DE60208630T2 - Thiazolderivate und ihre Verwendung als cdk-Inhibitoren - Google Patents

Thiazolderivate und ihre Verwendung als cdk-Inhibitoren Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Thiazolderivate, derartige Derivate umfassende pharmazeutische Zusammensetzungen und Verfahren unter Verwendung derartiger Derivate zur Behandlung von anomalem Zellwachstum und bestimmten Erkrankungen und Zuständen des Zentralnervensystems. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirken als Inhibitoren der cyclinabhängigen Proteinkinaseenzyme cdk5 (cyclinabhängige Proteinkinase 5) und cdk2 (cyclinabhängige Proteinkinase 2). Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind auch Inhibitoren des Enzyms GSK-3 (Glykogensynthasekinase 3).
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Serin/Threonin-Kinase cdk5 zusammen mit deren Cofaktor p25 (oder dem längeren Cofaktor p35) wird mit neurodegenerativen Erkrankungen verknüpft, und Inhibitoren von cdk5/p25 (oder cdk5/p35) sind daher zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Schlaganfall oder Chorea Huntington, verwendbar. Die Behandlung derartiger neurodegenerativer Erkrankungen unter Verwendung von cdk5-Inhibitoren wird durch die Erkenntnis gestützt, dass cdk5 an der Phosphorylierung des Tau-Proteins beteiligt ist (J. Biochem, 117, 741–749 (1995)). cdk5 phosphoryliert auch Dopamin und durch cyclisches AMP reguliertes Phosphorprotein (DARPP-32) an Threonin 75 und dadurch wird belegt, dass es eine Rolle in der dopaminergen Neurotransmission spielt (Nature, 402, 669–671 (1999)).
  • Die Serin/Threonin-Kinase cdk2 ist für einen normalen Zellzyklus wesentlich und spielt bei Erkrankungen, die aufgrund eines anomalen Zellzyklus, einer häufigen Eigenschaft vieler onkologischer Erkrankungen, entstehen, eine entscheidende Rolle. Inhibitoren von cdk2 sind daher zur Behandlung verschiedener Krebsarten und anderer Erkrankungen oder Zustände, die mit anomalem Zellwachstum in Verbindung stehen, verwendbar (Meijer et al., Properties and Potential-applications of Chemical Inhibitors of Cyclin-dependent Kinases, Pharmacology & therapeutics, 82 (2–3), 279–284 (1999); Sausville et al., Cyclin-dependent Kinases: Initial Approaches to Exploit a Novel Therapeutic Target, Pharmacology & therapeutics 82 (2–3), 285–292 (1999)).
  • GSK-3 ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase. Sie ist eine von mehreren Proteinkinasen, die Glykogensynthase phosphorylieren (Embi et al., Eur. J. Biochem. 107: 519–527 (1980); Hemmings et al., Eur. J. Biochem. 119: 443–451 (1982)). GSK-3 existiert in zwei Isoformen, α und β, in Vertebrata, von denen berichtet wird, dass sie eine Monomerstruktur von 49 kD bzw. 47 kD aufweisen. Beide Isoformen phosphorylieren Muskelglykogensynthase (Cross et al., Biochemical Journal 303: 21–26 (1994)). Es wurde angegeben, dass die Aminosäureidentität unter GSK-3-Artenhomologa mehr als 98% innerhalb der katalytischen Domäne beträgt (Plyte et al., Biochem. Biophys. Acta 1114: 147–162) (1992). Aufgrund eines bemerkenswert hohen Konservierungsgrades über das phylogenetische Spektrum wird eine fundamentale Rolle von GSK-3 in zellulären Prozessen nahegelegt.
  • GSK-3 ist an zahlreichen unterschiedlichen Erkrankungszuständen und Zuständen beteiligt. Beispielsweise legten Chen et al., Diabetes 43: 1234–1241 (1994) nahe, dass eine Zunahme der GSK-3-Aktivität bei Typ-2-Diabetes wichtig sein kann. Es wird auch angenommen, dass eine erhöhte GSK-3-Expression in diabetischem Muskel zu der beeinträchtigten Glykogensynthaseaktivität und Skelettmuskelinsulinresistenz, die bei Typ-2-Diabetes vorhanden sind, beiträgt (Nikoulina et al., Diabetes 49: 263–271 (2000)). Ferner wurde eine höhere Aktivität einer Typ-1-Proteinphosphatase, die in immotilem Sperma ermittelt wurde, einer höheren GSK-3-Aktivität zugeordnet und als für das Unterbinden der Spermamotilität verantwortlich angegeben (Vijayaraghavan et al., Biology of Reproduction 54: 709–718 (1996)). Vijayaraghavan et al. geben an, dass derartige Ergebnisse eine biologische Basis für die Entwicklung und Regulation der Spermamotilität und eine mögliche physiologische Rolle für ein Proteinphosphatase-1/Inhibitor-2/GSK-3-System nahelegen. GSK-3-Aktivität wurde auch mit Alzheimer-Krankheit und affektiven Psychosen, wie manisch-depressiver Psychose, in Verbindung gebracht (WO 97/41854). Unter anderen Zuständen ist GSK-3 ferner an Haarausfall, Schizophrenie und Neurodegeneration, die sowohl chronische neurodegenerative Erkrankungen (wie Alzheimer, supra) und ein Neurotrauma, beispielsweise Schlaganfall, Hirntrauma und Rückenmarktrauma, umfassen, beteiligt.
  • Die WO 00/26202 und WO 00/26203 offenbaren 2-Aminothiazolderivate bzw. 2-Ureidothiazolderivate, die zur Behandlung von zellproliferativen Erkrankungen, die mit einer geänderten zellabhängigen Kinaseaktivität in Verbindung stehen, verwendbar sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Durch die Erfindung erfolgt die Bereitstellung von Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    worin R1 Cyclobutyl bedeutet, das optional mit einem bis sechs Substituenten R5 substituiert ist, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 und R7 ausgewählt sind;
    R3 -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, -C(=O)(CR10R11)n- oder -(CR10R11)n- bedeutet;
    R4 geradkettiges oder verzweigtes (C1-8)Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-8)Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedriges) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedriges) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl oder (5-14-gliedriges) Heteroaryl bedeutet; und
    wobei R4 optional mit einem bis drei Substituenten R6 substituiert ist, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 oder R7 ausgewählt sind;
    jedes R7, R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist;
    wobei R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander optional mit einem bis sechs Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -OR10, OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR11, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 und R10 ausgewählt sind;
    oder, wenn R7 und R8 wie in NR7R8 auftreten, diese stattdessen optional verbunden sein können, wobei sie mit dem Stickstoff von NR7R8, an den sie gebunden sind, eine Heterocycloalkyleinheit mit drei bis sieben Ringgliedern bilden, wobei die Heterocycloalkyleinheit optional ein oder zwei weitere Heteroatome umfasst, die unabhängig voneinander aus N, O und S ausgewählt sind;
    jedes R10, R11 und R12 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8) Cycloalkyl, (C4-8) Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist;
    wobei R10 R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander optional mit einem bis sechs Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15 -NR13S(=O)2R14, -NR13S(=O)2NR14R15, -OR13, -OC(=O)R13, -OC(=O)OR13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14 und R13 ausgewählt sind;
    jedes R13, R14 und R15 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist;
    wobei R13, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander optioal mit einem bis sechs Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR16C(=O)NR17R18, -NR16S(=O)2R17, -NR16S(=O)2NR17R18, -OR16, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -OC(=O)SR16, -SR16, -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R16, -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17 und R16 ausgewählt sind;
    jedes R16, R17 und R18 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist;
    n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet;
    worin R10 und R11 in -C(=O)(CR10R11)n - und -(CR10R11)n- für jede Wiederholung von n unabhängig voneinander wie oben angegeen definiert sind;
    und pharmazeutisch akzeptabler Salze derselben.
