EA034167B1 - Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения - Google Patents

Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения Download PDF

Info

Publication number
EA034167B1
EA034167B1 EA201792575A EA201792575A EA034167B1 EA 034167 B1 EA034167 B1 EA 034167B1 EA 201792575 A EA201792575 A EA 201792575A EA 201792575 A EA201792575 A EA 201792575A EA 034167 B1 EA034167 B1 EA 034167B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutical composition
sustained release
cognitive impairment
levetiracetam
tablet
Prior art date
Application number
EA201792575A
Other languages
English (en)
Other versions
EA034167B8 (ru
EA201792575A1 (ru
Inventor
Михела Галлахер
Шэрон Розенцвейг-Липсон
Элси Мелсопп
Джек Лоренс Джеймс
Original Assignee
Эйджинбайо, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эйджинбайо, Инк. filed Critical Эйджинбайо, Инк.
Publication of EA201792575A1 publication Critical patent/EA201792575A1/ru
Publication of EA034167B1 publication Critical patent/EA034167B1/ru
Publication of EA034167B8 publication Critical patent/EA034167B8/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Abstract

Это изобретение относится к новым фармацевтическим композициям леветирацетама пролонгированного высвобождения и их препаратам и характеристикам. Это изобретение дополнительно относится к использованию этих фармацевтических композицияй леветирацетама пролонгированного высвобождения для лечения когнитивного нарушения, ассоциированного с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС) у нуждающегося в этом больного или с риском его развития.

