呼称したのが始まりである。ネフローゼ（症候
群）とは多量のタンパク尿、低タンパク血症、タンパク
浮腫、高脂肪血症、血圧亢進等の一連の諸臨床症状を呈
する状態をいうが、最近はタンパク尿３．５ｇ／日以
上、血清タンパク６．０ｇ／ｄｌ以下（アルブミン３．
０ｇ／ｄｌ以下）を主体とする症候群をいう。その主因
は糸球体基底膜の透過性亢進による多量の血漿タンパク
喪失である。この基底膜の透過性亢進は抗原抗体反応、
アレルギー、代謝障害などによって起こるが、一般には
その原因疾患から腎性ネフローゼ症候群（リポイドネフ
ローゼ、糸球体腎炎）と二次性ネフローゼ症候群に区別
される。具体的には糸球体腎炎、糖尿病性腎症、アミロ
イド腎、エリテマトーデス、結節性動脈周囲炎、骨髄腫
等の疾患で本症候群を呈する。治療にはステロイドホル
モン、免疫抑制剤が使用されるが多くは無効である。し
たがって、利尿剤、膠浸圧剤が浮腫の対象療法として用
いられ、必要な場合腹膜灌流が行われる。またアルブミ
ン、血圧降下剤を適宜投与する場合もある。しかし、こ
れまでジヒドロピリジン系化合物を用いた例は報告され
ていない。

【０００３】ところで、後記ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）はカルシウムチャンネル拮抗作用を有しており、
抗高血圧剤、末梢および脳の血管拡張剤、冠動脈治療剤
（狭心症治療剤）として有用であることは既に知られて
いる（特開昭６３−２２５３５６公報）。

【０００４】本発明者らはこのジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該化合物
は、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２４公
報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６公
報）、強心薬（特願平２−１６６０９３公報）としても
極めて有用であることを見出している。

【０００５】更に、本発明者らが鋭意研究を行った結
果、当該ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）が、これまで見
出されていた上記の作用とは別の、予想外の作用、即ち
尿中タンパク質排泄量の増加および糸球体濾過量の減少
を強く抑制し、ネフローゼ予防治療剤として有用である
ことを見出した。

【０００６】本発明の目的は、尿中タンパク質排泄量の
増加および糸球体濾過量の減少を抑制する効果を発揮し
える、ジヒドロピリジン誘導体を用いたネフローゼ予防
治療剤を提供することである。尚、予防治療とはネフロ
ーゼの予防、または発症後の治療の両方を意味するもの
である。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明のネフローゼ予防
治療剤は、その有効成分が一般式：

【０００８】

【化３】

【０００９】〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄ およびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアル
キレンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または

【００１０】

【化４】

【００１１】（Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕
およびその酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸
付加塩）である。

【００１２】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。

【００１３】一般式（Ｉ）において、Ｒ₁ 、Ｒ₂ および
Ｒ₃ で示されるアルキルは直鎖状、分岐状のいずれでも
よく、特に炭素数１〜６の低級アルキルが好ましく、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられ、と
りわけ炭素数１〜４のものが好ましい。これらアルキル
の末端にさらに炭素数３〜６の低級シクロアルキル（例
えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シ
クロペンチルメチル等）を有してもよい。

【００１４】Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。また
Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ で示されるアルコキシアルキルと
しては、炭素数の合計が３〜７のものが好ましく、例え
ばメトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチ
ル、イソプロポキシエチル、ブトキシエチル、メトキシ
プロピル、２−メトキシ−１−メチルエチル、２−エト
キシ−１−メチルエチル等が挙げられる。

【００１５】Ｒ₄ およびＲ₅ で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
していてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合位
置に対して２位または／および３位であるものが好まし
い。Ｒ₄ およびＲ₅ におけるハロゲンとしてはフッ素、
塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、とりわけフッ
素原子または塩素原子が好ましく、アルキル、シクロア
ルキルとしてはＲ₁ 〜Ｒ₃ として例示したものが好まし
い。アルコキシおよびアルキルチオとしてはそれぞれ炭
素数１〜３の低級アルキルを有するものが好ましく、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオがそれぞれの例として挙げられる。アルコキシカル
ボニルとしてはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の炭素数２〜４のものが挙げられる。ハロゲン化物
のハロゲンも上記と同様であり、ハロゲン化アルキルは
その一部の水素原子がハロゲン化されたもの〔（ＣＦ
₃ ）₂ ＣＨＣＨ₂ - 、ＣＦ₃ＣＨ₂ - 等全部の水素原子
がハロゲン化されたもの（トリフルオロメチル等）であ
ってもよい。また、ハロゲン化アルコキシもその一部の
水素原子がハロゲン化されたものであっても、全部の水
素原子がハロゲン化されたものであってもよい。ハロゲ
ン化アルキルおよびハロゲン化アルコキシの炭素数は各
々１〜６、好ましくは１〜４である。アルキルスルホニ
ルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキルとして
は前記Ｒ₁ 〜Ｒ₃ で例示したものが、即ち炭素数１〜６
（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げられる。