  • Verbindungen der Formel 1 der Erfindung sind Inhibitoren von Serin/Threonin-Kinasen, insbesondere cyclinabhängigen Kinasen, wie cdk5 und cdk2, und sie sind zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und anderer ZNS-Erkrankungen und von anomalem Zellwachstum einschließlich Krebs verwendbar. Die Verbindungen der Formel 1 sind zur Hemmung von cdk5 besonders günstig. Verbindungen der Formel 1 sind ferner auch als Inhibitoren von GSK-3 verwendbar.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, gesättigte einwertige Kohlenwasserstoffreste mit geraden oder verzweigten Einheiten. Beispiele für Alkylgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und tert-Butyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkenyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, Alkyleinheiten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele für Alkenyl umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ethenyl und Propenyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Alkinyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, Alkyleinheiten mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele für Alkinylgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Ethinyl und 2-Propinyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst, falls nicht anders angegeben, nichtaromatische gesättigte cyclische Alkyleinheiten, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Beispiele für Cycloalkyl umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. "Bicycloalkyl"gruppen sind nichtaromatische gesättigte carbocyclische Gruppen, die aus zwei Ringen bestehen, wobei die Ringe ein oder zwei Kohlenstoffatome teilen. Für Zwecke der vorliegenden Erfindung und falls nicht anders angegeben umfassen Bicycloalkylgruppen Spirogruppen und kondensierte Ringgruppen. Beispiele für Bicycloalkylgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Bicyclo[3.1.0]hexyl, Norbornyl, Spiro[4.5]decyl, Spiro[4.4]nonyl, Spiro[4.3]octyl und Spiro[4.2]heptyl. "Cycloalkenyl" und "Bicycloalkenyl" bezeichnen nichtaromatische carbocyclische Cycloalkyl- und Bicycloalkyleinheiten gemäß der obigen Definition mit Ausnahme davon, dass sie eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die Kohlenstoffringglieder verbinden, (eine "endocyclische" Doppelbindung) und/oder eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, die ein Kohlen stoffringglied und einen benachbarten Nichtringkohlenstoff verbinden, (eine "exocyclische" Doppelbindung) umfassen. Beispiele für Cycloalkenylgruppen umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Cyclopentenyl und Cyclobutenyl, und ein nichtbeschränkendes Beispiel für eine Bicycloalkenylgruppe ist Norbornenyl. Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Bicycloalkyl- und Bicycloalkenylgruppen umfassen ferner Gruppen, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Beispiele für derartige Gruppen mit Oxoeinheiten sind Oxocyclopentyl, Oxocyclobutyl, Oxocyclopentenyl und Norcamphoryl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Aryl" umfasst, falls nicht anders angegeben, einen organischen Rest, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff durch Entfernen eines Wasserstoffs abgeleitet ist, wie Phenyl, Naphthyl, Indenyl und Fluorenyl.
  • Die hier verwendeten Ausdrücke "Heterocyclyl", "Heterocycloalkyl" und ähnliche Ausdrücke bezeichnen nichtaromatische cyclische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome, vorzugsweise 1 bis 4 Heteroatome enthalten, die jeweils aus O, S und N ausgewählt sind. "Heterobicycloalkyl"gruppen sind nichtaromatische cyclische Gruppen mit zwei Ringen, wobei die Ringe ein oder zwei Atome teilen und wobei mindestens einer der Ringe ein Heteroatom (O, S oder N) enthält. Heterobicycloalkylgruppen für Zwecke der vorliegenden Erfindung und falls nicht anders angegeben umfassen Spirogruppen und kondensierte Ringgruppen. In einer Ausführungsform enthält jeder Ring in dem Heterobicycloalkyl bis zu vier Heteroatome (d.h. von null bis vier Heteroatome, wobei mindestens ein Ring mindestens ein Heteroatom enthält). Die heterocyclischen Gruppen dieser Erfindung können auch Ringsysteme umfassen, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Beispiele für nichtaromatische heterocyclische Gruppen sind Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl, Piperazinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridinyl, Oxiranyl, Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Morpholino, Thiomorpholino, Thioxanyl, Pyrrolinyl, Indolinyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Dioxanyl, 1,3-Dioxolanyl, Pyrazolinyl, Dihydropyranyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuranyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, 3-Azabicyclo[3.1.0]hexanyl, 3-Azabicyclo[4.1.0]heptanyl, Chinolizinyl, Chinuclidinyl, 1,4-Dioxaspiro[4.5]decyl, 1,5-Dioxaspiro[4.4]nonyl, 1,4-Dioxaspiro[4.3]octyl und 1,4-Dioxaspiro[4.2]heptyl.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Heteroaryl" bezeichnet aromatische Gruppen, die ein oder mehrere Heteroatome (O, S oder N), vorzugsweise ein bis vier Heteroatome enthalten. Eine multicyclische Gruppe, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, wobei mindestens ein Ring der Gruppe aromatisch ist, ist eine "Heteroaryl"gruppe. Die Heteroarylgruppen dieser Erfindung können auch Ringsysteme umfassen, die mit einer oder mehreren Oxoeinheiten substituiert sind. Beispiele für Heteroarylgruppen sind Pyridinyl, Pyridazinyl, Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrazolyl, Furyl, Thienyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Pyrrolyl, Indolyl, Benzimidazolyl, Benzofuranyl, Cinnolinyl, Indazolyl, Indolizinyl, Phthalazinyl, Triazinyl, Isoindolyl, Purinyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Furazanyl, Benzofurazanyl, Benzothiophenyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Dihydroisochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzofuryl, Furopyridinyl, Pyrolopyrimidinyl und Azaindolyl.
  • Die im vorhergehenden genannten Gruppen, die von den oben aufgelisteten Verbindungen abgeleitet sind, können C-gebunden oder N-gebunden sein, wenn dies möglich ist. Beispielsweise kann eine von Pyrrol abgeleitete Gruppe Pyrrol-1-yl (N-gebunden) oder Pyrrol-3-yl (C-gebunden) sein. Die die Gruppen bezeichnenden Ausdrücke umfassen ferner alle möglichen Tautomere.
  • In einer Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin R3 -C(=O)(CR10R11)n- ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Verbindungen der Formel 1 bereitgestellt, worin R3 -(CR10R11)0- ist (mit anderen Worten, R3 eine Bindung ist) und R4 (3-8-gliedriges) Heterocycloalkyl, (C6-C14)Aryl oder (5-14-gliedriges) Heteroaryl ist und R4 optional mit einem bis drei Substituenten R6 substituiert ist, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 oder R7 ausgewählt sind.