Description

Эта заявка испрашивает приоритет и преимущество предварительной патентной заявки США 62/165812, поданной 22 мая 2015 года, и обычной патентной заявки США 15/160424, поданной 20 мая 2016 года, содержание и раскрытие которых включено в данный документ посредством ссылки во всей их полноте.
Область техники, к которой относится изобретение
Это изобретение относится к новым фармацевтическим композициям леветирацетама пролонгированного высвобождения и их препаратам и характеристикам. Кроме того, это изобретение относится к использованию этих фармацевтических композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения для лечения когнитивного нарушения, ассоциированного с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), у нуждающегося в этом, больного или с риском его развития.
Уровень техники изобретения
Когнитивные способности могут снижаться как нормальное следствие старения или как следствие расстройства ЦНС.
Например, значительная популяция пожилых людей испытывает снижение когнитивных способностей, которое превышает типичное для нормального старения. Такая возрастная потеря когнитивной функции клинически характеризуется прогрессирующей потерей памяти, познания, рассуждения и суждения. Среди групп, связанных с такой возрастной потерей когнитивной функции, находятся умеренное когнитивное нарушение (MCI), возрастное нарушение памяти (AAMI), возрастное снижение когнитивных способностей (ARCD) или аналогичные клинические группы. Согласно некоторым оценкам, в одних США имеется более 16 млн человек с AAMI (Barker et al. , 1995), и оценивается, что в США в возрасте старше 65 лет MCI поражено около 5,5-7 млн (Plassman et al., 2008).
Когнитивное нарушение также связано с другими расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), такими как деменция, болезнь Альцгеймера (AD), продромальная AD, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), шизофрения, биполярное расстройство (например, мания), боковой амиотрофический склероз (ALS), когнитивное нарушение, связанное с лечением рака, задержка умственного развития, болезнь Паркинсона (PD), аутизм, компульсивное поведение и зависимость от психоактивных веществ.
Вследствие этого, существует потребность в эффективном лечении когнитивного нарушения, ассоциированного с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), и для улучшения когнитивной функции у пациентов с диагностированным, например, возрастным когнитивным нарушением, MCI, амнестическим MCI, AAMI, ARCD, деменцией, болезнью Альцгеймера (AD), продромальной AD, посттравматическим стрессовым расстройством (PTSD), шизофренией, биполярным расстройством (например, манией), боковым амиотрофическим склерозом, когнитивным нарушением, связанным с лечением рака, задержкой умственного развития, болезнью Паркинсона (PD), аутизмом, компульсивным поведением и зависимостью от психоактивных веществ и аналогичными расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), ассоциированными с когнитивным нарушением или с риском их развития.
Леветирацетам является широко используемым противоэпилептическим лекарственным препаратом. Его название согласно Международному союзу теоретической и прикладной химии (IUPAC) (2S)-2(2-оксопирролидин-1-ил) бутанамид), а его химическая структура показана в формуле I.
Формула I
Леветирацетам показан в качестве дополнительной терапии при лечении парциальных приступов, или миоклонических приступов, или первичных генерализованных тонико-клонических приступов. Рекомендовано, чтобы такие виды лечения начинались с суточной дозы, составляющей 1000 мг/день. Дополнительное увеличение дозировки можно назначать до максимальной рекомендованной суточной дозы, составляющей 3000 мг. Леветирацетам в настоящее время доступен в виде препаратов немедленного и пролонгированного высвобождения для перорального применения. Лекарственная форма леветирацетама пролонгированного высвобождения доступна в дозировках 500, 750 и 1000 мг для использования один раз в день. Лекарственная форма леветирацетама немедленного высвобождения доступна в дозировках 250, 500, 750 и 1000 мг для использования дважды в день.
Международные заявки PCT/US09/05647, PCT/US12/24556 и PCT/US14/29170 раскрыли, что леветирацетам при введении в дозе более низкой, чем терапевтические дозы для лечения эпилепсии, может лечить когнитивное нарушение, ассоциированное с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), у нуждающегося в этом, больного или с риском его развития.
В настоящее время коммерчески доступные лекарственные формы с пролонгированным высвобождением леветирацетама содержат 500, 750 и 1000 мг леветирацетама. Такие лекарственные формы с пролонгированным высвобождением не подходят для лечения когнитивных нарушений. Вследствие этого
- 1 034167 существует потребность в новых композициях с пролонгированным высвобождением леветирацетама для лечения когнитивных нарушений.
Сущность изобретения
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, содержащую а) 220 мг леветирацетама; b) 280-350 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; с) 1,2-1,4 мг коллоидного диоксида кремния; d) 92,8-119,2 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 6,0-6,7 мг стеарата магния. В другом аспекте представленное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, содержащую а) 220 мг леветирацетама; b) 280 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 92,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 6,0 мг стеарата магния. В другом аспекте представленное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, содержащую а) 220 мг леветирацетама; b) 347,5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; с) 1,4 мг коллоидного диоксида кремния; d) 119,2 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 6,7 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR или Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов изобретения силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90.
В другом аспекте представленное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, содержащую а) 190 мг леветирацетама; b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 102,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 6 мг стеарата магния. В другом аспекте представленное изобретение предоставляет фармацевтическую композицию пролонгированного высвобождения, содержащую а) 190 мг леветирацетама; b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы; с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 102,8 мг безводного дикальцийфосфата; и е) 6 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR или Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления этих аспектов изобретения силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения изобретения составлена для введения один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения изобретения составлена для введения один раз в день лекарственной формы в виде одной единицы дозы.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения изобретения имеет форму таблетки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения изобретения имеет форму таблетки и составлена для применения одной таблетки один раз в день.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения изобретения составлена для перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения изобретения не содержит гидрофобный регулирующий скорость высвобождения полимер.
В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения изобретения не содержит функциональное покрытие.
В другом аспекте это изобретение предоставляет способы улучшения когнитивности у больного, страдающего когнитивным нарушением, или с риском его развития посредством введения фармацевтических композиций пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления больной страдает от когнитивного нарушения, ассоциированного с расстройством центральной нервной системы (ЦНС), или с риском его развития. В некоторых вариантах осуществления когнитивное нарушение ассоциировано с возрастным когнитивным нарушением. В некоторых вариантах осуществления возрастное когнитивное нарушение представляет собой умеренное когнитивное нарушение. В некоторых вариантах осуществления умеренное когнитивное нарушение представляет собой амнестическое умеренное когнитивное нарушение. В некоторых вариантах осуществления когнитивное нарушение ассоциировано с деменцией, болезнью Альцгеймера, шизофренией, боковым амиотрофическим склерозом, посттравматическим стрессовым расстройством, лечением рака, биполярным расстройством, задержкой умственного развития, болезнью Паркинсона, аутизмом, компульсивным поведением или зависимостью от психоактивных веществ.
В другом аспекте это изобретение предоставляет способы лечения умеренного когнитивного нару
- 2 034167 шения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающемся в этом больного человека посредством введения фармацевтических композиций пролонгированного высвобождения изобретения.
В другом аспекте это изобретение предоставляет способы лечения амнестического умеренного когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающемся в этом больного человека посредством введения фармацевтических композиций пролонгированного высвобождения изобретения.
В другом аспекте это изобретение предоставляет способы замедления прогрессирования умеренного когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающемся в этом больного человека посредством введения фармацевтических композиций пролонгированного высвобождения изобретения.
В другом аспекте это изобретение предоставляет способы замедления прогрессирования амнестического умеренного когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающемся в этом больного человека посредством введения фармацевтических композиций пролонгированного высвобождения изобретения.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 представляет собой блок-схему одного варианта осуществления процесса получения композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения (например, таблеток 190 и 220 мг, перечисленных в табл. 1 и 3).
Фиг. 2 показывает средние концентрации различных готовых форм леветирацетама в плазме после перорального введения самцам собак. Тестируемыми готовыми формами леветирацетама являлись: 250 мг таблетка леветирацетама немедленного высвобождения (LEV IR) , вводимая в виде 250 мг перорально по схеме BID (дважды в день), общая доза составляет 500 мг; 500 мг таблетка леветирацетама пролонгированного высвобождения (LEV XR) , вводимая в виде однократной пероральной дозы, составляющей 500 мг; таблетки 190 мг А, В и С табл. 1, вводимые в виде однократных пероральных доз, составляющих 190 мг.
Фармакокинетические образцы плазмы собирают до приема дозы (т.е. 0) через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 13 (LEV-IR 250 мг только BID), 18, 24 и 48 ч после введения дозы. Для LEV-IR 250 мг BID 12часовой образец крови собирают тотчас перед введением второй дозы.
Фиг. 3 показывает средние концентрации различных готовых форм леветирацетама в плазме после перорального введения самцам собак. Тестируемыми готовыми формами леветирацетама являлись: 500 мг таблетка леветирацетама пролонгированного высвобождения (LEV-XR), вводимая в виде однократной пероральной дозы, составляющей 500 мг; 220 мг таблетки D и Е табл. 3, вводимые в виде однократных пероральных доз, составляющих 220 мг.
Фиг. 4 показывает временные профили средней концентрации леветирацетама после введения 190 мг таблетки А табл. 1 в условиях натощак (группа 1/лечение А: А1) и 190 мг таблетки А табл. 1 в условиях питания (группа 1/лечение В: B1).
Фиг. 5 показывает временные профили средней концентрации леветирацетама после введения 220 мг таблетки D табл. 3 в условиях натощак (группа 2/лечение А: А2) и 220 мг таблетки D табл. 3 в условиях питания (группа 2/лечение В: В2).
Фиг. 6 показывает диапазоны эффективных уровней плазмы на основе исследований старых крыс с нарушением и исследования фазы II у пациентов с aMCI. Целевой допустимый диапазон для исследования влияния пищи в фазе I готовых форм с пролонгированным высвобождением установлен на основе диапазона эффективных уровней плазмы у старых крыс с нарушением и у пациентов с aMCI, т.е. между 1,9 и 4,4 мкг/мл. Целевой предпочтительный диапазон для исследования влияния пищи в фазе I готовых форм с пролонгированным высвобождением установлен на основе диапазона эффективных уровней плазмы у пациентов с aMCI, т.е. между 2,9 и 4,4 мкг/мл.
Фиг. 7 показывает моделирование стационарного состояния ФК профиля 190 мг таблетки А табл. 1, показывающее, что эта таблетка соответствует целевому приемлемому диапазону, т.е. между 1,9 и 4,4 мкг/мл.
Фиг. 8 показывает моделирование стационарного состояния ФК профиля 220 мг таблетки D табл. 3, показывающее, что эта таблетка соответствует целевому предпочтительному диапазону, т.е. между 2,9 и 4,4 мкг/мл.
Фиг. 9 представляет собой блок-схему еще одного варианта осуществления способа получения композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения (например, 190 и 220 мг таблеток, перечисленных в табл. 1 и 3).
Подробное описание изобретения
Это изобретение предоставляет новые фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения. Это изобретение также предоставляет способы использования этих фармацевтических композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения для лечения когнитивного нарушения или улучшения когнитивной функции, ассоциированной с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), у нуждающегося в этом, больного или с риском его развития. Это изобретение также предоставляет использование этих фармацевтических композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения в производстве лекарственных средств для лечения когнитивного нарушения или улучшения когнитивной функции, ассоциированной с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), у нуждающегося в этом, больного или с риском его развития.
- 3 034167
Для того чтобы изобретение, описанное в данном документе, могло быть полностью понятно, приведено следующее подробное описание.
Если в данном документе не оговорено иное, научные и технические термины, использованные в этой заявке, должны иметь значения, которые обычно понятны рядовым специалистам в области, к которой относится это изобретение. В общем, терминология и методики, используемые в связи с культурой клеток и тканей, молекулярной биологией, биологией клеток, биологией рака, нейробиологией, нейрохимией, вирусологией, иммунологией, микробиологией, генетикой, химией белков и нуклеиновых кислот, химией и фармакологией, описанных в данном документе, хорошо известны и обычно используются в данной области. Каждый вариант осуществления изобретений, описанных в данном документе, может быть взят отдельно или в комбинации с одним или более другими вариантами осуществления изобретений.
Если не указано иное, способы и методики настоящего изобретения осуществляются в общем согласно общепринятым способам, хорошо известным в данной области, и которые описаны в различных общих и более конкретных ссылках, которые перечислены и обсуждаются по всему этому описанию. См., например, Principles of Neural Science, McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, Intuitive Biostatistics, Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., Molecular Cell Biology, 4th ed., W. H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., Introduction to Genetic Analysis, 7th ed., W. H. Freeman & Co., N.Y. (1999); Gilbert et al., Developmental Biology, 6th ed., Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).
Химические термины, используемые в данном документе, используются согласно обычному употреблению в данной области, как проиллюстрировано в The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, Parker S., Ed., McGraw-Hill, San Francisco, C.A. (1985).
Все приведенные выше и любые другие публикации, патенты и опубликованные патентные заявки, на которые делается ссылка в этой заявке, конкретно включены в данный документ посредством ссылки. В случае конфликта настоящее описание, включая его конкретные определения, будет иметь преимущество.
По всему этому описанию слово содержать или варианты, такие как содержит или содержащий, следует понимать в значении включения указанного целого числа (или компонентов) или группы целых чисел (или компонентов), но не исключение любого другого целого числа (или компонентов) или группы целых чисел (или компонентов).
Единственные формы a, an и the включают множественные числа, если в контексте явно не указано иное.
Термин включающий используется для обозначения включающий, но без ограничения. Включающий и включающий, но без ограничения используются взаимозаменяемо.
Для того чтобы дополнительно дать характеристику изобретению, в данном документе предоставлены следующие термины и определения.
Определения
Термин пролонгированное высвобождение, форма с пролонгированным высвобождением или лекарственная форма с пролонгированным высвобождением широко признаны в области фармацевтических наук в качестве систем, которые поддерживают терапевтические уровни лекарственного средства в крови или плазме или ткани в течение продолжительного периода. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением потенциально обеспечивает большую эффективность лечения хронических заболеваний или патологических состояний; большее удобство; уменьшает побочные эффекты и обеспечивает повышенные уровни соблюдения больным режима и схемы лечения или эффективность лечения вследствие упрощенной схемы применения по сравнению с показателями лекарственных средств с немедленным высвобождением. Фармацевтические продукты с пролонгированным высвобождением получают в виде готовых форм с постепенным и прогнозируемым высвобождением активного ингредиента в течение продолжительного периода времени, например 24-часового периода.
Термин пролонгированное высвобождение, форма с пролонгированным высвобождением или лекарственная форма с пролонгированным высвобождением используется в данном документе для ссылки на регулируемое высвобождение леветирацетама из лекарственной формы в окружающую среду в течение (на протяжении или во время) продолжительного периода времени, например 24 ч. Лекарственная форма с пролонгированным высвобождением будет высвобождать лекарственное средство, по существу, с постоянной скоростью в течение продолжительного периода времени или, по существу, постоянное количество лекарственного средства будет высвобождаться постепенно в течение продолжительного периода времени. Термин пролонгированное высвобождение, использованный в данном документе, включает термины регулируемое высвобождение, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение, медленное высвобождение или модифицированное высвобождение, как эти термины используются в фармацевтических науках.
Термин активный ингредиент, активный фармацевтический ингредиент или API, как используется в данном документе, определяется как вещество, которое имеет терапевтический эффект, такое как леветирацетам.
Пациент, больной или индивидуум используются взаимозаменяемо и относятся либо к человеку, либо к животному, не являющемуся человеком. Эти термины включают млекопитающих, таких как
- 4 034167 люди, приматы, домашних животных (включая жвачных животных, свиней и т.д.), сопутствующих животных (например, собак, кошек и т.д.) и грызунов (например, мышей и крыс).
Когнитивная функция или когнитивный статус относится к любому интеллектуальному мозговому процессу высшего порядка или состоянию мозга, соответственно вовлеченному в обучение и/или память, включая, но без ограничения, внимание, получение информации, обработку информации, рабочую память, кратковременную память, долговременную память, старческую память, ретроградную память, извлечение памяти, обучение распознаванию, принятие решений, ингибиторный контроль ответа, переключаемость внимания, обучение с отсроченным подкреплением, переделку навыка, интегрирование по времени добровольного поведения и выражение интереса к чьей-то окружающей обстановке и уходу за собой, скорость обработки, рассуждение и решение проблем и социальное познание.
У людей когнитивная функция может быть измерена, например и без ограничения, посредством измерения повреждения нейронов, измерения изменения толщины энториальной коры с применением структурной МРТ (напр., для оценки повреждения нейронов); шкалы общего клинического впечатления об изменениях (CIBIC-plus scale); краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE); нейропсихиатрического опросника (NPI); клинической рейтинговой шкалы деменции (CDR) (общей, блока памяти); Кембриджской автоматизированной батареи нейропсихологических тестов (CANTAB); гериатрической шкалы клинической оценки компании Sandoz (SCAG); теста Бушке на селективное запоминание (Buschke and Fuld, 1974); подтеста на словесные парные ассоциации; подтеста на логическую память; подтеста визуального воспроизведения по пересмотренной шкале памяти Векслера (WMS-R) (Wechsler, 1997); теста визуальной ретенции Бентона; или явно заданной задачи 3-альтернативного выбора по установленному критерию; или согласованной MATRICS батареи нейропсихологических тестов; или шкалы оценки когнитивных функций при болезни Альцгеймера из 163 пунктов; логической памяти I и II по Векслеру; BSP-O; нейропсихологических тестов (испытания А и В, BNT, SR, CFT, R-O, парные ассоциации), других показателей MRI, DTI, fMRI в покое и GDS. См. Folstein et al. , J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins et al. , Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999); Marquis et al. , 2002 and Masur et al. , 1994. Также см. Buchanan, R.W., Keefe, R.S.E., Umbricht, D., Green, M.F., Laughren, Т., and Marder, S.R. (2011), The FDANIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitive-enhancing drugs: what do we know 5 years later? Schizophr. Bull. 37, 1209-1217.
В системах с животными моделями когнитивная функция может быть измерена разными общепринятыми путями, известными в данной области, включая применение водного лабиринта Морриса (MWM), кругового лабиринта Барнса, поднятого радиального восьмирукавного лабиринта, Т-лабиринта или любых других лабиринтов, в которых животные используют пространственную информацию. Когнитивная функция может быть оценена посредством переделки навыка, экстрамерного сдвига, условнорефлекторного обучения реакции различения и оценки ожидания награды. Для оценки когнитивной функции также могут быть использованы другие тесты, известные в данной области, такие как новые задачи распознавания объектов и распознавания запахов.
Когнитивная функция также может быть измерена с применением методик визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET), функциональная магнитно-резонансная томография (fMRI), однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT) или любой другой методики визуализации, которая позволяет измерять функцию мозга. У животных когнитивная функция также может быть измерена с помощью электрофизиологических методик.
Содействие когнитивной функции относится к воздействию на нарушенную когнитивную функцию так, чтобы она более сильно походила на функцию нормального, объекта без нарушения. Когнитивная функция может быть усилена в любой обнаруживаемой степени, но у людей предпочтительно усиливается в достаточной степени, чтобы позволить объекту с нарушением осуществлять повседневную деятельность нормальной жизни на уровне умения как можно ближе к нормальному, объекту без нарушения или совпадающему по возрасту нормальному, объекту без нарушения.
В некоторых случаях содействие когнитивной функции у объекта, пораженного возрастными когнитивными нарушениями, относится к воздействию на нарушенную когнитивную функцию так, чтобы она более сильно напоминала функцию совпадающего по возрасту нормального, объекта без нарушения или функцию молодого совершеннолетнего объекта. Когнитивная функция этого объекта может быть усилена в любой обнаруживаемой степени, но у людей предпочтительно усиливается в достаточной степени, чтобы позволить объекту с нарушением осуществлять повседневную деятельность нормальной жизни на уровне умения как можно ближе к нормальному, объекту без нарушения или молодому совершеннолетнему объекту или совпадающему по возрасту нормальному, объекту без нарушения.
Сохранение когнитивной функции относится к воздействию на нормальную или нарушенную когнитивную функцию таким образом, чтобы она не ухудшалась или не падала ниже функции, наблюдаемой у объекта при первом описании или постановке диагноза, или задерживает такое ухудшение.
Улучшение когнитивной функции включает содействие когнитивной функции и/или сохранение когнитивной функции у объекта.
Когнитивное нарушение относится к когнитивной функции у объектов, которая не столь сильна,
- 5 034167 как функция, ожидаемая у нормального, объекта без нарушения. В некоторых случаях когнитивная функция снижается приблизительно на 5%, приблизительно 10%, приблизительно 30% или более по сравнению с когнитивной функцией, ожидаемой у нормального, объекта без нарушения. В некоторых случаях когнитивное нарушение у объектов, пораженных возрастным когнитивным нарушением, относится к когнитивной функции у объектов, которая не столь сильна, как функция, ожидаемая у совпадающего по возрасту нормального, объекта без нарушения или функция молодого совершеннолетнего объекта (т.е. объектов со средними показателями для данного возраста в когнитивном тесте).
Лечение патологического состояния или пациента относится к принятию мер для получения полезных или желательных результатов, включая клинические результаты. Полезные или желательные клинические результаты включают, но без ограничения, улучшение когнитивной функции, задержку или замедление прогрессирования когнитивного нарушения, уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, предотвращение или замедление прогрессирования заболевания или расстройства или облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с когнитивным нарушением, связанным с расстройствами ЦНС, такими как возрастное когнитивное нарушение, умеренное когнитивное нарушение (MCI), амнестическое MCI, деменция, болезнь Альцгеймера (AD), продромальная AD, PTSD, шизофрения или биполярное расстройство (в частности, мания), боковой амиотрофический склероз (ALS) или связанное с лечением рака когнитивное нарушение. Лечение возрастного когнитивного нарушения дополнительно включает замедление трансформации возрастного когнитивного нарушения (включая, но без ограничения MCI, ARCD и AAMI) в деменцию (например, AD).
Лечение когнитивного нарушения относится к принятию мер для улучшения когнитивной функции у объекта с когнитивным нарушением так, чтобы фактические результаты объекта в одном или более когнитивных тестах улучшались в любой обнаруживаемой степени или предотвращалось их дальнейшее ухудшение. Предпочтительно, чтобы когнитивная функция объекта после лечения когнитивного нарушения более сильно напоминала функцию нормального, объекта без нарушения. Лечение когнитивного нарушения у людей может улучшать когнитивную функцию в любой обнаруживаемой степени, но предпочтительно она улучшается в достаточной степени, чтобы позволять объекту с нарушением осуществлять суточную активность нормальной жизни на таком же уровне умения, как у нормального, объекта без нарушения. В некоторых случаях лечение когнитивного нарушения относится к принятию мер для улучшения когнитивной функции у объекта с когнитивным нарушением так, чтобы фактические результаты объекта в одном или более когнитивных тестах улучшались в любой обнаруживаемой степени или предотвращалось их дальнейшее ухудшение. Предпочтительно, чтобы когнитивная функция объекта после лечения когнитивного нарушения более сильно напоминала функцию нормального, объекта без нарушения. В некоторых случаях лечение когнитивного нарушения у объекта, пораженного возрастным когнитивным нарушением, относится к принятию мер для улучшения когнитивной функции у объекта так, чтобы после лечения когнитивного нарушения когнитивная функция объекта более сильно напоминала функцию совпадающего по возрасту нормального, объекта без нарушения или функцию молодого совершеннолетнего объекта. В некоторых случаях лечение когнитивного нарушения у объекта относится к принятию мер для задержки или медленного прогрессирования когнитивного нарушения у объекта с когнитивным нарушением. В некоторых случаях лечение когнитивного нарушения у объекта относится к принятию мер для замедления скорости ухудшения когнитивной функции у объекта с когнитивным нарушением.
Термин агент используется в данном документе для обозначения химического соединения (такого как органическое или неорганическое соединение, смесь химических соединений), биологической макромолекулы (такой как нуклеиновая кислота, антитело, включая его части, а также гуманизированные, химерные и человеческие антитела и моноклональные антитела, белок или его часть, например, пептид, липид, углевод) или экстракта, полученного из биологических материалов, таких как клетки или ткани бактерий, растений, грибов или животных (особенно млекопитающих). Агенты включают, например, агенты, структура которых известна, и агенты, структура которых не известна.
Описание композиций изобретения
Это изобретение предоставляет композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения. Композиции этого изобретения можно использовать для улучшения познавательной способности у пациентов, которые страдают от когнитивного нарушения, ассоциированного с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), у нуждающегося в этом, больного или с риском его развития. Композиции этого изобретения вводят один раз в день (т.е. один раз каждые 24 ч) для улучшения когнитивной способности.
В одном аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 220 мг леветирацетама; b) от 280 до 350 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) от 1,2 до 1,4 мг коллоидного диоксида кремния; d) 92,8-119,2 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) от 6,0 до 6,7 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромел
- 6 034167 лоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 220 мг леветирацетама; b) 280 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 92,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 6,0 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 220 мг леветирацетама; b) 347,5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 1,4 мг коллоидного диоксида кремния; d) 119,2 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 6,7 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 220 мг леветирацетама; b) 280 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K15M CR; с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 92,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 6,0 мг стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 220 мг леветирацетама; b) 347,5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K15M CR; с) 1,4 мг коллоидного диоксида кремния; d) 119,2 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 6,7 мг стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 190 мг леветирацетама; b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 102,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 6 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 190 мг леветирацетама; b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 102,8 мг безводного дикальцийфосфата; и е) 6 мг стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидрокси
- 7 034167 пропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 190 мг леветирацетама; b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K15M CR; с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 102,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 6 мг стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 190 мг леветирацетама; b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K100M Premium CR; с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 102,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 6 мг стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 190 мг леветирацетама; b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K100M Premium CR; с) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния; d) 102,8 мг безводного дикальцийфосфата; и е) 6 мг стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие 100-350 мг леветирацетама, образующий матрицу полимер, способствующее скольжению вещество, разбавитель и смазывающее вещество. В некоторых вариантах осуществления образующий матрицу полимер является водорастворимым. В некоторых вариантах осуществления разбавитель является водорастворимым. В некоторых вариантах осуществления количество леветирацетама в фармацевтических композициях пролонгированного высвобождения составляет 125-250 мг леветирацетама. В некоторых вариантах осуществления процентное содержание образующего матрицу полимера в фармацевтических композициях пролонгированного высвобождения составляет любой диапазон между 45-70% м/м, например 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 65 или 70% м/м.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 30-40% м/м (например, 31,7-36,7% м/м) леветирацетама; b) 45-55% м/м (например, 46,7-50% м/м) гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 0,01-5% м/м коллоидного диоксида кремния (например, 0,2% м/м); d) 15-20% м/м (15,5-17,1% м/м) силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 0,01-5% м/м стеарата магния (например, 0,96-1% м/м). В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 36,7% м/м леветирацетама; b) 46,7% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 15,5% м/м силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 1% м/м стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления
- 8 034167 стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 31,7% м/м леветирацетама; b) 50% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 0,2% м/м мг коллоидного диоксида кремния; d) 17,1% м/м силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 0,96% м/м стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 695 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 36,7% м/м леветирацетама; b) 46,7% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K15M CR; с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 15,5% м/м силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 1% м/м стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 31,7% м/м леветирацетама; b) 50% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K15M CR; с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 17,1% м/м силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 0,96% м/м стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 695 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 31,7% м/м леветирацетама; b) 50% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 17,1% м/м силиконизированной микрокристаллической целлюлозы; и е) 1% м/м стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветир
- 9 034167 ацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 31,7% м/м леветирацетама; b) 50% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы); с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 17,1% м/м безводного дикальцийфосфата; и е) 1% м/м стеарата магния. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K15M CR. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) представляет собой Methocel™ K100M Premium CR. В некоторых вариантах осуществления стеарат магния представляет собой HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 31,7% м/м леветирацетама; b) 50% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K15M CR; с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 17,1% м/м силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 1% м/м стеарата магния (напр., HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 31,7% м/м леветирацетама; b) 50% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K100M Premium CR; с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 17,1% м/м силиконизированной микрокристаллической целлюлозы ProSolv™ HD90; и е) 1% м/м стеарата магния (например, HyQual®). В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения, содержащие: а) 31,7% м/м леветирацетама; b) 50% м/м гидроксипропилметилцеллюлозы (или гипромеллозы) Methocel™ K100M Premium CR; с) 0,2% м/м коллоидного диоксида кремния; d) 17,1% м/м безводного дикальцийфосфата; и е) 1% м/м стеарата магния HyQual®. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения находится в твердой форме. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения имеет форму таблетки или капсулы. В некоторых вариантах осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 250-1000 мг. В конкретном варианте осуществления общий вес фармацевтической композиции пролонгированного высвобождения составляет 600 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция пролонгированного высвобождения содержит 125-250 мг леветирацетама.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении в качестве регулирующего скорость высвобождения полимера или образующего матрицу полимера в композициях пролонгированного высвобождения используется гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза). В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения вместе с другими регулирующими скорость высвобождения полимерами или образующими матрицу полимерами можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу (или гипромеллозу). В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза может быть заменена другими регулирующими скорость высвобождения полимерами или образующими матрицу полимерами. В некоторых вариантах осуществления регулирующие скорость высвобождения полимеры или образующие матрицу полимеры, которые могут заменять гидроксипропилметилцеллюлозу или могут быть использованы вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой, имеют свойства или характеристики, аналогичные гидроксипропилметилцеллюлозе.
Примеры этих регулирующих скорость высвобождения полимеров или образующих матрицу полимеров включают без ограничения целлюлозу, нецеллюлозный полисахарид, поливиниловый полимер,
- 10 034167 гидрогель, монолитный полимер или их смеси. В некоторых вариантах осуществления в композициях изобретения в качестве регулирующего скорость высвобождения полимера или образующего матрицу полимера можно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, альгинат натрия, карбомер, ксантановую камедь, гуаровую камедь, камедь бобов рожкового дерева, камедь рожкового дерева, аравийскую камедь, стеркулиевую камедь, поливинилпирролидон, поливинилацетат, поливинилспирт, полиэтиленоксид или их смесь. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза (или гипромеллоза) в композициях настоящего изобретения может быть выбрана из группы, состоящей из Methocel™ И4М. Н15М, Н100М, Е4М, Е10М, K4\1 CR, K15M CR, Н100М CR, Е4М CR, Е10М CR, K4M Premium, K15M Premium, K100M Premium, E4M Premium, E10M Premium, K4M Premium CR, K15M Premium CR, K100M Premium CR, E4M Premium CR, E10M Premium CR и К100 Premium LV.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении в композициях пролонгированного высвобождения в качестве способствующего скольжению вещества используется коллоидный диоксид кремния. В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения коллоидный диоксид кремния можно использовать вместе с другими способствующими скольжению веществами. В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения коллоидный диоксид кремния может быть заменен другими способствующими скольжению веществами. В некоторых вариантах осуществления способствующее скольжению вещество, которое может заменять коллоидный диоксид кремния или которое можно использовать вместе с коллоидным диоксидом кремния, имеет свойства или характеристики, аналогичные коллоидному диоксиду кремния. Примеры этих способствующих скольжению веществ включают, без ограничения, кукурузный крахмал, тальк, кальция силикат, магния силикат, алюминия силикат, силиконовый гидрогель или их смесь.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении в композициях пролонгированного высвобождения в качестве разбавителя используется силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза. В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения вместе с другими разбавителями можно использовать силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу. В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза может быть заменена другими разбавителями. В некоторых вариантах осуществления разбавитель, который может заменять силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу или который можно использовать вместе с силикатизированной микрокристаллической целлюлозой, имеет свойства или характеристики, такие как растворимость в воде, аналогичные силикатизированной микрокристаллической целлюлозе. Примеры этих разбавителей (или водорастворимых разбавителей) включают, без ограничения, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, маннитол, ксилитол, декстрозу, сахарозу, сорбитол, прессованный сахар, порошкообразную целлюлозу, кукурузный крахмал, прежелатенизированный крахмал, декстрат, декстран, декстрин, декстрозу, мальтодекстрин, кальция карбонат, полиэтиленоксид и их смесь.
В некоторых вариантах осуществления в изобретении в композициях пролонгированного высвобождения в качестве смазывающего вещества используется стеарат магния. В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения вместе с другими смазывающими веществами можно использовать стеарат магния. В некоторых вариантах осуществления в композициях этого изобретения стеарат магния может быть заменен другими смазывающими веществами. В некоторых вариантах осуществления смазывающее вещество, которое может заменить стеарат магния или которое можно использовать вместе со стеаратом магния, имеет свойства или характеристики, аналогичные стеарату магния. Примеры этих смазывающих веществ включают без ограничения кальция стеарат, натрия стеарилфумарат, глицериловый пальмитостеарат, глицериловый стеарат, минеральное масло, стеариновую кислоту, стеарат цинка и их смесь.
Композиции, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать фармацевтически приемлемый эксципиент (эксципиенты) и могут содержать другие агенты, которые служат для усиления и/или дополнения эффективности леветирацетама или для усиления или улучшения профиля пролонгированного высвобождения или фармакокинетического профиля леветирацетама.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой готовые формы в табл. 1. В одном варианте осуществления фармацевтической композицией настоящего изобретения является готовая форма в виде 190 мг таблетки А.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой готовые формы в табл. 3. В одном варианте осуществления фармацевтической композицией настоящего изобретения является готовая форма в виде 220 мг таблетки D.
В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения получают в виде готовых форм для введения один раз в день. Например, композиции пролонгированного высвобождения содержат 190 мг леветирацетама и обеспечивают суточную дозировку 190 мг при введении один раз в день (т.е. каждые 24 ч). Композиции пролонгированного высвобождения содержат 220 мг леветирацетама и обеспечивают суточную дозировку 220 мг при введении один раз в день (т.е. каждые 24 ч). В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения получают в виде готовых форм для введения лекарственной формы один раз в день
- 11 034167 в виде одной единицы дозы. В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения получают в виде готовых форм для применения одной таблетки один раз в день. Например, больные, которые страдают когнитивным нарушением, будут принимать композицию пролонгированного высвобождения изобретения (например, таблетки А, В и С в табл. 1 или таблетки D и Е в табл. 3) по одной таблетке один раз в день. Каждая таблетка представляет собой лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, содержащую 190 или 220 мг леветирацетама.
В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения вводят утром.
В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения находятся в твердой форме, например представляют собой таблетки, капсулы, минитаблетки, минитаблетки в капсуле, драже, пилюли, пастилки, гранулы, пленки или растворимые пленки. В некоторых вариантах осуществления композиции настоящего изобретения находятся в виде таблетки. В некоторых вариантах осуществления таблетка представляет собой однородную смесь.
В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения получают в виде готовых форм для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции пролонгированного высвобождения получают в виде готовых форм в твердом виде для перорального введения. В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения представляют собой пероральные таблетки. В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения представляют собой пероральные капсулы. В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения получают в виде готовых форм для инъекции или сублингвального введения. В некоторых вариантах осуществления композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения получают в виде готовых форм для введения в виде пластыря или помпы.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции изобретения не содержат гидрофобный регулирующий скорость высвобождения полимер.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции изобретения не содержат функциональное покрытие.
Описание способов изобретения
Способы этого изобретения включают введение композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения для лечения когнитивного нарушения, ассоциированного с расстройствами центральной нервной системы (ЦНС), у нуждающегося в этом, больного или с риском его развития, включая без ограничения больных, имеющих возрастное когнитивное нарушение, умеренное когнитивное нарушение (MCI), амнестическое MCI (aMCI), возрастное нарушение памяти (AAMI), возрастное когнитивное ухудшение (ARCD), деменцию, болезнь Альцгеймера (AD), продромальную AD, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), шизофрению, биполярное расстройство, боковой амиотрофический склероз (ALS), когнитивное нарушение, связанное с лечением рака, задержку умственного развития, болезнь Паркинсона (PD), аутизм, компульсивное поведение и зависимость от психоактивных веществ или риск их развития.
В некоторых вариантах осуществления лечение включает улучшение когнитивной функции у пациентов, страдающих или с риском когнитивного нарушения, связанного с расстройством ЦНС, такого как возрастное когнитивное нарушение, умеренное когнитивное нарушение (MCI), амнестическое MCI (aMCI), возрастное нарушение памяти (AAMI), возрастное когнитивное ухудшение (ARCD), деменция, болезнь Альцгеймера (AD), продромальная AD, посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD), шизофрения, биполярное расстройство, боковой амиотрофический склероз (ALS), когнитивное нарушение, связанное с лечением рака, задержка умственного развития, болезнь Паркинсона (PD), аутизм, компульсивное поведение и зависимость от психоактивных веществ. В некоторых вариантах осуществления лечение включает замедление или задержку прогрессирования расстройства ЦНС. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение, замедление или задержку прогрессирования когнитивного нарушения, связанного с расстройством ЦНС. В некоторых вариантах осуществления лечение включает уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, связанного с расстройством ЦНС. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с расстройством ЦНС, таким как когнитивное нарушение.
Способы оценки когнитивного нарушения
Животные модели служат в качестве важного ресурса для разработки и оценки видов лечения когнитивного нарушения, связанного с расстройствами ЦНС. Признаки, которые характеризуют когнитивное нарушение в животных моделях, обычно распространяются на когнитивное нарушение у людей. Таким образом, ожидается, что эффективность в таких животных моделях будет прогностической для эффективности у людей. Степень когнитивного нарушения в животной модели для расстройства ЦНС и эффективность способа лечения указанного расстройства ЦНС могут быть протестированы и подтверждены с использованием множества когнитивных тестов.
Поведенческая задача в радиальном восьмирукавном лабиринте (RAM) представляет собой один
- 12 034167 пример когнитивного теста, конкретно тестирование пространственной памяти (Chappell et al. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). Устройство RAM состоит из, например, восьми равноудаленных рукавов. Рукав лабиринта выступает из каждой грани центральной платформы. Лунка с едой расположена на дистальном конце каждого рукава. Пища используется в качестве награды. Для предотвращения входа в любой рукав могут быть расположены препятствия. Также в лабиринте могут быть предоставлены многочисленные дополнительные метки, окружающие устройство. После фаз привыкания и тренировки пространственная память объектов может быть протестирована в RAM в условиях обработки контрольными или тестируемыми соединениями. В качестве части теста объекты перед испытаниями предварительно обрабатывали контрольной несущей средой или одной из ряда дозировок тестируемого соединения. В начале каждого испытания блокируют подгруппу рукавов восьмирукавного лабиринта. Объектам позволено получение пищи в незаблокированных рукавах, в которые во время этой первоначальной информационной фазы испытания доступ разрешен. Объекты затем удаляют из лабиринта в течение периода отсрочки, например отсрочка 60 с, отсрочка 15 мин, отсрочка 1 ч, отсрочка 2 ч, отсрочка 6 ч, отсрочка 24 ч или дольше между информационной фазой и последующим тестом ретенции, во время которого в лабиринте удаляют барьеры, позволяя таким образом доступ во все восемь рукавов. После периода отсрочки объекты помещают назад на центральную платформу (с удаленными барьерами в ранее заблокированные рукава) и позволяют получение в награду оставшейся пищи во время этой фазы теста ретенции испытания. Идентичность и конфигурацию заблокированных рукавов варьируют на протяжении испытаний. Отслеживают число ошибок, которые объекты делают во время фазы теста ретенции. Ошибка происходит в испытании, если объекты входят в рукав, из которого пища уже была извлечена в составляющей испытания перед отсрочкой, или если он повторно в период после отсрочки входит в рукав, который уже посетил. Меньшее число ошибок должно показывать лучшую пространственную память. Число ошибок, сделанных тестируемым объектом в режимах обработки разными тестируемыми соединениями, затем можно сравнивать для эффективности тестируемого соединения при лечении когнитивного нарушения, связанного с расстройствами ЦНС.
Еще одним когнитивным тестом, который можно использовать для оценки влияния тестируемого соединения на когнитивное нарушение животного в модели расстройства ЦНС, является водный лабиринт Морриса. Водный лабиринт представляет собой бассейн, окруженный новым набором шаблонов вокруг лабиринта. Протокол тренировки для водного лабиринта может быть основан на модифицированной задаче водного лабиринта, который, как было показано, является гиппокампозависимым (de Hoz et al., Eur. J. Neurosci., 22:745-54, 2005; Steele and Morris, Hippocampus 9:118-36, 1999). Объект тренируют обнаруживать погруженный выход с платформы, спрятанный под поверхностью бассейна. Во время тренировочного испытания объект выпускают в лабиринт (бассейн) из случайных первоначальных положений по периметру бассейна. Первоначально положение варьирует от испытания к испытанию. Если объект не находит выход с платформы в пределах установленного времени, экспериментатор направляет и помещает объект на платформу для изучения расположения платформы. После периода отсрочки вслед за последним тренировочным испытанием для оценки пространственной памяти дается ретенционный тест в отсутствии выхода с платформы. Уровень предпочтения объекта для расположения (теперь отсутствующего) выхода с платформы, который измеряется, например, по времени, проведенном в этом местоположении, или по числу пересечений этого местоположения, проделываемых мышью, показывает более хорошую пространственную память, т.е. лечение когнитивного нарушения. Предпочтение местоположения выхода с платформы при различных условиях лечения затем можно сравнивать по эффективности тестируемого соединения для лечения когнитивного нарушения, связанного с расстройствами ЦНС.
Для оценки когнитивной функции у людей существуют различные тесты, известные в данной области, например и без ограничения шкала общего клинического впечатления об изменениях (CIBIC-plus scale); краткая шкала оценки психического статуса (MMSE); нейропсихиатрический опросник (NPI); клиническая рейтинговая шкала деменции (CDR); Кембриджская автоматизированная батарея нейропсихологических тестов (CANTAB); гериатрическая шкала клинической оценки компании Sandoz (SCAG), тест Бушке на селективное запоминание (Buschke и Fuld, 1974); подтест на словесные парные ассоциации; подтест на логическую память; подтест визуального воспроизведения по пересмотренной шкале памяти Векслера (WMS-R) (Wechsler, 1997); тест визуальной ретенции Бентона, или согласованная MATRICS батарея нейропсихологических тестов, которая включает тесты рабочей памяти, скорости обработки, внимания, вербального обучения, визуального обучения, рассуждения и решения проблем и социального познания. См. Folstein et al. J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins et al. Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al. J Geriatr Psychiatry Neurol 12:168-79, (1999); Marquis et al. 2002 и Masur et al. 1994, или согласованная MATRICS батарея нейропсихологических тестов, которая включает тесты рабочей памяти, скорости обработки, внимания, вербального обучения, визуального обучения, рассуждения и решения проблем и социального познания. Еще одним примером когнитивного теста у людей является явно заданная задача 3-альтернативного выбора по установленному критерию. В этом тесте больным предоставляют цветные фотографии обычных объектов, состоящие из смеси трех типов пар изображений: похожие пары, идентичные пары и несвязанные пленки. Вторая пара похожих объектов называется приманка. Эти пары изображений полностью случайные
- 13 034167 и представлены отдельно в виде последовательности изображений.
Больных инструктируют принять решение, являются ли видимые объекты новыми, старыми или похожими. Ответ похожий на предоставление отвлекающего стимула означает успешное извлечение объекта из памяти. Напротив, называние отвлекающего стимула старым или новым показывает, что не происходит правильного извлечения из памяти.
В дополнение к оценке когнитивной деятельности можно отслеживать прогрессирование возрастного когнитивного нарушения и деменции, а также трансформацию возрастного когнитивного нарушения в деменцию посредством оценки суррогатных изменений в головном мозге пациента. Суррогатные изменения включают без ограничения изменения объемов зон головного мозга, деградацию перфорирующего пути и изменения, видимые в функционировании головного мозга посредством fMRI в состоянии покоя (R-fMRI) и позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозой (FDG-РЕТ). Примеры объемов зон головного мозга, подходящие для мониторинга прогрессирования возрастного когнитивного нарушения и деменции, включают уменьшение объема гиппокампа и уменьшение объема или толщины энториальной коры. Эти объемы могут быть измерены у больного, например, посредством MRI. Aisen et al. Alzheimer's & Dementia 6:239-246 (2010). Было показано, что деградация перфорирующего пути связана с возрастом, а также со сниженной когнитивной функцией. Например, пожилые люди с большей деградацией перфорирующего пути имеют тенденцию худшего выполнения тестов на гиппокампзависимую память. Мониторинг деградации перфорирующего пути у больных можно выполнять посредством диффузионно-тензорной томографии сверхвысокого разрешения (DTI). Yassa et al. PNAS 107:12687-12691 (2010). fMRI в состоянии покоя (R-fMRI) включает визуализацию головного мозга во время покоя и регистрацию спонтанных низкочастотных (<0,1 Гц) флуктуаций сигнала fMRI большой амплитуды, которые временно коррелируют с функционально связанными областями. Для выявления функциональной связности между областями головного мозга, а также степени когнитивного нарушения и/или деменции используют независимый компонентный анализ функциональной связности интересующей области и/или анализ частотного диапазона сигналов, особенно тех областей, связность которых с возрастом увеличивается или уменьшается. В FDG-PET в качестве меры зональной активности обмена веществ в головном мозге используют поглощение FDG. Было показано, что ухудшение поглощения FDG в таких зонах, как задняя поясная кора, височно-теменная кора и префронтальная ассоциативная кора, связано со степенью когнитивного ухудшения и деменцией. Aisen et al. Alzheimer's & Dementia 6:239-246 (2010), Herholz et al. Neurolmage 17:302-316 (2002).
Возрастное когнитивное нарушение
Это изобретение предоставляет способы лечения возрастного когнитивного нарушения или его риска с использованием композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает улучшение когнитивной функции у пациентов с возрастным когнитивным нарушением. В некоторых вариантах осуществления лечение включает замедление или задержку прогрессирования возрастного когнитивного нарушения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, связанного с возрастным когнитивным нарушением. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования возрастного когнитивного нарушения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с возрастным когнитивным нарушением. В некоторых вариантах осуществление лечения возрастного когнитивного нарушения включает замедление трансформации возрастного когнитивного нарушения (включая, но без ограничения, MCI, ARCD и AAMI) в деменцию (например, AD). Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинических вариантах применения при лечении возрастного когнитивного нарушения при таких патологических состояниях, как MCI, ARCD и AAMI, или при риске их возникновения. Дозой композиции и интервалом между введением доз для способа, как описано в данном документе, является интервал, который является безопасным и эффективным в этих вариантах применения.
В некоторых вариантах осуществления пациент, подлежащий лечению способами и композициями этого изобретения, демонстрирует возрастное когнитивное нарушение или имеет риск такого нарушения. В некоторых вариантах осуществления возрастное когнитивное нарушение включает без ограничения возрастное нарушение памяти (AAMI), умеренное когнитивное нарушение (MCI) и возрастное снижение когнитивных способностей (ARCD).
Животные модели служат в качестве важного ресурса для разработки и оценки видов лечения для таких возрастных когнитивных нарушений. Признаки, которые характеризуют возрастное когнитивное нарушение в животных моделях, обычно распространяются на возрастное когнитивное нарушение у людей. Таким образом, ожидается, что эффективность в таких животных моделях будет прогностической для эффективности у людей.
В данной области известны различные животные модели возрастного когнитивного нарушения. Например, расширенная характеристика поведения выявила естественную форму когнитивного нарушения у аутбредной породы старых крыс Long-Evans (Charles River Laboratories; Gallagher et al., Behav. Neurosci. 107:618-626, (1993)). При оценке поведения с водным лабиринтом Морриса (MWM) крысы, на
- 14 034167 правляемые конфигурацией пространственных меток, окружающих лабиринт, учат и запоминают местонахождение выхода с платформы. Когнитивную основу эффективности тестируют в пробных испытаниях с применением показателей пространственного смещения животных при поиске местонахождения выхода с платформы. У старых крыс в исследуемой популяции нет трудностей с плаванием к видимой платформе, но зависимое от возраста нарушение обнаруживается, когда платформа замаскирована, что требует использования пространственной информации. Эффективность отдельных старых крыс аутбредной породы Long-Evans сильно варьирует. Например, доля этих крыс стоит наравне с молодыми животными. Однако приблизительно 40-50% выходит за пределы диапазона характеристики молодых животных. Эта изменчивость среди старых крыс отражает надежные индивидуальные различия. Таким образом, в пределах возрастной популяции некоторые животные имеют когнитивные расстройства и обозначаются с возрастным нарушением (AI), а другие животные не имеют расстройства и обозначаются без возрастного нарушения (AU). См., например, Colombo et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14195-14199, (1997); Gallagher и Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691-708, (1989); Gallagher et al. Behav. Neurosci. 107:618-626, (1993); Rapp и Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926-9930, (1996); Nicolle et al. Neuroscience 74: 741756, (1996); Nicolle et al. J. Neurosci. 19: 9604-9610, (1999); международная патентная публикация WO 2007/019312 и международная патентная публикация WO 2004/048551. Такую животную модель возрастного когнитивного нарушения можно использовать для анализа эффективности способов и композиций этого изобретения при лечении возрастного когнитивного нарушения.
Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении возрастного когнитивного нарушения может быть оценена с применением множества когнитивных тестов, включая водный лабиринт Морриса и радиальный восьмирукавный лабиринт, как обсуждалось выше.
Деменция
Это изобретение также предоставляет способы лечения деменции с использованием композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает улучшение когнитивной функции у пациентов с деменцией. В некоторых вариантах осуществления лечение включает замедление или задержку прогрессирования деменции. В некоторых вариантах осуществления лечение включает уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, связанного с деменцией. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования деменции. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с деменцией. В некоторых вариантах осуществления симптомом, подлежащим лечению, является когнитивное нарушение. В некоторых вариантах осуществления деменцией является болезнь Альцгеймера (AD), сосудистая деменция, деменция с тельцами Леви или лобно-височная деменция. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинических вариантах применения при лечении деменции. Дозой композиции и интервалом между введением доз для способа, как описано в данном документе, является интервал, который является безопасным и эффективным в этих вариантах применения.
Животные модели служат в качестве важного ресурса для разработки и оценки видов лечения для деменции. Признаки, которые характеризуют деменцию в животных моделях, обычно распространяются на деменцию у людей. Таким образом, ожидается, что эффективность в таких животных моделях будет прогностической для эффективности у людей. В данной области известны различные животные модели деменции, такие как трансгенные мыши PDAPP, Tg2576, APP23, TgCRND8, J20, hPS2 Tg и APP+PS1. Sankaranarayanan, Curr. Top. Medicinal Chem. 6: 609-627, 2006; Kobayashi et al. Genes Brain Behav. 4: 173196. 2005; Ashe and Zahns, Neuron. 66: 631-45, 2010. Такие животные модели деменции можно использовать для анализа эффективности способов и композиций этого изобретения при лечении деменции.
Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении деменции или когнитивного нарушения, связанного с деменцией, может быть оценена на животных моделях деменции, а также у больных людей с деменцией с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсуждалось выше.
Посттравматическое стрессовое расстройство
Это изобретение также предоставляет способы лечения посттравматического стрессового расстройства (PTSD) с использованием композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает улучшение когнитивной функции у пациентов с PTSD. В некоторых вариантах осуществления лечение включает замедление или задержку прогрессирования PTSD. В некоторых вариантах осуществления лечение включает уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, связанного с PTSD. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования PTSD. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с PTSD. В некоторых вариантах осуществления симптомом, подлежащим лечению, является когнитивное нарушение. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинических вариантах применения при лечении PTSD. Дозой композиции и интервалом между введением доз для способа, как описано в данном документе, является интервал, который являет
- 15 034167 ся безопасным и эффективным в этих вариантах применения.
Пациенты с PTSD (и в меньшей степени перенесшие травму пациенты без PTSD) имеют меньшие объемы гиппокампа (Woon et al. Prog. Neuro-Psychopharm. & Biological Psych. 34, 1181-1188; Wang et al. Arch. Gen. Psychiatry 67:296-303, 2010). PTSD также связано с нарушенной когнитивной деятельностью. Старые индивидуумы с PTSD имеют большие ухудшения когнитивной деятельности относительно контрольных пациентов (Yehuda et al. Bio. Psych. 60: 714-721, 2006) и имеют большую вероятность развития деменции (Yaffe et al. Arch. Gen. Psych. 678: 608-613, 2010).
Животные модели служат в качестве важного ресурса для разработки и оценки видов лечения для PTSD. Признаки, которые характеризуют PTSD в животных моделях, обычно распространяются на PTSD у людей. Таким образом, ожидается, что эффективность в таких животных моделях будет прогностической для эффективности у людей. В данной области известны различные животные модели PTSD.
Модель PTSD с одной крысой представляет собой зависимую от времени сенсибилизацию (TDS). TDS включает воздействие на животное сильного стрессового события с последующим ситуативным напоминанием прежнего стресса. Далее следует пример TDS. Крыс помещали в фиксатор, затем помещали в плавательный резервуар и заставляли плавать в течение некоторого периода времени, например 20 мин. После этого каждую крысу затем немедленно подвергали воздействию газообразного анестетика до потери сознания и в конце обсушивали. Животных не тревожили в течение ряда дней, например одну неделю. Затем крыс подвергали сеансу повторного стресса, состоящему из первоначального стрессфактора, например сеансу плавания в плавательном резервуаре (Liberzon et al. Psychoneuroendocrinology 22: 443-453, 1997; Harvery et al. Psychopharmacology 175:494-502, 2004). TDS приводит к усилению акустической реакции испуга (ASR) у крысы, которая сопоставима с преувеличенной акустической реакцией испуга, которая представляет собой заметный симптом PTSD (Khan и Liberzon, Psychopharmacology 172: 225-229, 2004). Такие животные модели PTSD можно использовать для анализа эффективности способов и композиций этого изобретения при лечении PTSD.
Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении PTSD или когнитивного нарушения, связанного с PTSD, также может быть оценена на животных моделях PTSD, а также у больных людей с PTSD с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсуждалось выше.
Шизофрения
Это изобретение предоставляет способы лечения шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании) с использованием композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает улучшение когнитивной функции у пациентов с шизофренией. В некоторых вариантах осуществления лечение включает замедление или задержку прогрессирования шизофрении. В некоторых вариантах осуществления лечение включает уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, связанного с шизофренией. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании). Шизофрения характеризуется широким спектром психопатологии, включая позитивные симптомы, такие как отклоняющиеся от нормы или искаженные ментальные представления (например, галлюцинации, мании), негативные симптомы, характеризующиеся снижением мотивации и адаптивного целенаправленного действия (например, агедония, эмоциональная тупость, абулия), и когнитивное нарушение. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более позитивных и/или негативных симптомов, а также когнитивного нарушения, связанного с шизофренией. Кроме того, существует ряд других психиатрических заболеваний, таких как шизотипическое и шизоаффективное расстройство, другие острые и хронические психозы и биполярное расстройство (в частности, мания), которые имеют симптоматику, совпадающую с шизофренией. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, а также когнитивного нарушения, связанного с биполярным расстройством (в частности, мании). Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинических вариантах применения при лечении шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании). Дозой композиции и интервалом между введением доз для способа, как описано в данном документе, является интервал, который является безопасным и эффективным в этих вариантах применения.
С шизофренией связаны когнитивные нарушения. Они предшествуют началу психоза и имеются у не пораженных болезнью родственников. Когнитивные нарушения, связанные с шизофренией, являются хорошим предиктором функционального исхода и являются ключевым признаком расстройства. Когнитивные признаки в шизофрении отражают дисфункцию в лобной кортикальной и гиппокампальной цепях. Пациенты с шизофренией также демонстрируют патологию гиппокампа, такую как уменьшение объема гиппокампа, уменьшения размера нейронов и дисфункциональная гиперактивность. Дисбаланс возбуждения и торможения в этих зонах головного мозга также был документально подтвержден у пациентов с шизофренией, предполагая, что лекарственные средства, нацеленные на ингибирующие механизмы, могут являться терапевтическими. См. Напр., Guidotti et al. Psychopharmacology 180: 191-205, 2005; Zierhut, Psych. Res. Neuroimag. 183:187-194, 2010; Wood et al. Neuroimage 52:62-63, 2010; Vinkers et
- 16 034167 al. Expert Opin. Investig. Drugs 19:1217-1233, 2009; Young et al. Pharmacol. Ther. 122:150-202, 2009.
Животные модели служат в качестве важного ресурса для разработки и оценки видов лечения шизофрении. Признаки, которые характеризуют шизофрению в животных моделях, обычно распространяются на шизофрению у людей. Таким образом, ожидается, что эффективность в таких животных моделях будет прогностической для эффективности у людей. В данной области известны различные животные модели шизофрении.