【００１６】Ｒ₄ としては、シアノ、ハロゲン化アルキ
ル（特に、トリフルオロメチル）が、またＲ₅ として
は、水素原子が好ましい。

【００１７】Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁ 〜Ｒ₃ で例示し
たものが挙げられる。アラルキルとしては、ベンジル、
α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フェニ
ルプロピル等のフェニルＣ_1-3アルキルが挙げられ、ア
リールとしてはフェニル、ナフチル等が挙げられ、これ
らの芳香環は任意の位置に同一または異なる置換基を有
していてもよい。これら芳香環上の置換基の例として
は、例えば前記Ｒ₄ およびＲ₅ として例示したものが挙
げられる。ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄ 、Ｒ₅
として例示した置換基を有していてもよい。

【００１８】Ａで示されるアルキレンとしては直鎖状ま
たは分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的に
はエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２−
ジメチルエチレンなどが挙げられる。

【００１９】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈で例示したものが挙
げられ、同様の置換基を有していてもよい。ジヒドロピ
リジンの４位置換基である

【００２０】

【化５】

【００２１】で表わされる環としては、Ｘがビニレン
（-CH=CH-)である場合はベンゼン環を、アゾメチン（-C
H=N-) の時はピリジンをそれぞれ意味し、これらはその
任意の位置でジヒドロピリジンの４位と結合していてよ
い。

【００２２】置換基Ｒ₄ 、Ｒ₅ はジヒドロピリジンの４
位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パラ位の
いずれで置換してもよく、好ましくはオルト位または／
およびメタ位で置換している。

【００２３】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩が例示される。

【００２４】

【表１】

【００２５】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチル メチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチル メチル ２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩等
が例示される。

【００２６】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００２７】具体的には特開昭６３−１０７９７５号公
報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−２
２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公報、
特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５２３
５１号公報、特開昭６１−２６００６４号に記載された
製法を用いて製造される。

【００２８】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、例えば濃縮、抽出、ク
ロマトグラフィー、再沈澱、再結晶等を適宜用いること
により任意の純度のものとして採取できる。

【００２９】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、例えば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩等）、有機酸との
塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩）等が挙げられる。

【００３０】

【作用・効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は極めて低毒性で、
哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネ
コ、ヒト等）において尿中タンパク質排泄量の増加およ
び糸球体濾過量の減少の抑制作用が認められる。

【００３１】従って、当該ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩は、ネフローゼ（症候群）、
即ち糸球体腎炎、糖尿病性腎症、アミロイド腎、エリテ
マトーデス、結節性動脈周囲炎、骨髄腫等に対する予防
・治療に有用である。

【００３２】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（例えば、担体、賦形剤、希釈剤等）
等、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆粒、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤等の態様で医薬組
成物とし、経口的または非経口的に投与することができ
る。上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）お
よびその酸付加塩はその有効量が配合される。投与量は
投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令等によって
も異なるが、例えば成人患者に経口投与する場合は、
０．５〜５０mg／ヒト／日、特に１〜２０mg／ヒト／日
を１日１〜数回に分けて投与するのが望ましい。

【００３３】また、静脈内投与の場合は、０．０５〜５
mg／ヒト／日、特に０．１〜２mg／ヒト／日を１日１〜
数回に分けて投与するのが望ましい。

【００３４】

【実験例・実施例・参考例】以下、実験例、実施例、参
考例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、これらの
実験例・実施例は本発明を限定するものではない。な
お、¹ Ｈ−ＮＭＲ測定について、特に記載のないものは
ＣＤＣｌ₃ を使用した。