  • In einer weiteren Ausführungsform von Verbindungen der Formel 1, worin R3 eine Bindung ist, ist R4 (C6-C14)Aryl oder (5-14-gliedriges) Heteroaryl, die jeweils optional substituiert sind. In einer bevorzugten Ausführungsform, worin R3 eine Bindung ist, ist R4 optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Pyridyl. In einer weiteren Ausführungsform, worin R3 eine Bindung ist, ist R4 Naphthyl, Chinolyl oder Isochinolyl, die jeweils optional substituiert sind. In einer weiteren Ausführungsform, worin R3 eine Bindung ist, ist R4 Naphthyl, Chinolyl oder Isochinolyl und unsubstituiert.
  • In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung Verbindungen der Formel 1 bereit, worin R3 -C(=O)NR9- oder -C(=O)(CR10R11)n- ist. In einer weiteren Ausführungsform sind R10 und R11 von -C(=O)(CR10R11)n- bei jeder Iteration von n beide Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform ist R9 von -C(=O)NR9- Wasserstoff. In einer weiteren Ausführungsform ist R3 -C(=O)NR9- oder -C(=O)(CR10R11)n-.
  • Bevorzugte Ausführungsformen sind Ausführungsformen, worin R1 optional wie oben angegeben substituiert ist (d.h. optional mit einem bis sechs Substituenten R5, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 und R7 ausgewählt sind). In einer bevorzugten Ausführungsform ist R1 optional mit einem bis drei Substituenten substituiert, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7 und R7 ausgewählt sind. Vorzugsweise ist R1 mit -NR7C(=O)R8, (C6-C14)Aryl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl oder (5-14-gliedrigem) Heteroaryl substituiert, wobei das Aryl, Heterocycloalkyl und Heteroaryl jeweils optional mit einem bis sechs Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 und R10 ausgewählt sind. In einer weiteren Ausführungsform stellt diese Erfindung eine Verbindung der Formel 1 bereit, worin R4 (C6-C14)Aryl oder (5-14-gliedriges) Heteroaryl, die jeweils optional substituiert sind, ist. In einer bevorzugten Ausführungsform ist R4 optional substituiertes Phenyl oder optional substituiertes Pyridyl. In einer weiteren bevor zugten Ausführungsform ist R4 Naphthyl, Chinolyl oder Isochinolyl, die jeweils optional substituiert sind. In einer weiteren Ausführungsform ist R4 Naphthyl, Chinolyl oder Isochinolyl und unsubstituiert.
  • Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind:
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-phenyl-acetamid;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-isobutyramid;
    (5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-carbaminsäurephenylester;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,6-difluor-phenyl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,4,6-trifluor-phenyl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,4-difluor-phenyl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(3-phenoxy-phenyl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-acetamid;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-phenyl-harnstoff;
    1-(4-Brom-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indol-5-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-harnstoff;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)- acetamid;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-chinolin-6-yl-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methyl-chinolin-6-yl)-harnstoff;
    3-{2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-acetylamino]-thiazol-5-yl}-cyclobutancarbonsäurebutylester;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-pyridin-3-yl-acetamid;
    3-{2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-acetylamino]-thiazol-5-yl}-cyclobutancarbonsäure;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-harnstoff;
    1-Benzothiazol-5-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid;
    1-(3H-Benzothiazol-5-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-harnstoff;
    1-Biphenyl-3-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(3H-Benzimidazol-5-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(3-hydroxy-propylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff;
    (5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-carbaminsäure-3-(6-amino-chinolin-4-ylamino)-propylester;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-benzothiazol-6-yl)-acetamid;
    3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-amid;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(2-hydroxy-cyclohexylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-chinolin-5-yl-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-6-yl-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(3-hydroxy-pyrrolidin-1-yl)-chinolin-6-yl]-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-5-yl-harnstoff;
    2-(1H-Benzimidazol-5-yl)-N-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-acetamid;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-acetamid;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-indol-l-yl-acetamid;
    1-(3H-Benzimidazol-4-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamid;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-5-yl-acetamid;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indazol-6-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-7-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[2-(4-nitro-phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-harnstoff;
    1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methoxymethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff;
    1-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4,7-dimethoxy-3H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-pyridin-2-yl-1H- benzimidazol-5-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[2-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluor-propyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(6-fluor-3-prop-2-inyl-2-trifluormethyl-3H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1-ethyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indol-6-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff;
    5-[3-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-ureido]-1H-indol-2-carbonsäureethylester;
    1-Benzo[1,2,3]thiadiazol-4-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-phthalazin-5-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indazol-7-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indol-4-yl)-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-yl)-harnstoff;
    1-Benzoxazol-4-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl)-acetamid;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-chinolin-8-yl-harnstoff;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-8-yl-harnstoff;
    1-(3H-Benzotriazol-4-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-isochinolin-5-yl-acetamid;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid;
    1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-5-yl-harnstoff;
    N-[5-(3-Acetylamino-cyclobutyl)-thiazol-2-yl]-2-chinolin-6-yl-acetamid;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(4-nitro-phenyl)-acetamid;
    2-(4-Amino-phenyl)-N-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-acetamid;
    2-(4-Acetylamino-phenyl)-N-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-acetamid;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-pyridin-3-yl-acetylamino)-phenyl]-acetamid;
    N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-phenyl]-acetamid;
    und pharmazeutisch akzeptable Salze der im vorhergehenden genannten Verbindungen.
  • Salze von Verbindungen der Formel 1 können durch die Bildung von Salzen mit einer an einer Verbindung der Formel 1 vorhandenen sauren oder basischen Gruppe erhalten werden. Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel 1 sind die Salze von Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Salicylsäure, Oxalsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Di-p-toluoyl-weinsäure, Essigsäure, Schwefelsäure, Iodwasserstoffsäure, Mandelsäure, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Lithium.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können optische Zentren aufweisen und daher in verschiedenen enantiomeren und anderen stereoisomeren Konfigurationen auftreten. Die Erfindung umfasst alle Enantiomere, Diastereomere und andere Stereoisomere derartiger Verbindungen der Formel 1 sowie racemische und andere Gemische derselben.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst auch isotopenmarkierte Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Erfindung eingearbei tet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor, Iod und Chlor, wie 3H, 11C, 14C, 18F, 123I und 125I. Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen, die die im vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, werden von dieser Erfindung umfasst. Isotopenmarkierte Verbindungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Isotope, wie 3H und 14C eingearbeitet sind, sind in Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritium-, d.h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d.h. 14C-, Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. 11C- und 18F-Isotope sind bei PET (Positronemissionstomographie) besonders günstig und 125I-Isotope sind bei SPECT (Single Photon Emission Computerized Tomography) besonders günstig, die alle bei Hirnbildgebung verwendbar sind. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d.h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge der größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise einer erhöhten In-vivo-Halbwertszeit oder geringerer Dosisanforderungen, bieten und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I der vorliegenden Erfindung und Prodrugs derselben können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die anomales Zellwachstum umfassen, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 in einer zur Hemmung von anomalem Zellwachstum wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die anomales Zellwachstum umfassen, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 in einer zur Hemmung von cdk2-Aktivität wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die anomales Zellwachstum umfassen, bereit.