Одной животной моделью шизофрении является длительная обработка метионином. Получающие метионин мыши демонстрируют недостаточную экспрессию GAD67 в лобной коре и гиппокампе аналогично тому, что было зарегистрировано в головном мозге подвергнутых вскрытию пациентов с шизофренией. Они также демонстрируют преимпульсное ингибирование испуга и дефицит социального взаимодействия (Tremonlizzo et al. PNAS, 99: 17095-17100, 2002). Еще одной животной моделью шизофрении является обработка крыс ацетатом метилазоксиметанола (МАМ). Беременным самкам крыс вводят МАМ (20 мг/кг, внутрибрюшинно) на 17 день беременности. Обработка МАМ повторяет процесс развития патологии в шизофреноморфные фенотипы в потомстве, включая анатомические изменения, поведенческий дефицит и измененная обработка нейронной информации. Более конкретно, обработанные МАМ крысы демонстрируют пониженную плотность парвальбумин-положительных Г АМК-эргических интернейронов в участках префронтальной коры и гиппокампа. В поведенческих тестах обработанные МАМ крысы демонстрируют сниженное латентное торможение. Латентное торможение представляет собой поведенческий феномен, когда уменьшается познание о стимуле, воздействию которого подвергали ранее с каким-либо последствием. Считается, что эта тенденция игнорировать ранее безвредные стимулы и уменьшать формирование ассоциации с такими стимулами предотвращает сенсорную перегрузку. Низкое латентное торможение является показателем психоза. Латентное торможение можно тестировать у крыс следующим образом. Крыс делят на две группы. Одну группу в нескольких испытаниях предварительно подвергают звуковому воздействию. В другой группе воспроизведения звука нет. Затем обе группы подвергают процедуре выработки слухового условного рефлекса в связи с переживанием страха, в котором такой же звук воспроизводят одновременно с болевым раздражителем, например, ударом электрического тока в ногу. Впоследствии обеим группам воспроизводят звук и отслеживают изменение двигательной активности крыс во время воспроизведения звука. После выработки условного рефлекса в связи с переживанием страха крысы реагируют на воспроизведение звука с сильно уменьшенной двигательной активностью. Однако группа, которую подвергали воздействию звука перед периодом выработки условного рефлекса, демонстрирует сильное латентное торможение: подавление двигательной активности в ответ на воспроизведение звука снижается. Обработанные МАМ крысы, напротив, демонстрируют ослабленное латентное торможение. То есть звуковое воздействие перед процедурой выработки условного рефлекса с связи с переживанием страха не имеет значительного эффекта при подавлении выработки условного рефлекса с связи с переживанием страха (см. Lodge et al. J. Neurosci. 29:2344-2354, 2009). Такие животные модели шизофрении можно использовать для анализа эффективности способов и композиций изобретения при лечении шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании).
Обработанные МАМ крысы демонстрируют значительно усиленный двигательный ответ (или аберрантную двигательную активность) на введение низких доз D-амфетамина. Обработанные МАМ крысы также демонстрируют значительно большее число спонтанно активированных дофаминовых (DA) нейронов вентральной покрышечной области. Есть основания полагать, что эти результаты являются следствием чрезмерной активности гиппокампа, потому что у обработанных МАМ крыс инактивация (например, посредством введения в vHipp блокатора натриевых каналов, тетродотоксина (ТТХ), обработанным МАМ крысам) вентральной области гиппокампа (vHipp) подвергала полному обратному развитию повышенную активность популяции DA нейронов, а также нормализовала активизированное индуцированное амфетамином локомоторное поведение. Считается, что в основе усиленного ответа на амфетамин у обработанных МАМ животных и психоза у пациентов с шизофренией лежит корреляция дисфункции гиппокампа и гиперреактивности системы DC. См. Lodge D.J. et al. Neurobiology of Disease (2007), 27(42), 11424-11430. Использование обработанных МАМ крыс в вышеописанном исследовании может быть пригодным для использования в анализе эффективности способов и композиций настоящего изобретения при лечении шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании). Например, способы и композиции этого изобретения можно оценить с применением обработанных МАМ животных в аспекте их влияния на регуляцию центральной области гиппокампа (vHipp), на увеличенную активность популяции DA нейронов и на гиперактивный двигательный ответ на амфетамин у обработанных МАМ животных.
У обработанных МАМ крыс дисфункция гиппокампа (НРС) приводит к гиперактивности дофаминовой системы. Бензодиазепин-позитивный аллостерический модулятор (РАМ), селективный для α5субъединицы САВАА-рецептора, SH-053-2'F-R-CH3, протестировали на его влияние на работу гиппокампа (НРС). Также исследовали действие SH-053-2'F-R-CH3 на гиперактивный двигательный ответ на амфетамин у обработанных МАМ животных. a5GABAAR РАМ уменьшает число спонтанно активных DA нейронов вентральной покрышечной области (VTA) у обработанных МАМ крыс до уровней, наблюдае
- 17 034167 мых у крыс, обработанных физиологическим раствором хлорида натрия (контрольная группа), как при системном введении, так и инфузии непосредственно в вентральную область НРС. Более того, нейроны НРС как у обработанных физиологическим раствором хлорида натрия, так и у обработанных МАМ животных демонстрируют ослабленные кортикальные вызванные ответы после обработки a5GABAAR РАМ. В дополнение, усиленный двигательный ответ на амфетамин, наблюдаемый у обработанных МАМ крыс, уменьшается после обработки a5GABAAR РАМ. См. Gill С.М et al. NeuroPsychopharmacology (2011), 1-9. Использование обработанных МАМ крыс в вышеописанном исследовании может быть пригодным для использования в настоящем изобретении для анализа эффективности способов и композиций изобретения в лечении шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании). Например, способы и композиции этого изобретения можно оценить с применением обработанных МАМ животных в аспекте их влияния на работу гиппокампа (НРС) и на гиперактивный двигательный ответ на амфетамин у обработанных МАМ животных.
Введение МАМ беременным крысам на 15 день развития эмбриона (Е15) существенно ухудшает пространственную память или способность изучать пространственное расположение четырех предметов в радиальном восьмирукавном лабиринте у потомства. В дополнение, на 17 день развития эмбриона (Е17) обработанные МАМ крысы способны достигать уровня эффективности контрольных крыс в начальных стадиях тренировки, но не способны обрабатывать и извлекать пространственную информацию при введении 30-минутной задержки, что указывает на значительное ухудшение рабочей памяти. См. Gourevitch R. et al. (2004). Behav. Pharmacol, 15, 287-292. Такие животные модели шизофрении можно использовать для анализа эффективности способов и композиций изобретения при лечении шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании).
Еще одной животной моделью, пригодной для этого изобретения, является индуцированное апоморфином лазание (AIC) и стереотипное поведение (AIS) у мышей. Агенты вводят мышам на уровне желаемых доз (например, посредством внутрибрюшинного введения). Впоследствии, например через 30 мин, экспериментальным мышам вводят апоморфин (например, 1 мг/кг сек) . Через 5 мин после инъекции апоморфина синдром обнюхивания-грызения-вылизывания (стереотипное поведение) и лазающее поведение, индуцированное апоморфином, оценивают в баллах и регистрируют для каждого животного. Считывания показателей можно повторять каждые 5 мин в течение 30-минутного сеанса тестирования. Оценки для каждого животного суммируются в течение 30-минутной тестовой сессии для каждого синдрома (стереотипное поведение и лазание). Если эффект достиг по меньшей мере 50% ингибирования, значение ID50 (доверительный интервал 95%) рассчитывается с использованием расчета нелинейных наименьших квадратов с обратным предсказанием. Средние оценки лазающего и стереотипного поведения могут быть выражены в виде процента контрольных значений, наблюдаемых у обработанных носителем (например, обработанных физиологическим раствором хлорида натрия) мышей, которые получают апоморфин. См. Grauer S.M. et al. Psychopharmacology (2009) 204, 37-48. Эту мышиную модель можно использовать для анализа эффективности способов и композиций изобретения при лечении шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании).
Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении шизофрении также может быть оценена в животных моделях шизофрении или биполярного расстройства (в частности, мании), а также у больных людей с шизофренией, с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсуждалось выше.
Боковой амиотрофический склероз (ALS)
Это изобретение дополнительно предоставляет способы лечения ALS с использованием композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает улучшение когнитивной функции у пациентов с ALS. В некоторых вариантах осуществления лечение включает замедление или задержку прогрессирования ALS. В некоторых вариантах осуществления лечение включает уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, связанного с ALS. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования ALS. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с ALS. В некоторых вариантах осуществления симптомом, подлежащим лечению, является когнитивное нарушение. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинических вариантах применения при лечении ALS. Дозой композиции и интервалом между введением доз для способа, как описано в данном документе, является интервал, который является безопасным и эффективным в этих вариантах применения.
Помимо дегенерации двигательных нейронов, ALS характеризуется дегенерацией нейронов энториальной коры и гиппокампа, дефицитом памяти и гипервозбудимостью нейронов в различных областях головного мозга, таких как кора.
Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении ALS или когнитивного нарушения, связанного с ALS, также может быть оценена в животных моделях ALS, а также у больных людей с ALS с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсужда
- 18 034167 лось выше.
Когнитивное нарушение, связанное с лечением рака
Это изобретение дополнительно предоставляет способы лечения когнитивного нарушения, связанного с лечением рака, с использованием композиций леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает улучшение когнитивной функции у пациентов с когнитивным нарушением, связанным с лечением рака. В некоторых вариантах осуществления лечение включает замедление или задержку прогрессирования когнитивного нарушения, связанного с лечением рака. В некоторых вариантах осуществления лечение включает уменьшение скорости ухудшения когнитивной функции, ассоциированной с когнитивным нарушением, связанным с лечением рака. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования когнитивного нарушения, связанного с лечением рака. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, ассоциированных с когнитивным нарушением, связанным с лечением рака. Способы и композиции можно использовать для пациентов-людей в клинических вариантах применения при лечении когнитивного нарушения, связанного с лечением рака. Дозой композиции и интервалом между введением доз для способа, как описано в данном документе, является интервал, который является безопасным и эффективным в этих вариантах применения.
Виды терапии, которые используются в лечении рака, включающие химиотерапию, лучевую терапию или их комбинации, могут вызывать когнитивное нарушение у пациентов в таких функциях, как память, обучение и внимание. Основой для данной формы когнитивного нарушения, которая может сохраняться в течение десятилетий, являются цитотоксичность и другие неблагоприятные побочные действия на головной мозг видов противораковой терапии. (Dietrich et al. Oncologist 13:1285-95, 2008; Soussain et al. Lancet 374:1639-51, 2009).
Когнитивное нарушение после противораковой терапии отражает дисфункцию в лобной кортикальной и гиппокампальной цепях, которые являются обязательными для нормальной когнитивной деятельности. В животных моделях воздействие химиотерапией либо облучением неблагоприятно воздействует на исследуемую эффективность когнитивной деятельности, конкретно зависящей от этих систем головного мозга, особенно гиппокампа (Kim et al. J. Radiat. Res. 49:517-526, 2008; Yang et al. Neurobiol. Learning and Mem. 93:487-494, 2010). Таким образом, лекарственные средства, нацеленные на эти кортикальную и гиппокампальную системы, могли бы быть нейропротективными у пациентов, получающих противораковую терапию, и эффективными при лечении симптомов когнитивного нарушения, которое может продолжаться после вмешательств, используемых в качестве противораковой терапии.
Животные модели служат в качестве важного ресурса для разработки и оценки видов лечения когнитивного нарушения, связанного с лечением рака. Признаки, которые характеризуют когнитивное нарушение, связанное с лечением рака в животных моделях, обычно распространяются на когнитивное нарушение, связанное с лечением рака у людей. Таким образом, ожидается, что эффективность в таких животных моделях будет прогностической для эффективности у людей. В данной области известны различные животные модели когнитивного нарушения, связанного с лечением рака.
Примеры животных моделей когнитивного нарушения, связанного с лечением рака, включают обработку животных антинеопластическими агентами, такими как циклофосфамид (CYP), или облучением, например, гамма-лучами 60Со. (Kim et al. J. Radiat. Res. 49:517-526, 2008; Yang et al. Neurobiol. Learning and Mem. 93:487-494, 2010). Затем когнитивная функция животных моделей когнитивного нарушения, связанного с лечением рака, может быть протестирована когнитивными тестами для анализа эффективности способов и композиций изобретения при лечении когнитивного нарушения, связанного с лечением рака. Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении когнитивного нарушения, связанного с лечением рака, а также больных людей с когнитивным нарушением, связанным с лечением рака, с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, изучали, как обсуждалось выше.
Болезнь Паркинсона (PD)
Болезнь Паркинсона (PD) представляет собой неврологическое расстройство, характеризующееся уменьшением произвольных движений. По сравнению с нормальным индивидуумом, у больного имеет место уменьшение двигательной активности и более медленные произвольные движения. Пациент имеет характерное маскообразное лицо, тенденцию спешить при ходьбе, согнутую позу и генерализованную мышечную слабость. Имеется типичная ригидность пассивных движений по типу свинцовой трубы. Еще одним важным признаком заболевания является тремор конечностей, возникающей в покое и уменьшающийся во время движений.
Болезнь Паркинсона, этиология которой неизвестна, относится к группе наиболее распространенных двигательных расстройств, называемой паркинсонизм, который поражает приблизительно одного человека из тысячи. Эти прочие расстройства, объединенные в группу под названием паркинсонизм, могут быть следствием вирусной инфекции, сифилиса, атеросклероза и травмы и воздействия токсических химических веществ и наркотиков. Тем не менее, считается, что неприемлемая потеря синаптической стабильности может привести к разрушению нейронных цепей и к заболеваниям головного мозга. Ре
- 19 034167 зультат ли это генетики, использования лекарственных средств, возрастной дисфункцией нейронных взаимодействий, она считается основной причиной многих неврологических заболеваний, таких как PD (Myrrhe van Spronsen and Casper С. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).
Независимо от причины заболевания, основной патологической особенностью является дегенерация дофаминергических клеток в базальных ганглиях, особенно в substantia nigra. Вследствие преждевременной смерти дофаминсодержащих нейронов в substantia nigra, наиболее крупная структура базальных ганглиев, striatum, будет иметь сокращенное количество импульсов из substantia nigra, приводя к уменьшению высвобождения дофамина. Понимание лежащей в основе патологии привело к внедрению первого успешного лечения, которое может облегчить болезнь Паркинсона. Практически все подходы к терапии заболевания основаны на возмещении дофамина. Лекарственные средства, используемые в настоящее время при лечении, могут превращаться в дофамин после пересечения гематоэнцефалического барьера либо они могут усилить синтез дофамина и уменьшить его разрушение. К сожалению, это не помогает при основном патологическом событии, дегенерации клеток в substantia nigra. Болезнь продолжает прогрессировать, и часто через определенный промежуток времени лечение возмещением дофамина будет терять эффективность.
Это изобретение предоставляет способы лечения PD с применением композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования PD. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с PD. В некоторых вариантах осуществления симптомом, подлежащим лечению, является когнитивное нарушение. Например, способы и композиции раскрытия можно использовать для улучшения двигательных/когнитивных нарушений, характерных для болезни Паркинсона. Более того, способы и композиции раскрытия могут быть полезными для лечения нарушения памяти, характерного для болезни Паркинсона.
Для PD существует ряд животных моделей. Иллюстративные животные модели PD включают резерпиновую модель, метамфетаминовую модель, 6-гидроксидофаминовую (6-OHDA) модель, 1-метил-4фенил-1,2,3,6-тетрагидроксипиридиновую (МРТР) модель, модель на основе введения параквата (PQ)манеба, ротеноновую модель, 3-нитротирозиновую модель и генетические модели с применением трансгенных мышей. Трансгенные модели включают мышей, которые сверхэкспрессируют α-синуклеин, экспрессируют человеческие мутантные формы α-синуклеина, или мышей, которые экспрессируют мутации LRKK2. См. обзор этих моделей Ranjita В. et al. (Ranjita В. et al. BioEssays 2002, 24, 308-318). Дополнительная информация об этих животных моделях легко доступна в Jackson Laboratories (см. также http://research.jax.org/grs/parkinsons.html), а также в многочисленных публикациях, раскрывающих использование этих валидированных моделей.
Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении PD или когнитивного нарушения, связанного с PD, можно оценить на любых из вышеуказанных животных моделях PD, а также у больных людей с PD с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсуждалось выше.
Аутизм
Аутизм, как используется в данном документе, относится к расстройству аутистического спектра, характеризующемуся нарушением развития нейронов, приводящему к нарушенному социальному взаимодействию и коммуникации посредством ограниченного и повторяющегося поведения.
Расстройство аутистического спектра относится к группе нарушений развития, которая включает аутизм; синдром Аспергера; первазивное расстройство развития неуточненное (PDD-NOS или атипичный аутизм); синдром Ретта; дезинтегративное расстройство детского возраста.
Аутизм представляет собой нарушение нейроразвития, характеризующееся дисфункцией в трех основных поведенческих измерениях: повторяющееся поведение, социальный дефицит и когнитивный дефицит. Область повторяющегося поведения включает компульсивное поведение, необычные привязанности к объектам, жесткую приверженность рутинным упражнениям или ритуалам и повторяющиеся двигательные маньеризмы, такая как стереотипии и самостимулирующее поведение. Сфера социального дефицита включает дефицит реципрокных социальных взаимодействий, потерю зрительного контакта, сниженную способность вести беседу и нарушенные навыки повседневного общения. Когнитивный дефицит может включать речевые нарушения. Аутизм представляет собой инвалидизирующее неврологическое расстройство, которое поражает тысячи американцев и охватывает несколько подтипов с различными предполагаемыми причинами и несколькими документально подтвержденными, приносящими улучшение видами лечения. Расстройства аутистического спектра могут присутствовать при рождении или могут иметь более позднее начало, например в возрасте двух или трех лет. Для аутизма нет четких биологических маркеров. Диагностика расстройства производится с учетом степени, которой ребенок соответствует по поведенческому синдрому, который характеризуется плохими коммуникативными способностями, особенностями социального и когнитивного потенциала, а также мальадаптивными поведенческими моделями. Одной из лежащих в основе причин аутизма считают дисфункцию в нейронном
- 20 034167 взаимодействии (Myrrhe van Spronsen and Casper С. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207214).
Это изобретение предоставляет способы лечения аутизма с применением композиции пролонгированного высвобождения леветирацетам изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования аутизма. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с аутизмом. В некоторых вариантах осуществления симптомом, подлежащим лечению, является когнитивный дефицит. Например, способы и композиции раскрытия можно использовать для улучшения двигательного/когнитивного дефицита, характерного для аутизма.
Задержка умственного развития
Задержка умственного развития представляет собой генерализованное расстройство, характеризующиеся значительно ослабленной когнитивной функцией и дефицитом адаптивного поведения. Задержку умственного развития часто определяют как показатель умственного развития менее 70. К числу основных причин задержки умственного развития относятся врожденные причины. Дисфункция в нейронном взаимодействии также считается одной из лежащих в основе причин задержки умственного развития (Myrrhe van Spronsen and Casper С. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).
В некоторых случаях задержка умственного развития включает, но без ограничения, синдром Дауна, велокардиофасциальный синдром, алкогольный синдром плода, синдром хрупкой Х-хромосомы, синдром Клайнфельтера, нейрофиброматоз, врожденный гипотиреоз, синдром Вильямса, фенилкетонурию (PKU), синдром Смита-Лэмли-Опитца, синдром Прадера-Вилли, синдром Фелан-МакДермид, синдром Моуата-Вильсона, цилиопатию, синдром Лоу и Х-сцепленная задержка умственного развития, тип Сидериуса. Синдром Дауна представляет собой расстройство, которое включает комбинацию врожденных пороков, включая некоторую степень задержки умственного развития, характерные черты лица и часто сердечные дефекты, частые инфекции, проблемы со зрением и слухом и другие проблемы со здоровьем. Синдром хрупкой Х-хромосомы является преобладающей формой наследственной задержки умственного развития, возникающей с частотой 1 на 4000 мужчин и 1 на 8000 женщин. Синдром также характеризуется задержкой умственного развития, гиперактивностью, синдромом дефицита внимания и аутично-подобным поведением. Эффективного лечения синдрома хрупкой Х-хромосомы нет.
Настоящее изобретение предусматривает лечение умеренной задержки умственного развития, задержки умственного развития средней степени тяжести, тяжелой задержки умственного развития, глубокой задержки умственного развития и задержки умственного развития неуточненной степени тяжести. Такая задержка умственного развития может быть, но не обязательно, связана с хромосомными изменениями (например, синдром Дауна вследствие трисомии по 21 паре хромосом), наследственностью, беременностью и перинатальными проблемами и другими тяжелыми психическими расстройствами. Это изобретение предоставляет способы лечения задержки умственного развития с применением композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования задержки умственного развития. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с задержкой умственного развития. В некоторых вариантах осуществления симптомом, подлежащим лечению, является когнитивный дефицит/нарушение. Например, способы и композиции раскрытия можно использовать для улучшения двигательных/когнитивных нарушений, характерных для задержки умственного развития.
Для задержки умственного развития были разработаны несколько животных моделей. Например, для синдрома хрупкой X-хромосомы была разработана мышиная модель с нокаутированным геном. Синдром хрупкой Х-хромосомы представляет собой общую форму задержки умственного развития, вызванную отсутствием белка FMR1, FMRP. Идентифицированы два гомолога FMRP, FXR1P и FXR2P. FXR2P показывает высокую экспрессию в головном мозге и яичках, как FMRP. Предполагается, что и Fxr2- и Fmr1-нокаутные мыши, и Fmr1/Fxr2 двойные нокаутные мыши являются полезными моделями для задержки умственного развития, такой как синдром хрупкой X-хромосомы. См. Bontekoe С .J.M. et al. Hum. Mol. Genet. 2002, 11 (5): 487-498. Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении задержки умственного развития или когнитивного дефицита/нарушения, связанного с задержкой умственного развития, может быть оценена в этих мышиных моделях и других животных моделях, разработанных для задержки умственного развития, а также у больных людей с задержкой умственного развития с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсуждалось выше.
Компульсивное поведение (обсессивно-компульсивное расстройство)
Обсессивно-компульсивное расстройство (OCD) представляет собой психическое патологическое состояние, которое наиболее часто характеризуется навязчивыми, повторяющимися нежелательными мыслями (обсессиями), приводящим к компульсивному поведению и умственным действиям, которые индивидуум чувствует вынужденным выполнять (компульсиям). Современные эпидемиологические данные показывают, что OCD является четвертым наиболее распространенным психическим расстройством в Соединенных Штатах. Некоторые исследования говорят о том, что распространенность OCD составляет от 1 до 3%, хотя распространенность клинически распознанного OCD значительно ниже, что
- 21 034167 указывает на то, что многим людям с расстройством не могут поставить диагноз. Пациенты с OCD часто выявляются психологом, психиатром или психоаналитиком согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, диагностическим критериям 4-го издания (DSM-IVTR) (2000), которые включают характеристики обсессий и компульсий. Характеристики обсессий включают: (1) повторяющиеся и неотвязные мысли, импульсы или образы, которые испытываются как навязчивые и которые вызывают выраженное беспокойство или дистресс;(2) мысли, импульсы или образы, не являющиеся просто чрезмерным беспокойством о реальных проблемах; и (3) человек пытается игнорировать или подавлять такие мысли, импульсы или образы или нейтрализовать их какой-либо другой мыслью или действием. Человек признает, что навязчивые мысли, импульсы или образы являются продуктом его собственного разума и не основаны на реальности. Характеристики компульсий включают: (1) повторяющееся поведение или умственные действия, которые человек испытывает побуждение выполнять в ответ на навязчивую идею или в соответствии с правилами, которые должны жестко соблюдаться; (2) поведение или умственные действия направлены на предотвращение или уменьшение дистресса или предотвращение некоторого пугающего события или ситуации; однако это поведение или умственные поступки на самом деле не связаны с проблемой или они чрезмерны.
Индивидуумы с OCD обычно выполняют задачи (или компульсию), чтобы освободиться от тревоги, связанной с навязчивой идеей. Повторяющееся поведение, такое как мытье рук, подсчет, проверка или уборка часто выполняются с надеждой предотвратить навязчивые мысли или заставить их уйти. Выполнение этих ритуалов, однако, предоставляет лишь временное облегчение. У людей с OCD также может быть диагностирован спектр других психических расстройств, таких как генерализованное тревожное расстройство, нервная анорексия, паническая атака или шизофрения.
Одной из основных причин обсессивного расстройства считается дисфункция в нейронном взаимодействии (Myrrhe van Spronsen and Casper С. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214) . Исследования предполагают, что OCD может быть связано с аномальными уровнями нейротрансмиттера, называемого серотонином. Лечение OCD первой линии состоит из поведенческой терапии, когнитивной терапии и лекарственных средств. Лекарственные средства для лечения включают ингибиторы обратного захвата серотонина (SRI), такие как пароксетин (Seroxat™, Paxil®, Xetanor™, ParoMerck™, Rexetin™), сертралин (Zoloft®, Stimuloton™) , флуоксетин (Prozac®, Bioxetin™) , эсциталопрам (Lexapro®) и флувоксамин (Luvox®) , а также трициклические антидепресанты, в частности кломипрамин (Anafranil®). В лечении также используют бензодиазепины. Однако до 40-60% пациентов не реагируют адекватно на терапию SRI, a даже большая часть пациентов не испытывает полной ремиссии своих симптомов.
Это изобретение предоставляет способы лечения OCD с применением композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования OCD. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с OCD. В некоторых вариантах осуществления симптомом, подлежащим лечению, является когнитивный дефицит. Например, способы и композиции раскрытия можно использовать для лечения когнитивного дефицита при OCD и/или для улучшения когнитивной функции у пациентов с OCD. Для OCD была разработана крысиная модель, сенсибилизированная квинпиролом. Компульсивное проверяющее поведение сенсибилизированных квинпиролом крыс подвержено прерыванию, что является признаком, характерным для компульсий ОКР. Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении OCD или когнитивного дефицита, связанного с OCD, может быть оценена в этой крысиной модели и других животных моделях, разработанных для OCD, а также у больных людей с OCD с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсуждалось выше.
Зависимость от психоактивных веществ
Зависимость от психоактивных веществ (например, наркотическая зависимость, алкогольная зависимость) представляет собой психическое расстройство. Зависимость от психоактивных веществ не вырабатывается мгновенно при воздействии вещества, которым злоупотребляют. Скорее она включает в себя множество сложных нейронных адаптаций, которые развиваются с разными временными интервалами, варьирующимися от часов до дней и месяцев (Kauer J.A. Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 844-858). Путь к зависимости от психоактивных веществ обычно начинается с добровольного использования одного или нескольких контролируемых веществ, таких как наркотики, барбитураты, метамфетамины, алкоголь, никотин и любое из множества других таких контролируемых веществ. Со временем при длительном использовании контролируемого вещества (веществ) добровольная способность воздерживаться от контролируемого вещества (веществ) нарушается вследствие воздействия длительного использования на функцию мозга и, следовательно, на поведение. Так таковая зависимость от психоактивных веществ в общем характеризуется компульсивным пристрастием, влечением и использованием наркотика, которое сохраняется даже вопреки негативным последствиям. Пристрастие может отражать изменения, лежащие в основе нейробиологии пациента, которые, вероятно, должны решаться целенаправленным образом, если необходимо получить выздоровление. Во многих случаях зависимость от психоактивных веществ
- 22 034167 также характеризуется симптомами отмены, которые для некоторых веществ являются жизнеугрожающими (например, спирт, барбитураты), а в других привести к значительным патологическим нарушениям (которые могут включать тошноту, рвоту, лихорадку, головокружение и обильное потоотделение), дистрессу и снижению способности к выздоровлению. Например, одним из таких зависимостей от психоактивных веществ является алкоголизм, также известный как алкогольная зависимость. Алкоголизм в первую очередь характеризуется четырьмя симптомами, которые включают пристрастие, потерю контроля, физическую зависимость и толерантность. Эти симптомы также могут характеризовать зависимость от регулируемых веществ. Пристрастие к алкоголю, а также другим контролируемым веществам часто столь же сильно, как и потребность в пище или воде. Таким образом, алкоголик может продолжать пить, несмотря на серьезные семейные, связанные со здоровьем и/или юридические последствия.
Недавняя работа, изучающая действие злоупотребления алкоголем центральными стимуляторами и опиатами на центральную нервную систему (ЦНС), продемонстрировала множество неблагоприятных эффектов, связанных с психическим здоровьем, включая вызванные веществом нарушения в когнитивной деятельности. См. Nyberg F. Cognitive Impairments in Drug Addicts, Chapter 9. В нескольких лабораториях и клиниках наблюдали значительные повреждения функции мозга вследствие этих препаратов. Среди вредных последствий злоупотребления психоактивными веществами на мозг являются те, которые способствуют ускоренному старению. Наблюдение, которому в последние годы уделялось особое внимание, состоит в том, что у хронических потребителей наркотиков проявляются выраженные нарушения в областях мозга, связанных с исполнительными функциями и функцией памяти. Заметная нейроадаптация, вызванная психоактивными препаратами, вызывающими привыкание, такими как алкоголь, центральные стимуляторы и опиаты, включает уменьшенный нейрогенез в субгранулярной зоне (SGZ) гиппокампа.
Действительно, было высказано предположение, что снижение уровня нейрогенеза у взрослых в SGZ может изменить функцию гиппокампа таким образом, что оно способствует рецидиву и поддержанию аддиктивного поведения. Это также повышает вероятность того, что снижение нейрогенеза может способствовать когнитивному дефициту, вызванному этими злоупотребляемыми препаратами.
Это изобретение предоставляет способы лечения зависимости от психоактивных веществ с применением композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения. В некоторых вариантах осуществления лечение включает предотвращение или замедление прогрессирования зависимости от психоактивных веществ. В некоторых вариантах осуществления лечение включает облегчение, уменьшение интенсивности или замедление прогрессирования одного или более симптомов, связанных с зависимостью от психоактивных веществ. В некоторых вариантах осуществления симптом, подлежащий лечению, представляет собой когнитивное нарушение. Например, способы и композиции раскрытия можно использовать для лечения когнитивного нарушения и/или для улучшения когнитивной функции у пациентов с зависимостью от психоактивных веществ.
Для исследования зависимости от психоактивных веществ разработали несколько животных моделей. Например, для изучения нейробиологии алкоголизма разработана генетически выведенная Marchigian Sardinian предпочитающая алкоголь (msP) крысиная модель. См. Ciccocioppo R. et al. Substance addiction Biology 2006, 11, 339-355. Эффективность способов и композиций этого изобретения при лечении зависимости от психоактивных веществ или когнитивного нарушения, связанного с зависимостью от психоактивных веществ, также может быть оценена в животных моделях зависимости от психоактивных веществ, а также у больных людей с зависимостью от психоактивных веществ с применением множества когнитивных тестов, известных в данной области, как обсуждалось выше.
Надлежащие способы введения композиций пролонгированного высвобождения изобретения будут также зависеть, например, от возраста пациента, является ли пациент активным или неактивным во время введения, является ли пациент когнитивно ослабленным во время введения или степени нарушения.
В некоторых вариантах осуществления композицию леветирацетама пролонгированного высвобождения изобретения вводят пациенту перорально, например путем проглатывания. В некоторых вариантах осуществления перорально вводимую композицию вводят с применением устройства для пролонгированного высвобождения.
Рядовому специалисту в данной области должно быть понятно, что композиции и способы, описанные в данном документе, могут быть адаптированы и модифицированы так, как это подходит для адресованного варианта применения, и что композиции и способы, описанные в данном документе, могут быть использованы в других подходящих вариантах применения, и что такие другие добавления и модификации не будут выходить за пределы его объема правовых притязаний.
Это изобретение будет лучше понятно из следующих далее экспериментальных подробностей. Однако специалисту в данной области должно быть четко понятно, что конкретные обсуждаемые способы и результаты являются только иллюстрацией изобретения, которое описано более полно в следующих далее вариантах осуществления.