【００３５】実験例１ 高血圧を発症したＳＨＲＳＰ（病態ラット）の高血圧に
伴うネフローゼに対して、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）またはその酸付加塩を経口投与した場合の尿中タ
ンパク質排泄量の増加、ならびに糸球体濾過量の減少の
抑制作用を検討した。即ち、被験薬剤として、後記化合
物２（参考例）３mgを0.3% Tween 80 (10ml)に溶解した
ものを、３mg/Kg/日の投与量で１０日間経口投与し、そ
の１日目および１０日目に代謝ケージに収容し、５時間
の採尿を行い、それぞれの尿中タンパク質排泄量、なら
びに糸球体濾過量を測定した。

【００３６】結果を表２に示した。それぞれの値は各群
の平均値である。

【００３７】

【表２】

【００３８】高血圧を発症したＳＨＲＳＰはＷＫＹ（正
常ラット、コントロール）と比較して有意な尿中タンパ
ク質排泄量の増加および糸球体濾過量の減少が認められ
たが、ＡＥ投与開始１日目において、尿中タンパク質排
泄量の増加は有意に改善された。また１０日目において
は、この作用に加えて糸球体濾過量の減少に対しても改
善効果が認められた。

【００３９】参考例 ２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル−２，６−ジメチル−４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化合
物２）の合成：

【００４０】１００mlのナスフラスコに、３−ニトロベ
ンズアルデヒド（1.１４４ｇ、7.５７mmol) 、アセト酢
酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エチル（3.４６４ｇ、7.５９mmol) およびメチル ３−
アミノクロトネート（８７３mg、7.５８mmol) を入れ、
イソプロパノール（１２ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、１６時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール（４５：１）〕およびカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（２：３）〕により分離して得られた粗生成物を、
高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
１を2.５０３ｇ得た（収率４８％）。

【００４１】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００４２】この化合物１（２．１２４ｇ、３．１６mm
ol）を２００mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバー
を装着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００ml）を
加え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入しなが
ら、室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標
記化合物２を約２．２２ｇ得た。

【００４３】ＩＲν_max ^KBr cm^-1：2450, 1680, 1525,
1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, Ａ₂Ｂq,J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28
(1H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27(2H, t,
J=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45 (4
H), 2.95 (2H,t, J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞれ3H,
s)．

【００４４】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209( 富士化学社製） 110ｇ メタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％ トウモロコシデンプン 30％ 乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００４５】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め１０
０メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) を
それぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重
量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合
末に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末
を打錠して、１錠２００mgの錠剤とした。

【００４６】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（例えば、ポリビニルア
セタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤で
コーティングしてもよい。

【００４７】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ 上記成分をそれぞれ秤量した後均一に混合し、混合粉体
をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【００４８】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００４９】実施例４ 化合物２ 20.1gを不飽和脂肪酸モノグリセリド（花王社
製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１０
Ｍ」）の混合物（１：１）650gに加え、４０℃にて溶
解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得られた
溶液 600g とメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士
化学産業社製「ノイシリンＵＳ₂ 」）370gを攪拌造粒機
にて混合した。さらにクロスカルメロースナトリウムＡ
型 30gを混合攪拌し、精製水 250mlを添加して造粒し
た。その後、通風乾燥機にて４０℃、１７時間乾燥し、
４２〜２００meshにて篩過し、カプセル充填用細粒 550
g を調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 正弘 大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号 株 式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異なってア
   ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
   Ｒ₄ およびＲ₅ は同一または異なって水素原子、ハロゲ
   ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
   ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
   ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
   キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄ お
   よびＲ₅ は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
   たはアゾメチンで表わされる基を、Ａはアルキレンを、
   Ｂは−Ｎ（Ｒ₆ ) （Ｒ₇ ) または 【化２】 （Ｒ₆ 、Ｒ₇ およびＲ₈ は同一または異なって水素原
   子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
   またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
   ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
   基を示す〕で表わされるジヒドロピリジン誘導体または
   その酸付加塩を有効成分とするネフローゼ予防治療剤。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ 、Ｒ₂ およびＲ₃ は同一または異な
   ってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅ はニトロ、ハロゲ
   ン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆ およびＲ₇は同一また
   は異なってアルキル、アラルキルまたはアリール、Ｒ₈
   はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１である請求項１記
   載のネフローゼ予防治療剤。