  • Bei einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Verwendung dieser Erfindung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die anomales Zellwachstum umfassen, ist die Erkrankung oder der Zustand, die anomales Zellwachstum umfassen, in einer Ausführungsform eine Krebserkrankung. Die Krebserkrankung kann ein Karzinom, beispielsweise ein Karzinom von Blase, Brust, Kolon, Niere, Leber, Lunge, beispielsweise kleinzelliger Lungenkrebs, Speiseröhre, Gallenblase, Eierstock, Bauchspeicheldrüse, Magen, Gebärmutterhals, Schilddrüse, Prostata oder Haut, beispielsweise Plattenepithelkarzinom; ein hämopoetischer Tumor lymphatischer Abstammung, beispielsweise Leukämie, akute lymphatische Leukämie, B-Zellenlymphom, T-Zellenlymphom, Hodkin-Lymphom, Nicht-Hodgkin-Lymphom, Haarzellenlymphom oder Burkett-Lymphom; ein hämopoetischer Tumor myeloischer Abstammung, beispielsweise akute und chronische myeloische/granulocytäre Leukämien, myelodysplastisches Syndrom oder Promyelocytenleukämie; ein Tumor mesenchymalen Ursprungs, beispielsweise ein Fibrosarkom oder Rabdomyosarkom; ein Tumor des zentralen oder peripheren Nervensystems, beispielsweise ein Astrocytom, Neuroblastom, Gliom oder Schwannom; ein Melanom; Seminom; Teratokarzinom; Osteosarkom; Xenoderom pigmentosum; Keratoctanthom; follikuläres Schilddrüsenkarzinom oder Kaposi-Sarkom, sein.
  • In einer weiteren Ausführungsform ist die Erkrankung oder der Zustand, die anomales Zellwachstum umfassen, gutartig. Derartige Erkrankungen und Zustände umfassen benigne Prostatahyperplasie, familiäre Polypose, Neurofibromatosis generalisata, Atherosklerose, Lungenfibrose, Arthritis, Psoriasis, Glomerulonephritis, Restenose, hypertrophe Narbenbildung, entzündliche Darmerkrankung, Transplantatabstoßung, Pilzinfektion und endotoxischen Schock.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer (eines) neurodegenerativen Erkrankung oder Zustands bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 in einer zur Behandlung der Erkrankung oder des Zustands wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer (eines) neurodegenerativen Erkrankung oder Zustands bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 in einer zur Hemmung der cdk5-Aktivität wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer (eines) neurodegenerativen Erkrankung oder Zustands bei einem Säuger bereit.
  • In einer Ausführungsform ist die (der) neurodegenerative Erkrankung oder Zustand, die behandelt werden, aus Chorea Huntington, Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, amyotropher Lateralsklerose, Schmerz, virusinduzierter Demenz, beispielsweise durch AIDS induzierte Demenz, Neurodegeneration in Verbindung mit einer Bakterieninfektion, Migräne, Hypoglykämie, Harninkontinenz, Hirnischämie, Multiple Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz des Alzheimer-Typs, milder kognitiver Beeinträchtigung, altersbedingter kognitiver Einschränkung, Emesis, kortikobasaler Degeneration, Dementia pugilistica, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Niemann-Pick-Krankheit, Pick-Krankheit, einer Prionerkrankung mit Knäueln, progressiver supranukleärer Lähmung, niedriger Lateralsklerose und subakuter sklerosierender Panenzephalitis ausgewählt.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, deren Behandlung durch Änderung der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 in einer zur Behandlung der Erkrankung oder des Zustands wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, deren Behandlung durch Änderung der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 in einer zur Hemmung von cdk5 wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, deren Behandlung durch Änderung der Dopamin-vermittelten Neuro transmission bewirkt oder erleichtert werden kann, bei einem Säuger bereit.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist die Erkrankung oder der Zustand, deren Behandlung durch Änderung der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann, aus Parkinson-Krankheit; Schizophrenie; einer schizoiden Störung; schizoaffektiven Psychose, beispielsweise des paranoiden Typs oder des depressiven Typs; paranoidem Syndrom; einer substanzinduzierten Psychose, beispielsweise eine durch Alkohol, Amphetamin, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Opioide oder Phencyclidin induzierte Psychose; einer Persönlichkeitsstörung des paranoiden Typs; Persönlichkeitsstörung des schizoiden Typs; Drogensucht einschließlich Narkotika(beispielsweise Heroin, Opium und Morphin)-, Kokain- und Alkoholsucht; Drogenentzug einschließlich von Narkotika-, Kokain- und Alkoholentzug; obsessiv-kompulsiver Störung; Tourette-Syndrom; Depression; einer generalisierten depressiven Episode, einer Episode einer manischen oder gemischten affektiven Psychose, einer Episode einer hypomanischen affektiven Psychose, einer depressiven Episode mit atypischen Merkmalen oder mit Melancholiemerkmalen oder Katatoniemerkmalen, einer Episode einer affektiven Psychose mit Postpartum-Beginn; Depression nach einem Schlaganfall, generalisierten depressiven Störung, Dysthymie, minordepressiven Störung, prämenstueller Dysphorie, postpsychotischer depressiver Störung von Schizophrenie, einer generalisierten depressiven Störung, die einer psychotischen Störung, wie Paranoia oder Schizophrenie, überlagert ist, einer manisch-depressiven Störung, beispielsweise bipolarer Störung I, bipolarer Störung II, Cyclothymie; Angst; Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung; und Aufmerksamkeitsdefizitstörung ausgewählt.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die durch cdk5-Aktivität ermöglicht werden, bei einem Säuger bereit.
  • Wir ermittelten auch, dass die Verbindungen der Formel 1 Aktivität hinsichtlich der Hemmung GSK-3 aufweisen. Es kann daher angenommen werden, dass die Verbindungen der Formel 1 bei der Behandlung von Erkrankungen und Zuständen, deren Behandlung durch die Hemmung von GSK-3 bewirkt oder erleichtert werden kann, verwendbar sind. Erkrankungen und Zustände, deren Behandlung durch die Hemmung von GSK-3 bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassen neurodegenerative Erkrankungen und Zustände. Neurodegenerative Erkrankungen und Zustände sind im vorhergehenden diskutiert und umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Chorea Huntington, amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Schlaganfall, zerebrale Ischämie, AIDS-bedingte Demenz, Neurodegeneration in Verbindung mit einer Bakterieninfektion, Mehrfachinfarktdemenz, Hirntrauma und Rückenmarktrauma. Daher sind Verbindungen der Formel 1 bei der Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen und Zustände auf der Basis von sowohl cdk5-Aktivität als auch GSK-3-Aktivität wirksam.