Примеры
Пример 1. Способ получения композиций пролонгированного высвобождения, содержащих 190 мг леветирацетама.
- 23 034167
Таблица 1
Таблетка Таблетка В Таблетка
Ингредиент Функция А (мг/ (мг/ С (мг/
таблетка) таблетка) таблетка)
Леветирацетам в
API 190,0 190,0 190,0 качестве основы
Гипромеллоза Матрице(Methocel™ К15М образующее 300,0 - CR) вещество
Гипромеллоза Матрице(Methocel™ К100М образующее - 300,0 300,0
Premium CR) вещество
Коллоидный Способ- 1,2 1,2 1,2
Диоксид кремния ствующее скольжению вещество
Силикатизированная
МикрокристалРазбавитель 102,8 102,8 лическая
Целлюлоза
ProSolv™ HD90
Encompress,
безводный дикальцийфосфат Разбавитель - - 102, 8
Стеарат магния Смазывающее б, 0 вещество 6, 0 6, 0
Итого 600 600 600
Следуя способу, приведенному для примера на блок-схеме фиг. 1, получили три таблетки А, В и С пролонгированного высвобождения, содержащие 190 мг леветирацетама, как показано в табл. 1. Также может быть использован способ, приведенный для примера на блок-схеме фиг. 9. Коротко, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу ProSolv™ SMCC HD90 (или Encompress, безводный дикальцийфосфат) просеивают через сито-деагломератор с ячейками #30 США, а затем смешивают с коллоидным диоксидом кремния (16-квартовый V-образный смеситель; 75±5 об). Затем перемешанный образец пропускают через круглый импеллер 1601 (экран 2A024R). 190 мг леветирацетама и гипромеллозы 2208 (Methocel™ K15M Premium CR или Methocel™ К100М Premium CR), также просеивают через сито-деагломератор с ячейками #30 США, а затем смешивают в наклонном конусном смесителе 1 фут3 (250±5 об) с измельченной силикатизированной микрокристаллической целлюлозой ProSolv™ HD90 и коллоидным диоксидом кремния. Затем этот перемешанный образец пропускают через круглый импеллер 1601 (экран 2A024R), а затем смешивают в наклонном конусном смесителе 1 фут3 (125±5 об) с просеянным стеаратом магния (HyQual®), просеянным через сито-деагломератор с ячейками #30 США. Перемешанные образцы прессуют в таблетки. Необязательно таблетки дополнительно покрывают пленочной оболочкой с покрытием на основе гипромеллозы (на основе НРМС), таким как система нанесения покрытия в виде сплошной пленки Opadry®.
Пример 2. Профиль растворения композиций пролонгированного высвобождения, содержащих 190 мг леветирацетама.
Табл. 2 ниже показывает профиль растворения для таблетки А пролонгированного высвобождения 190 мг леветирацетама табл. 1.
- 24 034167
Таблица 2
Тест Результаты (Время: Процент растворения)
Растворение 1 час: 29% 3 час: 51% 12 час: 92%
Когда таблетку А пролонгированного высвобождения помещают во множество концентраций EtOH в 0,1 N HCL, чрезмерного высвобождения дозы не наблюдается.
Пример 3. способ получения композиций пролонгированного высвобождения, содержащих 220 мг леветирацетама.
Таблица 3
Ингредиент Функция Таблетка D (мг/таблетка) Таблетка Е (мг/таблетка)
Леветирацетам API 220, 0 220, 0
Гипромеллозы (Methocel™ К15М CR) Матрицеобразующее вещество 280, 0 347, 5
Коллоидный Диоксид кремния Способствующее скольжению вещество 1,2 1, 4
Силикатизи- Разбавитель 92,8 119, 2
рованная
Микрокристаллическая Целлюлоза ProSolv™ HD90
Стеарат магния Смазывающее вещество 6, 0 6, 7
Итого 600 695
Следуя способу, приведенному для примера на блок-схеме фиг. 1, получили две таблетки D и Е пролонгированного высвобождения, содержащие 220 мг леветирацетама, как показано в табл. 3. Также может быть использован способ, приведенный для примера на блок-схеме фиг. 9. Коротко, силикатизированную микрокристаллическую целлюлозу ProSolv™ SMCC HD90 (или Encompress, безводный дикальцийфосфат) просеивают через сито-деагломератор с ячейками #30 США, а затем смешивают с коллоидным диоксидом кремния (16-квартовый V-образный смеситель; 75±5 об). Затем перемешанный образец пропускают через круглый импеллер 1601 (экран 2A024R). 220 мг леветирацетама и гипромеллозы 2208 (Methocel™ K15M Premium CR) (или Methocel™ К100М Premium CR) также просеивают через сито-деагломератор с ячейками #30 США, а затем смешивают в наклонном конусном смесителе 1 фут3 (250±5 об) с измельченной силикатизированной микрокристаллической целлюлозой ProSolv™ HD90 и коллоидным диоксидом кремния. Затем этот перемешанный образец пропускают через круглый импеллер 1601 (экран 2A024R), а затем смешивают в наклонном конусном смесителе 1 фут3 (125±5 об) с просеянным стеаратом магния (HyQual®) (просеянным через сито-деагломератор с ячейками #30 США). Перемешанные образцы прессуют в таблетки. Необязательно таблетки дополнительно покрывают пленочной оболочкой с покрытием на основе гипромеллозы (на основе НРМС), таким как система нанесения покрытия в виде сплошной пленки Opadry®.
Пример 4. Профиль растворения композиций пролонгированного высвобождения, содержащих 220 мг леветирацетама.
Табл. 4 ниже показывает профиль растворения для таблетки D пролонгированного высвобождения 220 мг леветирацетама табл. 3.
- 25 034167
Таблица 4
Тест Результаты (Время: Процент растворения)
Растворение 1 час: 28% 3 час: 49% 12 час: 91%
Когда таблетку D пролонгированного высвобождения помещают во множество концентраций EtOH в 0,1 N HCL, чрезмерного высвобождения дозы не наблюдается.
Пример 5. Оценка фармакокинетики композиций 190 мг леветирацетама пролонгированного высвобождения у собак.
Обзор
Цель этого исследования состоит в сборе образцов для изучения фармакокинетики новых готовых форм с пролонгированным высвобождением леветирацетама (190 мг) у самцов собак после перорального введения. Табл. 1 предоставляет описание трех готовых форм, использованных в этом исследовании (190 мг таблетки А, В и С).
Животные
В этих исследованиях использовали тридцать не подвергавшихся ранее экспериментам самцов чистокровных собак породы бигль из колонии Covance Stock. Перед введением дозы животных акклиматизировали в условиях исследования приблизительно в течение трех дней. При введении дозы животные весили 8,4-12,8 кг, а их возраст составлял 1-2 года. Во время периода акклиматизации и тестирования всех животных помещали в отдельных клетках из нержавеющей стали, за исключением периодов смешивания в соответствии со стандартными инструкциями Covance. Если не указано иное, для введения дозы предоставляли сертифицированный корм для собак Harlan Teklad 2021, 21% белка, ad libitum. Ежедневно предоставляли свежую воду ad libitum. Регулирование окружающих параметров в помещении для животных устанавливали, чтобы поддерживать температуру 68-79°F, относительную влажность 50±20% и цикл 12 ч свет/12 ч темнота. При необходимости 12-часовой темный цикл прерывали для проведения процедур исследования.
Дизайн исследования
В этом исследовании использовали пять групп собак (N=6 в группе). Таблетку 250 мг леветирацетама немедленного высвобождения (LEV IR) вводили по схеме 250 мг перорально BID (общая доза составляет 500). Таблетку 500 мг леветирацетама пролонгированного высвобождения (LEV XR) вводили в виде однократной пероральной дозы, составляющей 500 мг. Таблетки А, В и С вводили в виде однократных пероральных доз, составляющих 190 мг. Фармакокинетические образцы плазмы собирали до приема дозы через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 13 (собирая только LEV IR) , 18, 24 и 48 ч после введения дозы. Для LEV IR 12-часовой образец крови собирали непосредственно перед введением второй дозы.
Таблица 5. Обзор дизайна исследования
Группа Количество самцов животных Тестируемый вариант Путь введения Дозы Намеченный Уровень Дозы (мг/таблетка)
1 б LEV-IR Пероральная таблетка 250
2 б LEV-XR Пероральная таблетка 500
3 б Таблетка А Пероральная таблетка 190
4 6 Таблетка В Пероральная таблетка 190
5 6 Таблетка С Пероральная таблетка 190
IR - немедленное высвобождение;
XR - пролонгированное высвобождение.
Примечания: животные в группе 1 получали две таблетки по 250 мг, приблизительно через 12 ч (общая доза 500 мг); животные в группах 2-5 получали единственную таблетку.
Аналитические методы
Анализ образцов проводили с применением принадлежащего Covance обобщенного метода и аналогичного внутреннего стандарта. Метод соответствующим образом корректировали для конкретного тестируемого варианта, используемого в исследовании. Сбор данных и хроматографическую интерпре
- 26 034167 тацию выполняли в Analyst, а системой управления лабораторной информацией (LIMS), которую использовали в исследовании, является Watson.
Уровни поглощения и плазмы
Сравнение LEV IR и LEV XR: LEV IR вводили по схеме 250 мг перорально BID (общая суточная доза 500 мг); LEV XR вводили в виде однократной пероральной дозы, составляющей 500 мг. На основе средней Cmax плазмы и AUC0-inf общее воздействие леветирацетама на собак аналогично у обеих готовых форм (фиг. 2, табл. 6). Tmax плазмы более раннее у готовой формы IR (диапазон 0,25-2,00 ч; среднее 1,00 ч), чем у готовой формы XR (диапазон 2,00-4,00 ч; среднее 3,33 ч). Очевидный период полувыведения леветирацетама в плазме в среднем составлял 3,50±0,273 ч и 4,23±0,590 ч в готовых формах LEV IR и LEV XR соответственно.
190 мг таблетки А, В и С: 190 мг таблетки А, В и С табл. 1 вводили в виде однократных пероральных доз, составляющих 190 мг. Наибольшее воздействие леветирацетама достигалось с таблетками А (фиг. 2, табл. 6); Cmax плазмы и AUC0-inf в среднем составляли 8650±1440 нг/мл и 90000±27200 нг-ч/мл соответственно. Tmax плазмы в общем колебалось от 2,00 до 4,00 ч. Очевидный период полувыведения леветирацетама в плазме в среднем составлял 4,15±1,26 ч.
Таблица 6. Фармакокинетические параметры плазмы, собранной у самцов собак после перорального введения леветирацетама
Жйвотное Стах Cmax/D Tmax AUC0_t AUCO-inf AUCc-^/D ( (ч*нг/ tl/2
Номер Группа (нг/мл) ( (нг/мл) /мг) (Ч) (ч*нг/мл) (Ч'Нг/мл) мл)/мг) (ч)
250 мг BID ( LEV-IR)
112515 1 29200 58, 4 0, 50 247000 247000 493 3, 32
113624 1 23200 46, 4 0,25 237000 237000 474 3, 45
113626 1 31400 62, 8 0,25 302000 302000 604 3,44
113648 1 38100 76, 2 2,00 277000 277000 554 3, 15
113627 1 24300 48, 6 2,00 280000 280000 560 3, 83
113614 1 24500 49, 0 1, 00 214000 214000 428 3, 82
Среднее 28500 56, 9 1, 00 259000 259000 519 3, 50
СО 5710 11,4 0,822 32400 32400 64,8 0,273
500 мг (LEV- XR)
113637 2 36900 73, 8 4,00 218000 218000 436 3,73
113643 2 25000 50, 0 2,00 265000 265000 531 5, 19
113646 2 31600 63,2 4,00 302000 302000 604 4, 16
112513 2 35400 70, 8 2,00 317000 317000 634 3,74
113638 2 24900 49, 8 4,00 230000 230000 460 4, 69
113615 2 44300 88, 6 4,00 287000 287000 574 3, 89
Среднее 33000 66, 0 3,33 270000 270000 540 4,23
СО 7490 15, 0 1, 03 39600 39600 79,1 0, 590
190 мг (таблетка А)
112417 3 9900 52, 1 2,00 122000 122000 644 3, 51
113636 3 10100 53,2 4,00 108000 108000 571 3, 94
113616 3 7740 40,7 2,00 125000 NR NR HR
113613 3 7310 38, 5 2,00 53100 53100 280 6, 36
113618 3 7000 36, 8 2,00 75600 75600 398 3,23
112516 3 9820 51,7 4,00 90600 90600 477 3, 69
Среднее 8650 45, 5 2,67 95900 90000 474 4, 15
СО 1440 7,58 1,03 28200 27200 143 1,26
AUC0-t - площадь под кривой времени концентрации в плазме до последнего временя взятия образца с измеряемыми концентрациями;
AUC0-inf - площадь под кривой времени концентрации в плазме до бесконечности;
AUC0-inf/D - зависимая от дозы площадь под кривой времени концентрации в плазме до бесконечности;
C max - максимальная концентрация в плазме;
- 27 034167
Cmax/D - зависимая от дозы максимальная концентрация в плазме;
h - часы;
IR - немедленное высвобождение;
NR - не сообщалось;
SD - стандартное отклонение;
Tmax - время до максимальной концентрации;
‘1/2 - наблюдаемый период полувыведения;
XR - пролонгированное высвобождение.
Наибольшее общее воздействие леветирацетама у собак достигалось с готовыми формами LEV XR и LEV IR. Из 190 мг таблеток А, В и С наибольшее общее воздействие леветирацетама у собак достигалось с 190 мг таблеткой А. На основе средних значений, зависимых от дозы Cmax и AUC0-inf плазмы, воздействие леветирацетама, достигаемое при 190 мг таблетке А, составляло приблизительно 69 и 88% соответственно от воздействия, достигаемого с готовой формой LEV XR, и 80 и 91% соответственно от воздействия, достигаемого с готовой формой LEV IR.
Пример 6. Оценка фармакокинетики композиций 220 мг леветирацетама пролонгированного высвобождения у собак.
Обзор
Цель этого исследования состоит в сборе образцов для изучения фармакокинетики новых готовых форм с пролонгированным высвобождением леветирацетама (220 мг) у самцов собак после перорального введения. Табл. 3 предоставляет описание двух готовых форм, использованных в этом исследовании (220 мг таблетки D и Е).
Животные
В этих исследованиях использовали восемнадцать не подвергавшихся ранее экспериментам самцов чистокровных собак породы бигль из колонии Covance Stock. Перед введением дозы животных акклиматизировали в условиях исследования приблизительно в течение трех дней. При введении дозы животные весили 7,6-11,7 кг, а их возраст составлял приблизительно 1 год. Во время периода акклиматизации и тестирования всех животных помещали в отдельных клетках из нержавеющей стали за исключением периодов смешивания в соответствии со стандартными инструкциями Covance. Если не указано иное, для введения дозы предоставляли сертифицированный корм для собак Harlan Teklad 2021, 21% белка, ad libitum. Ежедневно предоставляли свежую воду ad libitum. Регулирование окружающих параметров в помещении для животных устанавливали, чтобы поддерживать температуру 68-79°F, относительную влажность 50±20% и цикл 12 ч свет/12 ч темнота. При необходимости 12-часовой темный цикл прерывали для проведения процедур исследования.
Дизайн исследования
В этом исследовании использовали три группы собак (N=6 в группе). LEV XR вводили в виде однократной пероральной дозы, составляющей 500 мг. Таблетки D и Е 220 мг вводили в виде однократных пероральных доз, составляющих 220 мг.
Фармакокинетические образцы плазмы собирали до приема дозы (т.е. 0), 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24 и 48 ч после введения дозы. См. табл. 7.
Таблица 7. Обзор дизайна исследования
Группа Количество самцов животных Тестируемый вариант Путь введения дозы Намеченный Уровень Дозы (мг/таблетка)
1 6 LEV-XR Пероральная таблетка 500
2 6 Таблетка D Пероральная таблетка 220
3 6 Таблетка Е Пероральная таблетка 220
XR - пролонгированное высвобождение.
Примечание: животные получали единственную таблетку.
Аналитические методы
Анализ образцов проводили с применением принадлежащего Covance обобщенного метода и аналогичного внутреннего стандарта. Метод соответствующим образом корректировали для конкретного тестируемого варианта, используемого в исследовании. Сбор данных и хроматографическую интерпретацию выполняли в Analyst, а системой управления лабораторной информацией (LIMS), которую использовали в исследовании, является Watson.
- 28 034167
Уровни поглощения и плазмы
LEV-XR вводили в виде единственной пероральной таблетки в дозе 500 мг; 220 мг таблетки D и Е каждую вводили в виде единственной пероральной таблетки в дозе 220 мг. На основе средней Cmax плазмы и AUC0-t в зависимости от дозы общее воздействие леветирацетама на собак аналогично у готовых форм LEV-XR и 220 мг таблетки D (фиг. 3, табл. 8).
Сравнение таблеток LEV XR и 220 мг
Cmax плазмы и AUC0-mf для 220 мг таблетки D в среднем составляет 10900±2540 нг/мл и 110000±23000 нг-ч/мл соответственно. Tmax плазмы в общем колеблется от 2,00 до 6,00 ч. Очевидный период полувыведения леветирацетама в плазме в среднем составляет 4,41±0,06 ч. Средние значения зависимой от дозы Cmax плазмы составляют 46,6±7,37 и 49,3±11,5 нг/мл для LEV-XR и 220 мг таблетки D соответственно. Значения зависимой от дозы AUC0-t плазмы составляют 452±67,2 и 499±104 нг-ч/мл для LEV-XR и 220 мг таблетки D соответственно.
Tmax плазмы аналогично для LEV XR и 220 мг таблетки D (LEV-XR: диапазон 1,0-3,6 ч; среднее 1,6 ч; 220 мг таблетки D: диапазон 2,0-6,0 ч; среднее 2,7 ч). Очевидный период полувыведения леветирацетама в плазме в среднем составляет 5,16±1,44 ч и 4,41±0,614 ч для готовых форм LEV XR и 220 мг таблетки D соответственно.
Таблица 8. Фармакокинетические параметры плазмы, собранной от самцов собак после перорального введения леветирацетама
Доза (мг) Объект стах Cnaz/D ’max AUC0.t AUC0.t/D AUC0-inf (нг *ч/мл)/м с1/2
(нг/мл) (нг/мл)/мг (ч) {нг*ч/мл) г (нг*ч/мл) (ч)
Группа №
500 мг (LEV XR)
1 500 113637 25600 51,2 1,0 259000 518 259000 3,75
1 500 113638 23700 47, 4 3,6 201000 402 201000 7,17
1 500 113639 28800 57, 6 1,0 263000 526 263000 5,21
1 500 113641 19500 39, 0 1,0 192000 384 192000 6,35
1 500 113642 19100 38,2 2,0 195000 390 196000 5,01
1 500 113647 23100 46, 2 1,0 247000 494 247000 3,44
N б 6 б 6 б 6 б
Mean 23300 46, 6 1,6 226000 4 52 226000 5, 16
SD 3680 7,37 1,1 33500 67,2 33400 1,44
CVi 15, 8 15, 8 66, 1 14,8 14,9 14,8 28, 0
220 мг (Таблетка D)
220
220
113700
113814
15300
10400
69,5
47,3
6, 0
2, 0
142000
108000
645
491
142000
108000
4,65
3, 91
220
113817
11400
51, 8
2, 0
130000
591
NR
NR
220
113832
10000
45,5
2, 0
104000
473
104000
3,74
220
114110
10500
47,7
2, 0
96100
437
96200
5,27
220
114111
7520
34,2
2, 0
79000
359
79000
4, 50
Среднее
10900
49, 3
2,7
110000
499
106000
4, 41
0, 61
СО
2540
11, 5
1, б
23000
104
23200
23,4
23, 4
61,2
20, 9
20,8
21,9
13, 9
AUC0-t - площадь под кривой времени концентрации в плазме до последнего временя взятия образца с измеряемыми концентрациями;
AUC0-inf - площадь под кривой времени концентрации в плазме до бесконечности;
AUC0-inf/D - зависимая от дозы площадь под кривой времени концентрации в плазме до бесконечности;
Cmax - максимальная концентрация в плазме;
Cmax/D - зависимая от дозы максимальная концентрация в плазме;
CV% - коэффициент изменчивости;
- 29 034167 ч - часы;
N - число животных;
NR - не сообщалось по причине болезни, определенной в заключительной фазе;
SD - стандартное отклонение;
Tmax - время до максимальной концентрации;
t 1/2 - наблюдаемый период полувыведения.
На основе средних значений, зависимых от дозы Cmax плазмы и AUC0-t, воздействие леветирацетама, достигаемое с готовой формой 220 мг таблеткой D, составляют приблизительно 107 и 110% соответственно от воздействия, достигаемого с готовой формой LEV XR.
Пример 7. Фаза I исследования влияния пищи на композиции 190 и 220 мг леветирацетама пролонгированного высвобождения.
Этот пример описывает двухгрупповое, однодозовое, двухпериодное, двухфакторное перекрестное исследование влияния пищи на две готовые формы леветирацетама пролонгированного высвобождения, т.е. 190 мг таблетку А табл. 1 и 220 мг таблетку D табл. 3.
Цель
Цель этого исследования состоит в оценке влияния пищи на скорость и степень абсорбции двух готовых форм леветирацетама пролонгированного высвобождения, т.е. на 190 мг таблетку А табл. 1 и 220 мг таблетку D табл. 3.
Цели готовых форм в стационарном состоянии
Целевой предпочтительный диапазон устанавливают на основе II фазы исследования aMCI человека: между 2,9 и 4,4 мкг/мл. Целевой приемлемый диапазон устанавливают на основе исследования ослабленных возрастом (AI) крыс и фазы II исследования aMCI человека: между 1,9 и 4,4 мкг/мл. См. фиг. 6.
Дизайн исследования
Это открытое, рандомизированное, двухгрупповое, однодозовое, двухпериодное, перекрестное исследование влияния пищи. Участвовали 56 здоровых испытуемых. Испытуемых, которые полностью завершили процесс скрининга, помещают в исследовательский центр вечером до получения первой дозы. Испытуемым, которые по-прежнему соответствуют критериям включения/исключения, в утро введения дозы назначается номер испытуемого на основе порядка, в котором они успешно завершают необходимый процесс и процедуры скрининга. Дни введения доз разделяют отмывочным периодом, составляющим по меньшей мере 7 дней.
Испытуемых случайным образом относили к одной из двух групп.
Группа 1: испытуемые (n=28), получавшие таблетку А пролонгированного высвобождения табл. 1 (190 мг).
Лечение А: таблетка А.
Доза=1х 190 мг таблетка, вводимая перорально в условиях натощак.
Лечение В: таблетка А.
Доза=1х 190 мг таблетка, вводимая перорально в условиях питания.
Группа 2: испытуемые (n=28), получавшие таблетку D пролонгированного высвобождения табл. 3 (220 мг).
Лечение А: таблетка D.
Доза=1х220 мг таблетка, вводимая перорально натощак.
Лечение В: таблетка D.
Доза=1х220 мг таблетка, вводимая перорально в условиях питания.
Лечение с питанием: после ночного голодания по крайней мере в течение 10 ч испытуемые начинали потреблять высококалорийную по стандартам Управления по надзору за пищевыми продуктами и медикаментами (FDA) пищу, завтрак с высоким содержанием жиров за 30 мин до введения исследуемого лекарственного средства.
Лечение натощак: испытуемым вводили дозы после ночного голодания по крайней мере в течение 10 ч.
Каждое введение лекарственного средства отделяли отмывочным периодом, составляющим по меньшей мере 7 дней.
Каждую дозу вводят перорально вместе с приблизительно 240 мл (8 fl. oz) воды комнатной температуры. После введения дозы питание не допускается до 4 ч после приема дозы. За исключением 240 мл воды комнатной температуры, предоставленных с дозой, нельзя употреблять воду в течение 1 ч перед приемом дозы до 1 ч после приема дозы. Потребление воды соответствовало руководящим принципам в Разделе 5.4.2. За исключением стандартной калорийности согласно FDA, завтрак с высоким содержанием жиров, даваемый во время периода лечения с питанием, питание является одинаковым и распланировано примерно в одно и то же время относительно введения дозы для каждого периода исследования.
Испытуемых, которых выводили из исследования, не заменяли.
- 30 034167
Сущность клинических процедур
Во время каждого периода исследования получали 6 мл образцы крови перед каждым введением дозы и после каждой дозы в определенные моменты времени через 24 ч после введения дозы. В общей сложности у каждого испытуемого должны собрать 34 фармакокинетических образца крови, по 17 образцов в каждый период исследования. Кроме того, отбирали кровь и собирали мочу для клинических лабораторных тестов при скрининге и выходе из исследования.
В каждый период исследования испытуемых впускали в исследовательский блок вечером перед введением запланированной дозы. Испытуемых ограничивали исследовательским центром в течение каждого периода исследования до завершения 24-часового сбора крови и других процедур исследования. Процедуры сбора образцов для фармакокинетического анализа
Образцы крови (1x6 мл) собирали в полиэтиленовые пробирки с вакуумом, содержащие K2-EDTA в качестве консерванта, до приема дозы (0) и через 1,0, 2,0, 3,0, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6,0, 6,5, 7,0, 8,0, 9,0, 10, 12, 18 и 24 ч после введения дозы.
Сущность биоанализа
Образцы плазмы анализировали на леветирацетам с применением валидированной процедуры жидкостной хроматографии/тандемной масс-спектрометрии. Метод валидирован для диапазона от 0,05 до 30,0 мкг/мл для леветирацетама на основе анализа 0,200 мл человеческой EDTA-плазмы. Данные хранятся в системе управления лабораторными данными Watson (LIMS; Version 7,2,0,03, Thermo Fisher Scientific).
Фармакокинетический анализ
Данные анализировали некомпартментными методами в WinNonlin. Данные концентрация-время ниже границы количественного определения (BLQ) при суммировании данных и в описательной статистике обрабатываются как нулевые. В фармакокинетическом анализе концентрации BLQ обрабатываются как нулевые от времени ноль до времени, в которое наблюдается первая количественно определяемая концентрация; концентрации между двумя измеряемыми элементами данных и/или конечные концентрации BLQ обрабатываются как отсутствующие. Для всех фармакокинетических и статистических анализов используют фактическое время отбора образцов.
Рассчитали следующие фармакокинетические параметры: пиковую концентрацию в плазме (Cmax), время до пиковой концентрации (Tmax), константу скорости элиминации (λ2), конечный период полувыведения (T1/2), площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулевого времени до времени последней количественно определенной концентрации (AUClast) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого времени, экстраполированного до бесконечности (AUCinf). Кроме того, Cmax, AUClast и AUCinf нормализованы по дозе.
К логарифмически преобразованным фармакокинетическим экспозиционным параметрам, Cmax, AUClast и AUCinf, применяли методики анализа дисперсии (ANOVA) и двух односторонних критериев Шуирманна с уровнем значимости 5%. Рассчитывали доверительный интервал 90% для отношения геометрических средних (тест/ссылка). Отсутствие действия пищи объявляется, если нижний и верхний доверительные интервалы логарифмически преобразованных параметров находятся в пределах от 80 до 125% (190 мг таблетка А с питанием по сравнению с 190 мг таблеткой А натощак; 220 мг таблетка D с питанием по сравнению с 220 мг таблеткой D натощак). Кроме того, нормализованные по дозе Cmax, AUClast и AUCinf сравниваются в условиях голодания и питания для определения пропорциональности дозе. О пропорциональности дозе делают вывод, если нижний и верхний доверительные интервалы нормализованных по дозе, логарифмически преобразованных параметров находятся в пределах от 80 до 125% (220 мг таблетка D натощак по сравнению с 190 мг таблеткой А натощак; 220 мг таблетка D с питанием по сравнению с 190 мг таблеткой А с питанием)
Результаты
В фармакокинетический и статистически анализ включены данные от 55 больных для группы 1 и 54 больных для группы 2. Средние данные концентрация-время показаны в табл. 9 и 10 и на фиг. 4 и 5. Результаты фармакокинетического и статистического анализа показаны ниже в табл. 9-15.
Заключение
Влияние пищи
90% доверительные интервалы для логарифмически преобразованных экспозиционных параметров Cmax, AUCjast и AUCinf находятся в пределах диапазона от 80 до 125% для доз 190 и 220 мг. Наличие пищи не изменяет фармакокинетику доз 190 и 220 мг леветирацетама.
Пропорциональность дозе
90% доверительные интервалы для логарифмически преобразованных экспозиционных параметров Cmax/D, AUCjast/D и AUCinf/D находятся в пределах диапазона от 80 до 125% для условий голодания и питания. Воздействие леветирацетама, как измерено посредством Cmax/D, AUCjast/D и AUCilf/D, пропорционально увеличивается от 190 мг (таблетка А) до 220 мг (таблетка D).
Моделирование стационарного состояния
Согласно моделированию стационарного состояния ФК профиля для 190 мг таблетки А, он соот
- 31 034167 ветствует целевому приемлемому диапазону, т.е. между 1,9 и 4,4 мкг/мл. См. фиг. 7.
Согласно моделированию стационарного состояния ФК профиля для 220 мг таблетки D, он соответствует целевому предпочтительному диапазону, т.е. между 2,9 и 4,4 мкг/мл. См. фиг. 8.
Таблица 9. Данные концентрация леветирацетама-время после введения таблетки А пролонгированного высвобождения, 190 мг, в условиях натощак (группа 1/лечение А) и таблетки А пролонгированного высвобождения, 190 мг, в условиях питания (группа 1/лечение В)
Группа 1/Лечение А: Группа 1/Лечение В:
190 мг таблетка А, Натощак 190 мг таблетка А, С
питанием
Среднее SD Среднее
Время (мкг/ (мкг/ CV (мкг/ SD CV
(ч) η мл) мл) (3) η мл) (мкг/мл) (3)
0,00 28 0, 00 0, 00 NC 27 0,00 0,00 NC
1,00 28 1, 46 0, 450 30, 76 27 0, 665 0,351 52, 82
2,00 28 1, 96 0, 535 27,21 27 1,41 0,454 32, 20
3,00 28 2, 11 0, 548 25, 93 27 1,86 0,391 21, 03
4,00 28 2, 15 0, 569 26, 53 27 2,19 0,443 20, 25
4,50 28 2, 16 0, 549 25, 42 27 2,27 0,469 20, 70
5, 00 28 2, 11 0, 508 24, 08 27 2,34 0,500 21, 35
5, 50 28 2, 08 0, 497 23, 91 27 2,34 0,519 22, 15
б, 00 28 2, 06 0, 445 21, 61 27 2,38 0,514 21,58
6, 50 28 2,02 0, 445 22, 07 27 2,39 0,516 21, 57
7, 00 28 1, 99 0, 437 21, 97 27 2,36 0,472 20, 04
8, 00 28 1, 94 0, 451 23,20 27 2,34 0,517 22, 13
9, 00 28 1, 86 0, 440 23, 64 27 2,30 0,543 23, 64
10,00 28 1, 81 0, 464 25, 58 27 2,24 0,568 25, 41
12,00 28 1, 65 0, 402 24, 42 27 1,98 0,471 23, 74
18,00 28 1,23 0, 339 27, 62 27 1,24 0,306 24, 63
24,00 28 0, 888 0, 272 30, 68 27 0,783 0,212 27, 07
32,00 28 0, 431 0, 140 32, 52 27 0,342 0,0991 29, 00
48,00 27 0, 112 0,0517 46, 22 27 0,0798 0,0442 55, 39
Примечание: образцы плазмы анализировали с применением биоаналитического метода с валидированным диапазоном от 0,0500 до 30,0 мкг/мл; концентрации указаны в мкг/мл до 3 значащих цифр; концентрации ниже границы определяемых концентраций приведены к нулю (0,00 мкг/мл) при обобщении данных.
NC= не рассчитаны.
- 32 034167
Таблица 10. Данные концентрация леветирацетама-время после введения таблетки D пролонгированного высвобождения, 220 мг, в условиях натощак (группа 2/лечение А) и таблетки D пролонгированного высвобождения, 220 мг, в условиях питания (группа 2/лечение В)
Время (ч) Группа 2/Лечение А: η Группа 2/Лечение В:
220 мг таблетка D питанием С CV (%)
220 η мг таблетка D, Натощак
Среднее (мкг/ мл) SD (мкг/ мл) CV (%)
Среднее (мкг/ мл) SD (мкг/ мл)
0, 00 26 0,00 0, 00 NC 28 0, 00 0, 00 NC
1, 00 26 1,94 0, 619 31,91 28 0, 911 0, 681 74, 77
2, 00 26 2,53 0, 645 25, 53 28 1, 61 0, 636 39, 41
3, 00 26 2,80 0, 618 22,08 28 2,16 0, 560 25, 89
4, 00 26 2,86 0, 596 20,83 28 2, 49 0, 558 22, 36
4, 50 26 2,83 0, 553 19, 57 28 2, 65 0, 506 19, 07
5, 00 26 2,73 0, 501 18,33 28 2, 78 0, 454 16, 35
5, 50 26 2,70 0, 499 18,47 28 2, 87 0, 474 16, 49
6, 00 26 2, 64 0, 487 18, 44 28 2, 93 0, 448 15, 32
6, 50 26 2,58 0, 444 17,23 28 2, 94 0, 532 18, 07
7, 00 26 2,48 0,444 17,88 28 2, 96 0, 471 15, 92
8, 00 26 2, 41 0, 444 18, 44 28 2, 88 0, 456 15, 82
9, 00 26 2,26 0, 428 18, 93 28 2, 83 0, 523 18, 47
10, 00 26 2,22 0, 409 18, 45 28 2, 74 0, 587 21, 45
12, 00 26 2, 04 0, 382 18, 68 28 2, 45 0, 678 27, 69
18, 00 26 1, 43 0, 299 20, 95 28 1, 44 0, 373 25, 90
24, 00 26 0,998 0, 243 24,39 28 0, 873 0, 261 29, 87
32, 00 26 0,472 0, 138 29, 17 28 0, 382 0, 139 36, 41
48, 00 26 0,116 0,0442 38, 18 28 0,0913 0,0557 61,00
Примечание: образцы плазмы анализировали с применением биоаналитического метода с валидированным диапазоном от 0,0500 до 30,0 мкг/мл; концентрации указаны в мкг/мл до 3 значащих цифр; концентрации ниже границы определяемых концентраций приведены к нулю (0,00 мкг/мл) при обобщении данных.
NC= не рассчитаны.
- 33 034167
Таблица 11. Фармакокинетические параметры леветирацетама
Параметр Группа 1/Лечение А: 190 мг таблетка А, Натощак Группа 1/Лечение В:
190 η мг таблетка А, С питанием
η Среднее SD cv% Среднее SD CV%
Тгпах (ч) 28 4, 39 2, 05 46, 71 27 6, 93 1,97 28, 50
C„x (мкг/мл) 28 2, 31 0, 505 21,83 27 2,53 0, 528 20, 86
(МКГ/МЛ/МГ) 28 0,0122 0,00266 21,83 27 0,0133 0,00278 20, 86
AUCiast. (ч^мкг/мл) 28 46, 40 11, 44 24, 66 27 46, 53 9, 352 20, 10
AUClast/D (ч*мкг/мл/мг) 28 0,2442 0,06024 24,66 27 0,2449 0,04922 20, 10
AUCmf (ч*мкг/мл) 28 47, 93 11, 63 24,25 27 47, 81 9, 451 19, 77
AUCinf/D (ч*мкг/мл/мг) 28 0,2523 0,06119 24,25 27 0,2516 0,04974 19, 77
AUCExtrap 28 3, 29 2,52 76, 75 27 2,72 1, 40 51, 57
λ, (4-1) 28 0,0873 0,0114 13,11 27 0,0911 0,0096 10, 50
Т1/2 (4) 28 8, 09 1, 17 14,50 27 7,70 0, 88 11, 39
Т1„ь (ч) 28 46, 82 4, 19 8, 94 27 45, 64 5, 80 12, 70
Cias.c (МКГ/МЛ) 28 0, 125 0,0661 52,74 27 0, 115 0,0605 52, 46
Группа 2/Лечение А: Группа 2/Лечение В:
Параметр 220 мг таблетка D, Натощак 220 мг таблетка D, С питанием
η Среднее SD cvi η Среднее SD cv%
Т„х (Ч) 26 4, 04 1,25 30,91 28 6, 64 1, 83 27, 55
Стах (МКГ/МЛ) 26 3, 02 0, 569 18,88 28 3,16 0, 623 19, 73
Сщах/D (МКГ/МЛ/МГ) 26 0,0137 0,00259 18,88 28 0,0143 0,00283 19, 73
AUCiast (Ч*МКГ/МЛ) 26 56, 33 10, 42 18,49 28 55, 27 10,35 18, 72
AUCiast/D (ч* мкг/мл/мг) 26 0,2560 0,04734 18,49 28 0,2512 0,04702 18, 72
AUCinf (ч^мкг/мл) 26 57, 68 10, 67 18,50 28 56, 63 10, 53 18, 59
AUCinf/D (ч*мкг/мл/мг) 26 0,2622 0,04850 18,50 28 0,2574 0,04784 18, 59
АПСехс„р (%) 26 2, 35 1, 10 47,03 28 2,42 1, 19 48, 97
(Ч-!) 26 0,0905 0,0123 13, 63 28 0,0933 0,0126 13, 50
Т1/2 (Ч) 26 7, 81 1, 14 14,59 28 7,56 1,01 13, 32
Ti„t (ч) 26 48, 01 0, 06 0, 13 28 45, 73 5, 71 12, 48
Clast (МКГ/МЛ) 26 0, 116 0,0442 38,18 28 0,124 0,0640 51, 46
Таблица 12. Статистический анализ естественных логарифмически преобразованных системных экспозиционных параметров леветирацетама, сравнивающий таблетку А пролонгированного высвобождения, 190 мг, в условиях питания (лечение В1) с таблеткой А пролонгированного высвобождения, 190 мг, в условиях натощак (лечение А1) в группе 1
Зависимая Переменная Геометрическое Отношение (%)ь Тест/ Ссылка 90% СТС Мош
ность AN0VA CV%
Среднее3 Тест Ссыл Нижний Верх НИЙ
(Стах) 2,4777 2,2968 107,88 103,32 112,63 1,0000 9, 29
1П (AUClaat) 45,6972 45,6427 100,12 95, 44 105,02 1,0000 10,31
ln(AUClnf) 46,9703 47,0059 99, 92 95, 38 104,68 1,0000 10,02
а Геометрическое среднее для 190 мг таблетки А, с питанием (тест-В1) и 190 мг таблетки А, натощак (ссыл-А1) на основе среднего средних по группам логарифмически преобразованных экспозиционных параметров.
b Отношение(%)=геометрическое среднее (тест)/геометрическое среднее (ссыл).
с Доверительный интервал 90%.
- 34 034167
Таблица 13. Статистический анализ естественных логарифмически преобразованных системных экспозиционных параметров леветирацетама, сравнивающий таблетку D пролонгированного высвобождения, 220 мг, в условиях питания (лечение В2), с таблеткой D пролонгированного высвобождения, 220 мг, в условиях натощак (лечение А2) в группе 2
Зависимая Геометрическое Среднее® Отношение (%)ь 90% СТ С Мощ ность ANOVA
Переменна я. Тест Ссыл (Тест/ Ссыл) Ниж НИЙ Верх НИЙ CV%
1П ( Стах) 3, 1117 2,9660 104,91 100,3 2 109,72 1,0000 9, 43
ln(AUClast) 54,5598 55,6286 98, 08 94,03 102,30 1,0000 8,86
In (AUClnf) 55,9406 56,9747 98,18 94,21 102,33 1,0000 8,71
а Геометрическое среднее для 220 мг таблетки D, с питанием (тест-В2) и 220 мг таблетки D, натощак (ссыл-А2) на основе среднего средних по группам логарифмически преобразованных экспозиционных параметров.
b Отношение(%)=геометрическое среднее (тест)/геометрическое среднее (ссыл).
с Доверительный интервал 90%.
Таблица 14. Статистический анализ естественных логарифмически преобразованных системных экспозиционных нормализованных по дозе параметров леветирацетама, сравнивающий таблетку D, 220 мг, пролонгированного высвобождения, в условиях натощак (лечение А2) с таблеткой А, 190 мг, пролонгированного высвобождения, в условиях натощак (лечение А1)
Зависимая Переменная Геометрическо e Среднее® Тест Отношение (%)ь (Тест/Ссы л) 90% С1с Нижний Верхний Мощност
ь ANOVA CV%
ln(Cmax/D) 0,0135 0,0119 113,39 102,88 124,98 0,9825 21,58
In (AUClast/D ) 0,2518 0,2371 106,22 95, 98 117,54 0,9754 22, 49
In (AUCln£/D) 0,2579 0,2452 105,17 95, 21 116,16 0,9789 22, 07
а Геометрическое среднее для 190 мг таблетки А, натощак (тест-А2) и 220 мг таблетки D, натощак (ссыл-А1) на основе среднего средних по группам значений логарифмически преобразованных экспозиционных параметров.
b Отношение(%)=геометрическое среднее (тест)/геометрическое среднее (ссыл).
с Доверительный интервал 90%.
- 35 034167
Таблица 15. Статистический анализ естественных логарифмически преобразованных системных экспозиционных нормализованных по дозе параметров леветирацетама, сравнивающий таблетку D, 220 мг, пролонгированного высвобождения, в условиях питания (лечение В2) с таблеткой D, 190 мг, пролонгированного высвобождения, в условиях питания (лечение В1)
Зависимая Переменная Геометрическое Среднее® Тест Отношен ие ( % )ь (Тест/С сил) 90% СГ Нижний Верхний Мощност
ь ANOVA CV%
ln(Cmax/D) 0,0141 0,0130 108,14 98, 72 118,47 0,9906 20,41
In (AUClast/D) 0,2472 0,2404 102,82 94, 49 111,89 0,9959 18,87
In (AUC±nf/D) 0,2534 0,2472 102,51 94,32 111,42 0,9965 18,61
а Геометрическое среднее для 220 мг таблетки D, натощак (тест-В2) и 220 мг таблетки D, натощак (Ref-B1) на основе среднего средних по группам значений логарифмически преобразованных экспозиционных параметров.
b Отношение(%)=геометрическое среднее (тест)/геометрическое среднее (ссыл).
с Доверительный интервал 90%.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (28)

1. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая:
a) 220 мг леветирацетама;
b) 280-350 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
c) 1,2-1,4 мг коллоидного диоксида кремния;
d) 92,8-119,2 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы;
e) 6,0-6,7 мг стеарата магния.
2. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая:
a) 220 мг леветирацетама;
b) 280 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
c) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния;
d) 92,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы;
e) 6,0 мг стеарата магния.
3. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая:
a) 220 мг леветирацетама;
b) 347,5 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
c) 1,4 мг коллоидного диоксида кремния;
d) 119,2 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы;
e) 6,7 мг стеарата магния.
4. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, в которых гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR или Methocel™ K100M Premium CR.
5. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-3, в которых гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR.
6. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-5, в которых силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90.
7. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая:
a) 190 мг леветирацетама;
b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
c) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния;
d) 102,8 мг силиконизированной микрокристаллической целлюлозы;
e) 6 мг стеарата магния.
8. Фармацевтическая композиция пролонгированного высвобождения, содержащая:
a) 190 мг леветирацетама;
b) 300 мг гидроксипропилметилцеллюлозы;
c) 1,2 мг коллоидного диоксида кремния;
d) 102,8 мг безводного дикальцийфосфата;
e) 6 мг стеарата магния.
- 36 034167
9. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR или Methocel™ K100M Premium CR.
10. Фармацевтическая композиция по п.7 или 8, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза представляет собой Methocel™ K15M CR.
11. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.7, 9 и 10, в которой силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза представляет собой ProSolv™ HD90.
12. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-11, в которой композиция имеет форму таблетки.
13. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-12, в которой композиция не содержит гидрофобный регулирующий скорость полимер.
14. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.1-12, в которой композиция не содержит функциональное покрытие.
15. Способ улучшения когнитивных функций у больного, страдающего когнитивным нарушением или с риском его развития, при этом способ включает введение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-14.
16. Способ по п.15, в котором пациент страдает от когнитивного нарушения, ассоциированного с расстройством центральной нервной системы (ЦНС), или с риском его развития.
17. Способ по п.15 или 16, в котором когнитивное нарушение ассоциировано с возрастным когнитивным нарушением.
18. Способ по п.17, в котором возрастное когнитивное нарушение представляет собой умеренное когнитивное нарушение.
19. Способ по п.18, в котором умеренное когнитивное нарушение представляет собой амнестическое умеренное когнитивное нарушение.
20. Способ по п.15 или 16, в котором когнитивное нарушение ассоциировано с деменцией, болезнью Альцгеймера, шизофренией, боковым амиотрофическим склерозом, посттравматическим стрессовым расстройством, лечением рака, биполярным расстройством, задержкой умственного развития, болезнью Паркинсона, аутизмом, компульсивным поведением или зависимостью от психоактивных веществ.
21. Способ лечения умеренного когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающегося в этом больного человека, при этом способ включает введение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-14.
22. Способ лечения амнестического умеренного когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающегося в этом больного человека, при этом способ включает введение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-14.
23. Способ замедления прогрессирования умеренного когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающегося в этом больного человека, при этом способ включает введение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-14.
24. Способ замедления прогрессирования амнестического умеренного когнитивного нарушения вследствие болезни Альцгеймера у нуждающегося в этом больного человека, при этом способ включает введение фармацевтической композиции по любому одному из пп.1-14.
25. Способ по любому одному из пп.15-24, в котором фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 составлена для введения один раз в день.
26. Способ по любому одному из пп.15-24, в котором фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 составлена для введения один раз в день в виде одной единицы дозы.
27. Способ по любому одному из пп.15-24, в котором фармацевтическая композиция по п.12 составлена в виде одной таблетки для введения один раз в день.
28. Способ по любому одному из пп.15-24, в котором фармацевтическая композиция по любому из пп.1-14 составлена для перорального введения.
EA201792575A 2015-05-22 2016-05-20 Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения EA034167B8 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562165812P 2015-05-22 2015-05-22
PCT/US2016/033567 WO2016191288A1 (en) 2015-05-22 2016-05-20 Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
US15/160,424 US10159648B2 (en) 2015-05-22 2016-05-20 Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201792575A1 EA201792575A1 (ru) 2018-05-31
EA034167B1 true EA034167B1 (ru) 2020-01-14
EA034167B8 EA034167B8 (ru) 2021-04-27