  • Andere Erkrankungen und Zustände, deren Behandlung durch die Hemmung von GSK-3 bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassen psychotische Störungen und Zustände, beispielsweise Schizophrenie, eine schizoide Störung; schizoaffektive Psychose, beispielsweise des paranoiden Typs oder des depressiven Typs; Paranoia; eine substanzinduzierte psychotische Störung, beispielsweise eine durch Alkohol, Amphetamin, Cannabis, Kokain, Halluzinogene, Inhalate, Opioide oder Phencyclidin induzierte Psychose; Persönlichkeitsstörung des paranoiden Typs; und Persönlichkeitsstö rung des schizoiden Typs. Die Behandlung derartiger Erkrankungen und Zustände kann auch durch eine Änderung der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden. Daher sind Verbindungen der Formel 1 bei der Behandlung derartiger Störungen und Zustände auf der Basis von sowohl cdk5-Aktivität als auch GSK-3-Aktivität wirksam.
  • Andere Störungen und Zustände, deren Behandlung durch die Hemmung von GSK-3 bewirkt oder erleichtert werden kann, umfassen Gemütsstörungen und Gemütsepisoden, beispielsweise eine generalisierte depressive Episode, eine Episode einer manischen oder gemischten affektiven Psychose, eine Episode einer hypomanischen affektiven Psychose, eine depressive Episode mit atypischen Merkmalen oder mit Melancholiemerkmalen oder Katatoniemerkmalen, eine Episode einer affektiven Psychose mit Beginn postpartum; Depression nach einem Schlaganfall, eine generalisierte depressive Störung, Dysthymie, minordepressive Störung, prämenstuelle Dysphorie, postpsychotische depressive Störung von Schizophrenie, generalisierte depressive Störung, die einer psychotischen Störung, wie Paranoia oder Schizophrenie, überlagert ist, eine manisch-depressive Psychose, beispielsweise eine bipolare Störung I, bipolare Störung II, und Cyclothymie. Die Behandlung derartiger Gemütsstörungen und -episoden, beispielsweise Depression, kann auch durch Änderung der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden. Daher sind Verbindungen der Formel 1 bei der Behandlung bestimmter Gemütsstörungen und Gemütsepisoden auf der Basis von sowohl cdk5-Aktivität als auch GSK-3-Aktivität wirksam.
  • Andere Störungen und Zustände, deren Behandlung durch die Hemmung von GSK-3 bewirkt oder erleichtert werden kann, sind männliche Fertilität und Spermamotilität; Diabetes mellitus; beeinträchtigte Glucosetoleranz, Stoffwechselsyndrom oder Syndrom X; Stein-Leventhal-Syndrom; Adipogenese und Fettsucht; Myogenese und Gebrechlichkeit, beispielsweise altersbedingte Abnahme der physischen Leistung; akute Sarcopenie, beispielsweise Muskelatrophie und/oder Kachexie in Verbindung mit Verbrennungen, Bettruhe, Gliedmaßenimmobilisierung oder einer größeren Thorax-, Abdominal- und/oder orthopädischen Chirurgie; Sepsis, Rückenmarktrauma, Haarausfall, Dünnerwerden von Haar und Glatzenbildung; Immunschwäche und Krebs.
  • Daher stellt die vorliegende Erfindung ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der aus männlicher Fertilität und Spermamotilität; Diabetes mellitus; beeinträchtigter Glucosetoleranz, Stoffwechselsyndrom oder Syndrom X; Stein-Leventhal-Syndrom; Adipogenese und Fettsucht; Myogenese und Gebrechlichkeit, beispielsweise altersbedingte Abnahme der physischen Leistung; akuter Sarcopenie, beispielsweise Muskelatrophie und/oder Kachexie in Verbindung mit Verbrennungen, Bettruhe, Gliedmaßenimmobilisierung oder einer größeren Thorax-, Abdominal- und/oder orthopädischen Chirurgie; Sepsis, Haarausfall, Dünnerwerden von Haar und Glatzenbildung; Immunschwäche ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen bereit, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine zur Behandlung einer derartigen Erkrankung oder eines derartigen Zustands wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der aus männlicher Fertilität und Spermamotilität; Diabetes mellitus; beeinträchtigter Glucosetoleranz, Stoffwechselsyndrom oder Syndrom X; Stein- Leventhal-Syndrom; Adipogenese und Fettsucht; Myogenese und Gebrechlichkeit, beispielsweise altersbedingte Abnahme der physischen Leistung; akuter Sarcopenie, beispielsweise Muskelatrophie und/oder Kachexie in Verbindung mit Verbrennungen, Bettruhe, Gliedmaßenimmobilisierung oder einer größeren Thorax-, Abdominal- und/oder orthopädischen Chirurgie; Sepsis, Haarausfall, Dünnerwerden von Haar und Glatzenbildung; Immunschwäche ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen bereit, wobei die Zusammensetzung einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und eine zur Hemmung von GSK-3 wirksame Menge einer Verbindung der Formel 1 umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der aus männlicher Fertilität und Spermamotilität; Diabetes mellitus; beeinträchtigter Glucosetoleranz, Stoffwechselsyndrom oder Syndrom X; Stein-Leventhal-Syndrom; Adipogenese und Fettsucht; Myogenese und Gebrechlichkeit, beispielsweise altersbedingte Abnahme der physischen Leistung; akuter Sarcopenie, beispielsweise Muskelatrophie und/oder Kachexie in Verbindung mit Verbrennungen, Bettruhe, Gliedmaßenimmobilisierung oder einer größeren Thorax-, Abdominal- und/oder orthopädischen Chirurgie; Sepsis, Haarausfall, Dünnerwerden von Haar und Glatzenbildung; Immunschwäche ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der aus männlicher Fertilität und Spermamotilität; Diabetes mellitus; beeinträchtigter Glucosetoleranz, Stoffwechselsyndrom oder Syndrom X; Stein-Leventhal- Syndrom; Adipogenese und Fettsucht; Myogenese und Gebrechlichkeit, beispielsweise altersbedingte Abnahme der physischen Leistung; akuter Sarcopenie, beispielsweise Muskelatrophie und/oder Kachexie in Verbindung mit Verbrennungen, Bettruhe, Gliedmaßenimmobilisierung oder einer größeren Thorax-, Abdominal- und/oder orthopädischen Chirurgie; Sepsis, Haarausfall, Dünnerwerden von Haar und Glatzenbildung; Immunschwäche ausgewählt ist, bei einem Säuger einschließlich einem Menschen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Verbindung der Formel 1 bei der Herstellung eines Medikaments zur Hemmung von GSK-3 bei einem Säuger einschließlich einem Menschen bereit.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, die aus Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung und altersbedingter kognitiver Einschränkung ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen COX-II-Inhibitor zusammen in einer zur Behandlung der Erkrankung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und eines COX-II-Inhibitors bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Störung, die aus Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung und altersbedingter kognitiver Einschränkung ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des COX-II-Inhibitors zur Behandlung der Störung wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der COX-II-Inhibitor können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Ferner kann eine Verbindung der Formel 1 der Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer Verbindung der Formel 1 in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem oder mehreren Antidepressiva oder Anxiolytika zur Behandlung oder Prävention von Depression und/oder Angst verabreicht oder formuliert werden.
  • Daher stellt diese Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Depression oder Angst bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen NK-1-Rezeptorantagonist zusammen in einer zur Behandlung von Depression oder Angst wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und eines NK-1-Rezeptorantagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression oder Angst bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des NK-1-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Depression oder Angst wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der NK-1-Rezeptorantagonist können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Depression oder Angst bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen 5HT1D-Rezeptorantagonist zusammen in einer zur Be handlung von Depression oder Angst wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und eines 5HT1-D-Rezeptorantagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression oder Angst bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des 5HT1D-Rezeptorantagonisten bei der Behandlung von Depression oder Angst wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der 5HT1D-Rezeptorantagonist können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Depression oder Angst bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen SSRI zusammen in einer zur Behandlung von Depression oder Angst wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und eines SSRI bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Depression oder Angst bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des SSRI bei der Behandlung von Depression oder Angst wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der SSRI können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und ein Antipsychotikum, das aus Ziprasidon, Olanzapin, Risperidon, L-745870, Sonepiprazol, RP 62203, NGD 941, Balaperidon, Flesinoxan und Gepiron ausgewählt ist, zusammen in einer zur Behandlung von Schizophrenie wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Die Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und eines Antipsychotikums, das aus Ziprasidon, Olanzapin, Risperidon, L-745870, Sonepiprazol, RP 62203, NGD 941, Balaperidon, Flesinoxan und Gepiron ausgewählt ist, bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schizophrenie bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen des cdk5-Inhibitors und des Antipsychotikums zur Behandlung von Schizophrenie wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und das Antipsychotikum können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung, die aus Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung und altersbedingter kognitiver Einschränkung ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen Acetylcholinesteraseinhibitor zusammen in einer zur Behandlung der Erkrankung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombina tion einer Verbindung der Formel 1 und eines Acetylcholinesteraseinhibitors bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung, die aus Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung und altersbedingter kognitiver Einschränkung ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des Acetylcholinesteraseinhibitors zur Behandlung der Erkrankung wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der Acetylcholinesteraseinhibitor können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, der aus einem Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, Schmerz, Alzheimer-Krankheit und Altersdemenz ausgewählt ist, bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und TPA (Gewebeplasminogenaktivator, beispielsweise ACTIVASE) zusammen in einer zur Behandlung der Erkrankung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und von TPA bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die aus einem Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, Schmerz, Alzheimer-Krankheit und Altersdemenz ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des TPA zur Behandlung von Depression oder Angst wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der TPA können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, der aus einem Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, Schmerz, Alzheimer-Krankheit und Altersdemenz ausgewählt ist, bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und NIF (Neutrophilenhemmfaktor) zusammen in einer zur Behandlung der Erkrankung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und von NIF bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die aus einem Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, Schmerz, Alzheimer-Krankheit und Altersdemenz ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des NIF zur Behandlung von Depression oder Angst wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der NIF können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, der aus Chorea Huntington, Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, amyotropher Lateralsklerose, Schmerz, virusinduzierter Demenz, beispielsweise AIDS-induzierte Demenz, Migräne, Hypoglykämie, Harninkontinenz, Hirnischämie, Multiple Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz des Alzheimer-Typs, mil der kognitiver Beeinträchtigung, altersbedingter kognitiver Einschränkung, Emesis, kortikobasaler Degeneration, Dementia pugilistica, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Niemann-Pick-Krankheit, Pick-Krankheit, einer Prionerkrankung mit Knäueln, progressiver supranukleärer Lähmung, niedriger Lateralsklerose und subakuter sklerosierender Panenzephalitis ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen NMDA-Rezeptorantagonisten zusammen in einer zur Behandlung der Erkrankung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und eines NMDA-Rezeptorantagonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der aus Chorea Huntington, Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, amyotropher Lateralsklerose, Schmerz, virusinduzierter Demenz, beispielsweise AIDS-induzierte Demenz, Migräne, Hypoglykämie, Harninkontinenz, Hirnischämie, Multiple Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz des Alzheimer-Typs, milder kognitiver Beeinträchtigung, altersbedingter kognitiver Einschränkung, Emesis, kortikobasaler Degeneration, Dementia pugilistica, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Niemann-Pick-Krankheit, Pick-Krankheit, einer Prionerkrankung mit Knäueln, progressiver supranukleärer Lähmung, niedriger Lateralsklerose und subakuter sklerosierender Panenzephalitis ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des NMDA-Rezeptorantagonisten zur Behandlung der Erkrankung oder des Zustands wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der NMDA-Rezeptorantagonist können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen phar mazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der aus einem Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, Schmerz, Alzheimer-Krankheit und seniler Demenz ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen Kaliumkanalmodulator zusammen in einer zur Behandlung der Erkrankung wirksamen Menge und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
  • Diese Erfindung stellt ferner die Verwendung einer Kombination einer Verbindung der Formel 1 und eines Kaliumkanalmodulators bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die bzw. der aus einem Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, Schmerz, Alzheimer-Krankheit und seniler Demenz ausgewählt ist, bei einem Säuger bereit, wobei die kombinierten Mengen der Verbindung der Formel 1 und des Kaliumkanalmodulators zur Behandlung der Erkrankung oder des Zustands wirksam sind. Die Verbindung der Formel 1 und der Kaliumkanalmodulator können dem Säuger zum gleichen Zeitpunkt und/oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Ferner können sie zusammen in einer einzigen pharmazeutischen Zusammensetzung oder in getrennten pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden.
  • Die Ausdrücke "Behandlung", "Behandeln" und dgl. bezeichnen die Aufhebung, Milderung oder Hemmung des Fortschreitens der Erkrankung oder des Zustands, für die dieser Ausdruck gilt, oder von einem oder mehreren Symptomen einer derartigen Erkrankung oder eines derartigen Zustands. Diese hier verwendeten Ausdrücke umfassen ferner in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten das Verhindern des Einsetzens einer Erkrankung oder eines Zustands oder von Symptomen in Verbindung mit einer Erkrankung oder einem Zustand, was die Verringerung der Schwere einer Erkrankung oder eines Zustands oder von Symptomen in Verbindung mit diesen vor dem Befallen mit dieser Erkrankung oder diesem Zustand umfasst. Eine derartige Prävention oder Verringerung vor einem Befall betrifft die Verabreichung der Verbindung der Erfindung an ein Subjekt, das zum Zeitpunkt der Verabreichung von der Erkrankung oder dem Zustand nicht betroffen ist. "Prävention" umfasst auch die Prävention des Wiederauftretens einer Erkrankung oder eines Zustands oder von damit verbundenen Symptomen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Säuger" bedeutet, falls nicht anders angegeben, jeden Säuger. Der Ausdruck "Säuger" umfasst beispielsweise und ohne Beschränkung Hunde, Katzen und Menschen.
  • Der hier verwendete Ausdruck "anomales Zellwachstum" bezeichnet ein Zellwachstum, entweder malignes (beispielsweise wie bei Krebs) oder benignes, das unabhängig von normalen regulatorischen Mechanismen ist (beispielsweise Verlust der Kontakthemmung). Beispiele für benigne proliferative Erkrankungen sind Psoriasis, benigne Prostatahypertrophie, humanes Papillomavirus (HPV) und Restenose.