Family

ID=56117989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201792575A EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2016-05-20 Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения

Country Status (13)

Country Link
US (4) US10159648B2 (ru)
JP (4) JP6899043B2 (ru)
CN (2) CN107810002B (ru)
AU (3) AU2016268096B2 (ru)
BR (1) BR112017025031B1 (ru)
CA (1) CA2986598C (ru)
EA (1) EA034167B8 (ru)
HK (2) HK1251980B (ru)
IL (3) IL255782B (ru)
MX (2) MX2017014774A (ru)
NZ (1) NZ738682A (ru)
WO (1) WO2016191288A1 (ru)
ZA (1) ZA202005768B (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения
WO2020214960A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-22 Prevep Llc Therapeutic combinations, liquid pharmaceutical compositions, kits for their preparation, and methods of their use
WO2022164813A2 (en) * 2021-01-26 2022-08-04 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for targeting sv2 proteins for immune regulation
WO2023192686A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Li shi jiang Methods for preventing or slowing the progression of cognitive decline or impairment in subjects displaying normal cognitive performance
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006528A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2008062446A2 (en) * 2006-09-14 2008-05-29 Alembic Limited An extended release composition of levetiracetam, which exhibits no adverse food effect
WO2012070785A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Bio Pharmartis Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical composition comprising levetiracetam or pharmaceutically acceptable salt thereof having improved dissolution stability and method for manufacturing the same
WO2012159609A1 (de) * 2011-05-26 2012-11-29 Stada Arzneimittel Ag Pulverförmige mischung zur herstellung von levetiracetam-haltigen tabletten