  • Der hier verwendete Ausdruck "neurodegenerative Erkrankungen und Zustände" bezeichnet Erkrankungen und Zustände mit einer damit verbundenen Degeneration von Neuronen. Zustände und Erkrankungen, die neurodegenerativer Natur sind, sind dem Fachmann allgemein bekannt.
  • Hier angegebene Verweise auf Erkrankungen und Zustände "deren Behandlung durch Änderung der Dopamin-vermittelten Neu rotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann" bedeuten eine Erkrankung oder einen Zustand, der zumindest teilweise durch Dopamin-Neurotransmission verursacht wird, oder eine Erkrankung oder einen Zustand, die zu anomaler Dopamin-Neurotransmission führen, wodurch sie zu Symptomen oder Manifestationen der Erkrankung oder des Zustands beitragen.
  • Hier angegebene Verweise auf Erkrankungen und Zustände "deren Behandlung durch Verringerung der cdk5-Aktivität bewirkt oder erleichtert werden können" bedeuten eine Erkrankung oder einen Zustand, die bzw. der zumindest teilweise durch cdk5-Aktivität verursacht ist, oder eine Erkrankung oder einen Zustand, die bzw. der zu anomaler cdk5-Aktivität führt, die zu Symptomen oder Manifestationen der Erkrankung oder des Zustands beiträgt.
  • Der hier verwendete Ausdruck "zur Hemmung von cdk5-Aktivität wirksame Menge" bezeichnet eine Menge einer Verbindung, die ausreicht, um das Enzym cdk5 mit der Wirkung einer Verringerung der cdk5-Aktivität zu binden.
  • Der hier verwendete Ausdruck "zur Hemmung von cdk2-Aktivität wirksame Menge" bezeichnet eine Menge einer Verbindung, die ausreicht, um das Enzym cdk2 mit der Wirkung einer Verringerung der cdk2-Aktivität zu binden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Verbindungen der obigen Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptable Salz können nach den folgenden Reaktionsschemata und der folgenden Diskussion hergestellt werden. Falls nicht anders angegeben, sind R1, R3 und R4 wie oben definiert. Die Isolierung und Reinigung der Produkte wird durch dem Chemiker üblicher Erfahrung bekannte Standardverfahren durchgeführt.
  • Der hier verwendete Ausdruck "reaktionsinertes Lösemittel" bezeichnet ein Lösemittelsystem, in dem die Komponenten mit Ausgangsmaterialien, Reagentien oder Zwischenprodukten von Produkten nicht in einer Weise wechselwirken, die die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflusst.
  • Während einer der im folgenden angegebenen Synthesereaktionsfolgen kann es notwendig und/oder gewünscht sein, empfindliche oder reaktive Gruppen von einem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen, beispielsweise der bei T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; und T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991, beschriebenen, erreicht werden.
  • Das Reaktionsschema erläutert zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R3 eine Bindung oder C(=O) ist, geeignete Verfahren. Die Behandlung eines Aldehyds 2 mit 5,5-Dibrombarbitursäure in einem inerten organischen Lösemittel, wie Diethylether, bei etwa 23°C während etwa 13 h ergibt den α-Bromaldehyd 3, der dann mit dem Thioharnstoff C umgesetzt werden kann. Wenn R3 eine Bindung ist und R4 Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl ist, dann werden Verbindungen der Formel 1 erhalten. Wenn R3 eine Bindung ist und R4 H ist, dann werden Aminothiazole der Formel 4 erhalten. Diese Aminothiazole (4) können dann mit einem Säurechlorid ClC(=O)(CR10R11)nR4, Säureanhydrid R4 (CR10R11)nC(=O))2O oder einem aktivierten Carbonsäurederivat XC(=O)(CR10R11)nR4, wobei das aktivierte Carbonsäurederivat aus der Carbonsäure HOC(=O)(CR10R11)nR4 und bekannten Aktivierungsreagentien, die Dicyclohexylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Car bonyldiimidazol, cyclischem Anhydrid von 1-Propanphosphonsäure, Alkyl- oder Arylchlorformiat, Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinchlorid, Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat, oder jedem anderen derartigen Standardliteraturreagens in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin, wobei das cyclische Anhydrid von 1-Propanphosphonsäure und Triethylamin eine bevorzugte Kombination sind, hergestellt wird, von etwa –78°C bis etwa 40°C umgesetzt werden, wobei 1, worin R3 C(=O)(CR10R11)n ist und R4 wie oben definiert ist, erhalten wird. Alternativ kann das 2-Aminothiazol 4 mit einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin, und einem Alkyl- oder Arylchlorformiat, wobei Diisopropylethylamin und Phenylchlorformiat eine bevorzugte Kombination sind, von etwa –78°C bis etwa 40°C, wobei –78°C bis etwa –40°C bevorzugt sind, behandelt werden, wobei 1, worin R3 C(=O)O ist und R4 Phenyl ist, erhalten wird. Die anschließende Behandlung des Phenylcarbamats 1 mit einem primären oder sekundären Amin in einem Lösemittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, wobei Dioxan bevorzugt ist, bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C und etwa 110°C, wobei etwa 100°C bevorzugt ist, ergibt das entsprechende Harnstoffprodukt 1, worin R3 C(=O)NR9 ist.
  • Das Reaktionsschema 2 erläutert ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1. Eine Lösung von 2-Aminothiazol in Tetrahydrofuran bei etwa –78°C wird mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium behandelt, etwa 1 h gerührt, tropfenweise mit 2 Äquivalenten Chlortrimethylsilan versetzt und dann wird die Lösung auf etwa –10°C erwärmt. Die Lösung wird erneut auf etwa –78°C gekühlt, tropfenweise mit 1 Äquivalent n-Butyllithium versetzt und nach etwa 10 min mit einer Lösung eines Ketons oder Aldehyds in Tetrahydrofuran versetzt. Nach wässrigem Aufarbeiten und Silicagelchromatographie werden die Aminothiazole der Formel 5 erhalten, worin A und B wie oben definiert sind. Auflösen von 5 in Trifluoressigsäure und anschließende Behandlung mit entweder Triethylsilan oder einem Edelmetallkatalysator, wie Palladiumhydroxid-auf-Kohle, und gasförmigem Wasserstoff (3 Atmosphären) führt zur Hydrogenolyse des Hydroxyls. Die auf diese Weise erhaltenen Aminothiazole (4) können mit einer Carbonsäure (HO(=O)C(CR10R11)nR4), cyclischem Anhydrid von Propanphosphonsäure und Triethylamin in einem Lösemittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, behandelt werden, wobei Verbindungen der Formel 1 erhalten werden. Alternativ kann das 2-Aminothiazol 4 mit einer Base, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin, und einem Alkyl- oder Arylchlorformiat, wobei Diisopropylethylamin und Phenylchlorformiat eine bevorzugte Kombination sind, von etwa –78°C bis etwa 40°C, wobei etwa –78°C bis etwa –40°C bevorzugt sind, behandelt werden, wobei 1, worin R3 C(=O)O ist und R4 Phenyl ist, erhalten wird. Die anschließende Behandlung des Phenylcarbamats 1 mit einem primären oder sekundären Amin in einem Lösemittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril, wobei Dioxan bevorzugt ist, bei einer Temperatur zwischen etwa 50°C, und etwa 110°C, wobei etwa 100°C bevorzugt ist, ergibt das entsprechende Harnstoffprodukt 1, worin R3 C(=O)NR9 ist.