Family Cites Families (234)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT535124A (ru) 1952-09-20
JP2000319257A (ja) 1969-01-06 2000-11-21 Eisai Co Ltd １−ベンジル−４−［（５，６−ジメトキシ−２−フルオロ−１−インダノン）−２−イル］メチルピペリジン
IT1045043B (it) 1975-08-13 1980-04-21 Isf Spa Derivati pirrolidinici
IT1075280B (it) 1977-02-11 1985-04-22 Isf Spa Procedimento per la preparazione di derivati pirrolidinici
BE864269A (fr) 1977-03-03 1978-06-16 Parke Davis & Co Nouveaux n-(aminoalkyl substitue)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides et procedes pour les produire
EP0005689B1 (fr) 1978-05-08 1981-03-18 U C B, S.A. Nouveaux acides lactame-N-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques
US4654370A (en) 1979-03-12 1987-03-31 Abbott Laboratories Glyceryl valproates
US4372960A (en) 1980-12-12 1983-02-08 Warner-Lambert Company Quaternary derivatives of N-(substituted-aminoalkyl)-2-oxo-1-pyrrolidine-acetamides as cognition activators
FR2515179A1 (fr) 1981-07-24 1983-04-29 Hoffmann La Roche Derives de pyrrolidine, leur procede de preparation, les intermediaires pour leur synthese et leur application therapeutique
IL67623A (en) 1983-01-05 1984-09-30 Teva Pharma 1'-ethoxycarbonyloxyethyl ester of valproic acid,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
IL72381A (en) 1983-07-20 1988-03-31 Sanofi Sa Pharmaceutical composition based on valproic acid
US4558070A (en) 1983-10-26 1985-12-10 Abbott Laboratories Acid salts of valproic acid
GB8412358D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
GB8412357D0 (en) 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US4668687A (en) 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
US4913906B1 (en) 1985-02-28 2000-06-06 Yissum Res Dev Co Controlled release dosage form of valproic acid
IL74497A (en) 1985-03-05 1990-02-09 Proterra Ag Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives
JPS6222785A (ja) 1985-07-23 1987-01-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk 新規な２−オキソピロリジン化合物及びその塩、その製法並びにこれらを有効成分とする脳機能障害の予防及び治療剤
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
IT1190133B (it) 1986-06-19 1988-02-10 Chiesi Farma Spa Derivati di acido valproico e di acido (e)-2-valproenoico,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4816456A (en) 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states
HU201906B (en) 1987-03-04 1991-01-28 Sandoz Ag Process for producing phenyl-carbamate derivative and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them
PH25124A (en) 1987-03-17 1991-02-19 Hoechst Roussel Pharma Substituted 9-amino-tetrahydro acridines and related compounds
DE3709230A1 (de) 1987-03-20 1988-10-06 Desitin Arzneimittel Gmbh Neues calciumsalz der valproinsaeure
IT1225462B (it) 1987-04-03 1990-11-14 Mediolanum Farmaceutici Srl Sali organici di derivati della fisostigmina
US5002955A (en) 1987-04-23 1991-03-26 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Fused heteroalkylene quinolinamines and use as cholinergic agents
KR100195399B1 (ko) 1987-05-04 1999-06-15 보니데이비스 알쯔하이머 병 치료용 의약
US5187165A (en) 1987-05-15 1993-02-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Memory enhancing and analgesic 1,2,3a,8,8a-hexahydro-3a,8(and 1,3a,8)-di(and tri)methylpyrrolo[2,3-b]indoles
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
JPS6422883A (en) 1987-07-17 1989-01-25 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co 1-pyrrolidine acetamide derivative, its salt, production thereof and prophylactic and remedial agent for cereral dysfunction containing said derivative and salt as active ingredient
EP0300111B1 (en) 1987-07-22 1991-10-16 Farvalsa AG A moisture stable solid valproic acid formulation and a method of preparing the same
US4950658A (en) 1988-12-06 1990-08-21 Board Of Trustees Of Southern Illinois Univ. Method of medical treatment of Alzheimer's disease
AU625157B2 (en) 1989-01-17 1992-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Cyclohexaneacetamide derivatives
FR2643556B1 (fr) 1989-02-27 1993-03-05 Sanofi Sa Composition pharmaceutique a liberation prolongee d'acide valproique
US4981870A (en) 1989-03-07 1991-01-01 Pfizer Inc. Use of 4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine derivatives in the treatment of psychosis, inflammation and as immunosuppressants
US5238945A (en) 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
US5364866A (en) 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
EP0403713A1 (en) 1989-06-22 1990-12-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel acetylcholinesterase inhibitors
US5693668A (en) 1989-06-22 1997-12-02 Merrell Pharmaceuticals Inc. Acetylcholinesterase inhibitors
IT1231477B (it) 1989-07-12 1991-12-07 Sigma Tau Ind Farmaceuti (pirrolidin-2-one-1-il) acetammidi quali attivatori dei processi di apprendimento e della memoria e composizioni farmaceutiche comprendenti tali composti
US4999430A (en) 1989-07-31 1991-03-12 Warner-Lambert Company Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-9-acrisinamine
DE3927049A1 (de) 1989-08-16 1991-02-21 Sandoz Ag Halogenalkyl-phenyl-ketone und deren hydrate, ihre herstellung und verwendung
US5387590A (en) 1989-08-30 1995-02-07 Pfizer Inc. Benzazabicyclic carbamates as novel cholinesterase inhibitors
US4914102A (en) 1989-09-28 1990-04-03 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-aminocarbamates related to physostigmine, pharmacentical compositions and use
NZ237241A (en) 1990-03-02 1993-11-25 Pharmetrix Corp Method for increasing the storage stability of physostigmine
JP2807577B2 (ja) 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
US5102891A (en) 1990-07-23 1992-04-07 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-(substituted pyridinylamino)-1H-indol-5-yl substituted carbamates
US5264442A (en) 1990-08-13 1993-11-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamoyl-1-(pyridinylalkyl)-1H-indoles, indolines and related analogs
TW200462B (ru) 1990-09-27 1993-02-21 Hoechst Roussel Pharma
US5190951A (en) 1990-10-19 1993-03-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
JP2965675B2 (ja) 1990-11-21 1999-10-18 エーザイ株式会社 （―）―１―ベンジル―４―〔（５，６―ジメトキシ―１―インダノン）―２―イル〕メチルピペリジンの製造方法
TW197435B (ru) 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
US5668117A (en) 1991-02-22 1997-09-16 Shapiro; Howard K. Methods of treating neurological diseases and etiologically related symptomology using carbonyl trapping agents in combination with previously known medicaments
UA45944C2 (uk) 1991-03-28 2002-05-15 Ейсай Ко., Лтд Гетероцикло-циклічні похідні амінів або їх фармацевтично прийнятні солі, проміжні сполуки, фармацевтична композиція, спосіб інгібування холінестерази, спосіб одержання гетероцикло-циклічних похідних амінів
US5750542A (en) 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
US5104880A (en) 1991-05-01 1992-04-14 Mayo Foundation For Medical Education And Research Huperzine a analogs as acetylcholinesterase inhibitors
CZ281170B6 (cs) 1991-05-02 1996-07-17 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd Léčivo pro léčení demence
FR2677019B1 (fr) 1991-05-27 1994-11-25 Pf Medicament Nouvelles piperidines disubstituees-1,4, leur preparation et leur application en therapeutique.
US5106856A (en) 1991-06-07 1992-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. [(Arylalkylpiperidin-4-yl)methyl]-2a,3,4,5-tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds
FR2679555B1 (fr) 1991-07-25 1993-11-19 Fabre Medicament Pierre Nouveaux derives de l'uree, leur preparation et leur application en therapeutique.
JPH06509576A (ja) 1991-07-29 1994-10-27 ワーナー−ランバート・コンパニー アセチルコリンエステラーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
IT1251166B (it) 1991-08-09 1995-05-04 Chiesi Farma Spa Derivati di geneserina,loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono
US5246947A (en) 1991-09-23 1993-09-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyridinylamino-1,2-benzisothiazoles and their use for treating depression
US5231093A (en) 1991-10-01 1993-07-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
TW263504B (ru) 1991-10-03 1995-11-21 Pfizer
ES2042384B1 (es) 1991-12-26 1994-06-01 Boehringer Ingelheim Espana Procedimiento para obtener derivados bis-piridinicos.
AU3171493A (en) 1991-12-31 1993-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
WO1993016690A1 (en) 1992-02-25 1993-09-02 Warner-Lambert Company Cytoprotective compositions containing pyruvate and antioxidants
US5439930A (en) 1992-04-14 1995-08-08 Russian-American Institute For New Drug Development Biologically active n-acylprolydipeptides having antiamnestic, antihypoxic and anorexigenic effects
IT1254996B (it) 1992-06-25 1995-10-11 Mediolanum Farmaceutici Srl Esteri amminoalchilcarbammici dell'eserolina atti all'impiego come anticolinesterasici e relativo procedimento di preparazione
US5440023A (en) 1992-09-18 1995-08-08 Beckman Instruments, Inc. Method for making valproic acid derivatives
TW251284B (ru) 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
EP0611769A1 (en) 1993-02-16 1994-08-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Silylated acetylcholinesterase inhibitors
WO1994020476A1 (en) 1993-03-02 1994-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic compound
EP0627400A1 (en) 1993-06-04 1994-12-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Aromatic acetylcholinesterase inhibitors
SE9302080D0 (sv) 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds
GB9319732D0 (en) 1993-09-24 1993-11-10 Ucb Sa Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety
US5744476A (en) 1994-06-27 1998-04-28 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Dopamine D1 agonists for the treatment of dementia
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
IL115113A (en) 1995-08-31 2002-11-10 Israel State 3-carbamoyloxy pyridinium derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ES2100129B1 (es) 1995-10-11 1998-02-16 Medichem Sa Nuevos compuestos aminopiridinicos policiclicos inhibidores de acetilcolinesterasa, procedimiento para su preparacion y su utilizacion.
EP0874818B1 (en) 1995-11-17 2003-05-21 MERCK &amp; CO. INC. Novel substituted aryl compounds useful as modulators of acetylcholine receptors
US5783584A (en) 1995-12-11 1998-07-21 Mayo Foundation For Medical Education And Research THA analogs useful as cholinesterase inhibitors
GB9606736D0 (en) 1996-02-19 1996-06-05 Shire International Licensing Therapeutic method
IL126308A0 (en) 1996-04-12 1999-05-09 Hoechst Marion Roussel Inc Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
TW513409B (en) 1996-06-07 2002-12-11 Eisai Co Ltd Polymorphs of donepezil hydrochloride
CA2180703A1 (en) 1996-07-08 1998-01-09 Paul Marie Victor Gilis Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet
EP1908764A1 (en) 1996-07-24 2008-04-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Azolo triazines and pyrimidines
US5965571A (en) 1996-08-22 1999-10-12 New York University Cholinesterase inhibitors for treatment of Parkinson's disease
IT1285801B1 (it) 1996-10-10 1998-06-24 Sigma Tau Ind Farmaceuti Procedimento migliorato per la preparazione dell'acido valproico
WO1998030243A1 (en) 1997-01-08 1998-07-16 Warner-Lambert Company Acetylcholinesterase inhibitors in combination with muscarinic agonists for the treatment of alzheimer's disease
ATE241358T1 (de) 1997-03-03 2003-06-15 Eisai Co Ltd Verwendung von cholinesterasehemmer zur behandlung von konzentrationsstörungen
GB9716879D0 (en) 1997-08-08 1997-10-15 Shire Int Licensing Bv Treatment of attention deficit disorders
WO1999008672A1 (en) 1997-08-15 1999-02-25 Shire International Licensing Bv Use of cholinesterase inhibitor for treating diseases associated with proteolytic enzyme activity
US6479523B1 (en) 1997-08-26 2002-11-12 Emory University Pharmacologic drug combination in vagal-induced asystole
UA72189C2 (ru) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
DK1048653T3 (da) 1997-12-05 2004-05-24 Eisai Co Ltd Donepezilpolykrystaller og fremgangsmåde til fremstilling deraf
US6131106A (en) 1998-01-30 2000-10-10 Sun Microsystems Inc System and method for floating-point computation for numbers in delimited floating point representation
GB9805561D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Merck Sharp & Dohme A combination of therapeutic agents
US6262081B1 (en) 1998-07-10 2001-07-17 Dupont Pharmaceuticals Company Composition for and method of treating neurological disorders
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
IL125809A (en) 1998-08-17 2005-08-31 Finetech Lab Ltd Process and intermediates for production of donepezil and related compounds
IT1304904B1 (it) 1998-09-11 2001-04-05 Eisai Co Ltd Derivati anticolinesterasici per il trattamento delle sindromidolorose funzionali e/o organiche
WO2000023057A2 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Atypical antiphsychotic in combination with acetylcholinesterase inhibitor for improving cognition
JP5558648B2 (ja) 1998-11-23 2014-07-23 デイビス、ボニー アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のための投与製剤
DE69927705T2 (de) 1998-12-11 2006-07-20 Bonnie M. Davis Verwendung von acetylcholinesterase inhibitoren zur modulierung der hypothalamus-hypophysen-gonadenachse
US6277866B1 (en) 1999-03-03 2001-08-21 Eisai Co., Ltd. 1-benzyl-4[(5,6-dimethoxy-2-fluoro-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine
PT1086706E (pt) 1999-03-31 2004-02-27 Eisai Co Ltd Composicao estabilizada que compreende um medicamento nootropico
EP1050303A3 (en) 1999-04-27 2003-01-15 Pfizer Products Inc. Methods and compositions for treating age-related behavioral disorders in companion animals
AU6053900A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Morris Notelovitz Compositions for treating or preventing neurodegeneration and cognitive decline
JP4242048B2 (ja) 1999-09-01 2009-03-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ４−置換ピペリジン誘導体
DE60034577T2 (de) 1999-09-01 2007-12-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. In 4-stellung substituierte piperidinderivate
CN1167682C (zh) 1999-09-22 2004-09-22 先灵公司 毒蕈碱拮抗剂
US6620802B1 (en) 1999-11-23 2003-09-16 Corcept Therapeutics, Inc. Methods of treating mild cognitive impairment using a glucocorticoid-specific receptor antagonist
DE60034815T2 (de) 1999-12-01 2008-01-31 Ucb S.A. Ein pyrrolidinacetatderivat zur behandlung von chronischem oder neuropathischem schmerz
EP2138177A1 (en) 2000-03-03 2009-12-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of a cholinesterase inhibitor for the treatment of dementia and cognitive impairments
AU2001239052A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Immune Network Ltd. Compositions for prevention and treatment of dementia
JP4150519B2 (ja) 2000-04-13 2008-09-17 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 １−ベンジルピリジニウム塩を含有してなるアセチルコリンエステラーゼ阻害剤
US20010036949A1 (en) 2000-05-09 2001-11-01 Coe Jotham Wadsworth Pharmaceutical composition and method of treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6756385B2 (en) 2000-07-31 2004-06-29 Pfizer Inc. Imidazole derivatives
US20020151591A1 (en) 2000-10-17 2002-10-17 Anabella Villalobos Combination use of acetylcholinesterase inhibitors and GABAa inverse agonists for the treatment of cognitive disorders
MXPA03005889A (es) 2000-12-28 2005-02-14 Daiichi Seiyaku Co Agente para tratamiento terapeutico y profilactico del dolor neuropatico.
US6610326B2 (en) 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
WO2002067931A1 (en) 2001-02-23 2002-09-06 Johns Hopkins University Treatment of tics, tremors and related disorders
AU2002245692A1 (en) 2001-03-15 2002-10-03 David Pharmaceuticals Methods for restoring cognitive function following systemic stress
ATE315555T1 (de) 2001-05-11 2006-02-15 Pfizer Prod Inc Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren
US8354438B2 (en) 2001-08-08 2013-01-15 Michael Chez Neurological functions
EP1420782B1 (en) 2001-08-22 2008-08-13 Hamilton Pharmaceuticals, Inc. Use of nefiracetam for treating post-stroke neurodegeneration
WO2003020289A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment of dementia and memory disorders with anticonvulsants and acetylcholinesterase inhibitors
AU2002335015B8 (en) 2001-10-16 2006-11-30 Memory Pharmaceuticals Corporation 4-(4-alkoxy-3-hydroxyphenyl)-2-pyrrolidone derivatives as pde-4 inhibitors for the treatment of neurological syndromes
US6495700B1 (en) 2002-01-09 2002-12-17 Axonyx, Inc. Process for producing phenserine and its analog
US6759552B2 (en) 2002-03-28 2004-07-06 Council Of Scientific And Industrial Research Compound as cholinesterase inhibitor and its isolation from fungus sporotrichum species
AU2003221117A1 (en) 2002-03-29 2003-10-13 Eisai Co., Ltd. (1-indanone)-(1,2,3,6-tetrahydropyridine) derivative
MXPA04010552A (es) 2002-04-26 2005-01-25 Schering Corp Antagonistas muscarinicos.
AU2003298514A1 (en) 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
WO2003101458A1 (en) 2002-05-31 2003-12-11 H. Lundbeck A/S A combination of an nmda-antagonist and acetylcholine esterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US20040116506A1 (en) 2002-06-20 2004-06-17 Krusz John Claude Use of levetiracetam for treating or preventing acute headaches
US7557137B2 (en) 2002-08-05 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Gamma-lactams as beta-secretase inhibitors
US7635709B2 (en) 2002-09-26 2009-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs Compositions and methods for bowel care in individuals with chronic intestinal pseudo-obstruction
GB0223494D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Neuropharma Sa Dual binding site acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
WO2004037234A2 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
EP1897959A1 (en) 2002-11-22 2008-03-12 The Johns Hopkins University Target for therapy of cognitive impairment
US7090985B2 (en) 2002-12-03 2006-08-15 Ucb, S.A. Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases
EP1625378A4 (en) 2002-12-03 2007-05-16 Ucb Sa METHOD OF IDENTIFYING AGENTS FOR THE TREATMENT OF CEREALS, NEUROLOGICAL DISEASES, ENDOCRINOPATHIES AND HORMONE DISEASES
BR0317110A (pt) 2002-12-11 2005-10-25 Pharmacia & Upjohn Co Llc Tratamento de doenças com combinações de agonistas do receptor nicotìnico da acetilcolina alfa 7 e outros compostos
ZA200507322B (en) 2003-03-06 2007-03-28 Celgene Corp Selective cytokine inhibitory drugs for treating disorders of the central nervous system
US20040191334A1 (en) 2003-03-24 2004-09-30 Pang-Chui Shaw Use of transhinone derivates as cholinesterase inhibitors in treating related diseases
ITMI20030573A1 (it) 2003-03-24 2004-09-25 Nikem Research Srl Composti ad azione nootropica, loro preparazione,
US7732162B2 (en) 2003-05-05 2010-06-08 Probiodrug Ag Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases
PL1626721T3 (pl) 2003-05-23 2017-05-31 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pochodne karbostyrylu i stabilizatory nastroju do leczenia zaburzeń nastroju
GB0322140D0 (en) 2003-09-22 2003-10-22 Pfizer Ltd Combinations
US7244843B2 (en) 2003-10-07 2007-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of serotonin receptors
JP2007508288A (ja) 2003-10-08 2007-04-05 ファイザー株式会社 縮合ラクタム化合物
AU2004283425B2 (en) 2003-10-16 2010-07-08 Neurosearch A/S Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and an acetylcholinesterase inhibitor
KR20070085033A (ko) 2003-10-21 2007-08-27 코루시드 파마슈티컬즈 인코포레이티드 콜린에스테라제를 억제하고 약리 활성제를 방출하는카르바모일 에스테르
WO2005072713A2 (en) 2004-01-27 2005-08-11 The Feinstein Institute For Medical Research Cholinesterase inhibitors for treating inflammation
WO2005074535A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors for spinal cord disorders
JP2007522248A (ja) 2004-02-13 2007-08-09 ニューロモレキュラー・インコーポレイテッド てんかんおよび他のｃｎｓ障害の処置のための、ｎｍｄａレセプターアンタゴニストと抗てんかん薬との組み合わせ
US20050182044A1 (en) 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
CN102329267A (zh) 2004-02-25 2012-01-25 伊莱利利公司 作为5-HT2C受体激动剂的6-取代的2,3,4,5-四氢-1H-苯并［d］氮杂䓬
JP2007529556A (ja) 2004-03-19 2007-10-25 アクソニクス インコーポレイテッド 認知障害の処置に有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗剤
WO2005108391A1 (en) 2004-04-22 2005-11-17 Eli Lilly And Company Amides as bace inhibitors
CA2569411A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 Mood Management Sciences, Llc Methods and compositions for treating mood disorder
US20070212428A1 (en) 2004-06-04 2007-09-13 Mood Management Sciences, Inc. Methods and compositions for treating mood disorder
JP4866352B2 (ja) 2004-06-11 2012-02-01 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム ２−オキソ−１−ピロリジン誘導体の製造方法
US20060063707A1 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Lifelike Biomatic, Inc. Compositions for enhancing memory and methods therefor
EP1807087A2 (en) 2004-10-12 2007-07-18 Ernir Snorrason Inhibitors of acetylcholinesterase for treating skin diseases
DE602005027378D1 (de) 2004-10-18 2011-05-19 Lilly Co Eli Substituierte benzopyrane als selektive östrogenrezeptor-beta-agonisten
WO2006060082A1 (en) 2004-10-22 2006-06-08 THE GOVERNMENT OF THE U.S.A. as represented by THE SEC., DEPT. OF HEALTH & HUMAN SERVICES, NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH Tricyclic compounds, preparation thereof and use thereof as cholinesterase activity inhibitors
EP2425845A1 (en) 2004-12-23 2012-03-07 Voyager Pharmaceutical Corporation Acetylcholinesterase Inhibitors and leuprolide acetate for the treatment of Alzheimer's disease
EP1831172B1 (en) 2004-12-28 2009-02-18 Council of Scientific and Industrial Research Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors
CA2595988A1 (en) * 2005-01-27 2006-08-03 Alembic Limited Extended release formulation of levetiracetam
FR2881618B1 (fr) 2005-02-10 2007-04-13 Centre Nat Rech Scient Utilisation de composes derives de pyrimidinetrione en tant qu'inhibiteurs de l'acetylcholinesterase, compositions contenant ces derives et leurs utilisations en tant qu'insecticides
US20070298098A1 (en) 2005-02-16 2007-12-27 Elan Pharma International Limited Controlled Release Compositions Comprising Levetiracetam
EP1909770B1 (en) 2005-02-22 2013-03-20 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral controlled release composition containing levetiracetam
US8216611B2 (en) 2005-03-30 2012-07-10 Mylan Pharmaceuticals Ulc Combined-step process for pharmaceutical compositions
BRPI0607017B8 (pt) 2005-04-06 2021-05-25 Adamas Pharmaceuticals Inc composição farmacêutica compreendendo memantina e donezepil, e seu uso para o tratamento de condições relacionadas ao snc
US20060241144A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Albert Cha Method for treating apathy syndrome
RU2007142346A (ru) 2005-05-31 2009-07-20 Ориксиджен Серапьютикс, Инкорпорэйтд (Сша/Сша) (Us) Способы и составы для контроля психотических нарушений
EP1731149A1 (en) 2005-06-08 2006-12-13 Ucb S.A. Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the treatment of diseases characterized by progressive myoclonic epilepsy
RS53690B1 (en) * 2005-07-26 2015-04-30 Ucb Pharma, S.A. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING LEVETIRACETAM AND THE PROCESS FOR THEIR PREPARATION
EP1924712B1 (en) 2005-08-03 2018-10-03 The Johns Hopkins University Methods for characterizing and treating cognitive impairment in aging and disease
GB0517740D0 (en) 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
AU2007223036A1 (en) 2006-03-08 2007-09-13 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007107846A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Council Of Scientific And Industrial Research A pharmaceutical composition useful as acetyl cholinesterase inhibitors
CA2650711A1 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
US7858611B2 (en) 2006-05-09 2010-12-28 Braincells Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
US8572930B2 (en) 2006-06-05 2013-11-05 Worthington Armstrong Venture Single layered web beam for a drywall suspended ceiling
US8211936B2 (en) 2006-06-08 2012-07-03 Ucb Pharma, S.A. Co-crystals of pyrrolidinones
EP2051696A2 (en) 2006-08-18 2009-04-29 Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. Stable liquid levetiracetam compositions and methods
WO2008036846A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis
US20100152108A1 (en) 2006-10-27 2010-06-17 Medivation Neurology, Inc. Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease
US8247563B2 (en) 2006-12-11 2012-08-21 Reviva Pharmaceuticals, Inc. Compositions, synthesis, and methods of using indanone based cholinesterase inhibitors
WO2008074896A1 (en) 2006-12-21 2008-06-26 Prendergast Patrick T Compositions and methods for treatment of chronic neurological disorders
MX2009008288A (es) 2007-02-02 2009-12-01 Colucid Pharmaceuticals Inc Compuestos que inhiben la colinesterasa.
FR2912056B1 (fr) 2007-02-05 2009-12-18 Rd Pharmagal Composition a liberation prolongee de levetiracetam et procede de preparation
AU2007346591A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
US7846930B2 (en) 2007-05-18 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine H3 receptor and serotonin transporter modulators
RU2339620C1 (ru) 2007-07-09 2008-11-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг" Оксалат n, n-диметил-2-n, n-диметиламинометилпиридил-3-карбамат, обладающий антихолинэстеразной активностью и способностью улучшать когнитивные функции
WO2009011412A2 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Combination of ampa receptor antagonists and acetylcholinesterase inhibitors for the treatment of neuropathic pain
US20090030403A1 (en) * 2007-07-27 2009-01-29 Leyde Kent W Methods and Systems for Attenuating the Tolerance Response to a Drug
KR20090031333A (ko) 2007-09-21 2009-03-25 주식회사 엘지생명과학 신규한 베타-세크리타제 저해용 화합물
US20090176740A1 (en) 2007-11-30 2009-07-09 Phillips Ii Dauglas James Treatment of neurological conditions by the co-administration of aniracetam and l-alpha glycerylphosphorylcholine
JP2011507800A (ja) 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇、精神障害、または感覚器官の障害のためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト
AU2009221177B2 (en) 2008-03-03 2013-05-30 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses
JP2010024156A (ja) 2008-07-16 2010-02-04 Ucb Pharma Sa レベチラセタムを含む医薬組成物
MX2011001384A (es) 2008-08-06 2011-09-27 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Composiciones y metodos para tratar trastornos psiquiatricos.
CN107243007A (zh) 2008-10-16 2017-10-13 约翰斯.霍普金斯大学 改善认知功能的方法和组合物
US9125898B2 (en) 2008-11-14 2015-09-08 Neurotune Ag Acetam derivatives for pain relief
WO2010057088A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinyl modulators of nicotinic acetylcholine receptors
KR101689688B1 (ko) 2008-11-18 2016-12-26 유씨비 파마, 에스.에이. ２­옥소­１­피롤리딘 유도체를 포함하는 지연 방출형 제형
US20100172979A1 (en) 2008-12-24 2010-07-08 Zhongshui Yu Controlled-release formulations
DK2391351T3 (da) 2009-01-29 2014-12-01 Ucb Pharma Sa Farmaceutisk sammensætning omfattende 2-oxo-1-pyrrolidinderivater
US8563036B2 (en) 2009-02-09 2013-10-22 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising Brivaracetam
WO2010104830A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US20120171125A1 (en) 2009-08-07 2012-07-05 Ucb Pharma, S.A. Methods for Enhancing the Cognitive Function
CN101647789B (zh) 2009-09-01 2011-08-17 天津药物研究院药业有限责任公司 左乙拉西坦缓释微丸胶囊制剂
EP2486918A4 (en) 2009-10-09 2014-02-26 Yungjin Pharmaceutical Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH BOTH IMMEDIATE AND DELAYED RELEASE
US20110262442A1 (en) 2009-11-06 2011-10-27 Adenios, Inc. Compositions for treating cns disorders
WO2011100373A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
WO2011143721A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Compositions and methods for treating neurodegenerative disorders
JP5868994B2 (ja) 2010-12-01 2016-02-24 ファイザー・インク Ｋａｔｉｉ阻害剤
CN109662961A (zh) 2011-02-09 2019-04-23 约翰斯霍普金斯大学 用于改善认知功能的方法和组合物
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
CA2877134A1 (en) 2012-08-08 2014-02-13 PharmTak, Inc. Extended-release levetiracetam and method of preparation
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3827820A1 (en) 2013-03-15 2021-06-02 The Johns Hopkins University Brivaracetam for improving cognitive function
CN105142623A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 艾吉因生物股份有限公司 用于改善认知功能的方法和组合物
WO2014144546A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Johns Hopkins University Methods and compositons for improving cognitive function
CN104586806B (zh) * 2014-12-26 2018-03-13 东北制药集团沈阳第一制药有限公司 一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法
EA034167B8 (ru) 2015-05-22 2021-04-27 Эйджинбайо, Инк. Фармацевтические композиции леветирацетама пролонгированного высвобождения

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008006528A2 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Ucb Pharma, S.A. Pharmaceutical compositions comprising levetiracetam
WO2008062446A2 (en) * 2006-09-14 2008-05-29 Alembic Limited An extended release composition of levetiracetam, which exhibits no adverse food effect
WO2012070785A1 (en) * 2010-11-23 2012-05-31 Bio Pharmartis Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical composition comprising levetiracetam or pharmaceutically acceptable salt thereof having improved dissolution stability and method for manufacturing the same
WO2012159609A1 (de) * 2011-05-26 2012-11-29 Stada Arzneimittel Ag Pulverförmige mischung zur herstellung von levetiracetam-haltigen tabletten

Also Published As

Publication number Publication date
HK1251980B (zh) 2020-07-10
US20230172862A1 (en) 2023-06-08
CN112843005B (zh) 2023-02-21
CN107810002A (zh) 2018-03-16
US10925834B2 (en) 2021-02-23
AU2016268096B2 (en) 2021-04-01
JP2020186275A (ja) 2020-11-19
CN112843005A (zh) 2021-05-28
AU2021204465A1 (en) 2021-07-29
IL287520A (en) 2021-12-01
BR112017025031B1 (pt) 2023-03-21
AU2021204465B2 (en) 2022-08-18
CA2986598A1 (en) 2016-12-01
US20180140555A1 (en) 2018-05-24
IL255782B (en) 2020-10-29
JP6899043B2 (ja) 2021-07-07
BR112017025031A2 (pt) 2018-08-07
JP2022103412A (ja) 2022-07-07
JP2020186274A (ja) 2020-11-19
CA2986598C (en) 2023-09-26
MX2017014774A (es) 2018-02-15
CN107810002B (zh) 2021-01-05
EA034167B8 (ru) 2021-04-27
MX2021008289A (es) 2021-10-13
US20210346299A1 (en) 2021-11-11
EA201792575A1 (ru) 2018-05-31
HK1252154A1 (zh) 2019-05-17
AU2016268096A1 (en) 2018-01-25
NZ738682A (en) 2022-01-28
JP7093907B2 (ja) 2022-07-01
ZA202005768B (en) 2021-08-25
AU2022221476A1 (en) 2022-09-22
HK1251980A1 (zh) 2019-05-10
US10159648B2 (en) 2018-12-25
IL277872B (en) 2021-12-01
IL255782A (en) 2018-03-29
IL277872A (en) 2020-11-30
US20170105939A1 (en) 2017-04-20
WO2016191288A1 (en) 2016-12-01
JP2018516906A (ja) 2018-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2021204465B2 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
JP2022529353A (ja) 神経認知障害、慢性疼痛を治療し、炎症を低減させる方法
CN108420819A (zh) 用于治疗神经障碍的新组合物
CN104884053B (zh) 用于改善记忆表现的益智组合物
CN109890391A (zh) 痴呆症的治疗
US20090054414A1 (en) Rufinamide for the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder
Santaguida et al. Pharmacological treatment of dementia: summary
EP3297611B1 (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
WO2015188092A1 (en) Methods for treating attention deficit hyperactivity disorder with methylphenidate
EP2303253A2 (en) Methods and compositions for improving cognitive function
CN109069450A (zh) 神经障碍的新的组合疗法
OA18467A (en) Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam
CN114761008A (zh) 用于在患有痴呆的患者中治疗行为和心理症状的方法
Santaguida et al. 97 Pharmacological Treatment of Dementia: Summary

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG TJ TM