  • Das Reaktionsschema 3 gibt ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin R1 stickstoffsubstituiertes Cyclobutyl ist, an. Eine trockene Lösung der Cyclobutanon-3-carbonsäure 9 in Tetrahydrofuran wird mit Diphenylphosphorylazid und Triethylamin bei etwa 23°C behandelt und bei etwa 60°C erwärmt. Nach dem Aufhören der Stickstoffentwicklung wird Benzylalkohol unter Bildung von 10 zugegeben. Eine Lösung des 2-Aminothiazols in Tetrahydrofuran bei etwa –78°C wird mit 2 Äquivalenten n-Butyllithium behandelt, etwa 1 h gerührt, tropfenweise mit 2 Äquivalen ten Chlortrimethylsilan versetzt und dann auf etwa –10°C erwärmt. Die Lösung wird erneut auf etwa –78°C gekühlt, tropfenweise mit 1 Äquivalent n-Butyllithium versetzt und nach etwa 10 min mit einer Lösung des Ketons 10 in Tetrahydrofuran versetzt. Nach wässrigem Aufarbeiten und Silicagelchromatographie wird das Aminothiazol der Formel 5 erhalten. Die Behandlung von 5 in Methylenchlorid-Trifluoressigsäure mit Triethylsilan ergibt 4. Entfernen der Benzyloxycarbonalschutzgruppe mit Methansulfonsäure (8 Äquiv.) in Trifluoressigsäure und anschließende selektive Acylierung des Cyclobutylamins mit einem Säueranhydrid R8C(=O)C(=O)R8 und Triethylamin in Methylenchlorid ergibt 4. Die Acylierung des Aminothiazolstickstoffs kann durch Mischen von einer Carbonsäure (HO(=O)C(CR10R11)nR4), cyclischem Anhydrid von Propanphosphonsäure und Triethylamin in einem Lösemittel, wie Ethylacetat oder Dichlormethan, unter Bildung von Verbindungen der Formel 1 durchgeführt werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00400001
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00410001
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung der Formel 1 können auf herkömmliche Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der entsprechenden freien Base oder Säure mit einem chemischen Äquivalent einer pharmazeutisch akzeptablen Säure oder Base hergestellt werden. Herkömmliche Konzentrations- oder Kristallisationstechniken können zur Isolierung der Salze verwendet werden. Beispiele für geeignete Säuren sind Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Fumarsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Sulfamsäure, Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, und verwandte Säuren. Beispiele für Basen sind Natrium, Kalium und Calcium.
  • Eine Verbindung dieser Erfindung kann allein oder in einer Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern in entweder Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Träger umfassen inerte feste Verdünnungsmittel oder Feststoffe, sterile wässrige Lösungen und verschiedene organische Lösemittel. Die durch Kombination einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben gebildeten pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Vielzahl von Dosierungsformen, wie Tabletten, Pulver, Pastillen, Sirupe, injizierbare Lösungen und dgl., ohne weiteres verabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, weitere Bestandteile, wie Aromastoffe, Bindemittel, Streckmittel und dgl., enthalten. Daher können für Zwecke einer oralen Verabreichung Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke, Methylcellulose, Alginsäure und bestimmte komplexe Silicate, zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet werden. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art können ferner als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien hierfür umfassen Lactose oder Milchzucker und Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche Wirkstoff in diesen mit verschiedenen Süßungs- oder Aromatisierungsmitteln, Farbmaterialien oder Farbstoffen und, falls gewünscht, Emulgatoren oder Suspendiermitteln, zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und Kombinationen derselben, kombiniert werden.
  • Zur parenteralen Verabreichung können Lösungen, die eine Verbindung dieser Erfindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben in Sesam- oder Erdnussöl, wässrigem Propylenglykol oder in einer sterilen wässrigen Lösung enthalten, verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen sollten, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen wässrigen Lösungen sind zur intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Verabreichung besonders geeignet. Die verwendeten sterilen wässrigen Medien sind alle durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken ohne weiteres verfügbar.
  • Eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben kann oral, transdermal (beispielsweise durch Verwendung eines Pflasters), parenteral (beispielsweise intravenös), rektal oder topisch verabreicht werden. Allgemein liegt die Tagesdosis zur Behandlung einer neurodegenerativen Erkrankung oder eines neurodegenerativen Zustands oder einer Erkrankung oder eines Zustands, deren Behandlung durch Änderung der Dopamin-vermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann, allgemein im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 10,0 mg/kg Körper gewicht des zu behandelnden Patienten. Die Tagesdosis zur Behandlung von Krebs oder einer Erkrankung oder eines Zustands, die anomales Zellwachstum gutartiger Natur umfassen, liegt ebenfalls allgemein im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten. Als Beispiel kann eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Behandlung einer neurodegenerativen Störung einem erwachsenen Menschen eines durchschnittlichen Gewichts (etwa 70 kg) in einer Dosis im Bereich von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag, vorzugsweise etwa 0,1 bis etwa 500 mg pro Tag, in einer Einzelportion oder geteilten (d.h. mehreren) Portionen verabreicht werden. Die Tagesdosis zur Behandlung von Diabetes, Spermamotilität, Haarausfall oder einer anderen Erkrankung oder eines anderen Zustands, die durch Hemmung von GSK-3 behandelt werden können, liegt allgemein im Bereich von etwa 0,0001 bis etwa 10,0 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Patienten. Variationen auf der Basis der im vorhergehenden genannten Dosierungsbereiche können durch einen Arzt üblicher Erfahrung unter Berücksichtigung bekannter Überlegungen, wie das Gewicht, Alter und der Zustand der zu behandelnden Person, die Schwere des Leidens und der spezielle gewählte Verabreichungsweg, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptable Salze können ferner auch in einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer Menge von einer oder mehreren Substanzen, die aus Antiangiogenesemitteln, Signaltransduktionsinhibitoren und antiproliferativen Mitteln ausgewählt sind, wobei die Mengen zusammen zur Hemmung von anomalem Zellwachstum wirksam sind, verabreicht oder formuliert werden.
  • Antiangiogenesemittel, wie MMP-2 (Matrixmetalloproteinase 2)-Inhibitoren, MMP-9 (Matrixmetalloproteinase 9)-Inhibito ren und COX-II(Cyclooxygenase II)-Inhibitoren können in Verbindung mit einer Verbindung der Formel 1 bei den hier beschriebenen Verfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von anomalem Zellwachstum einschließlich Krebs verwendet werden. Beispiele für verwendbare COX-II-Inhibitoren umfassen CELEBREXTM (Celecoxib), Valdecoxib und Rofecoxib. Beispiele für verwendbare Matrixmetalloproteinaseinhibitoren sind in der WO 96/33172 (veröffentlicht am 24. Oktober 1996), WO 96/27583 (veröffentlicht am 7. März 1996), europäischen Patentanmeldung 97304971.1 (eingereicht am 8. Juli 1997), europäischen Patentanmeldung 99308617.2 (eingereicht am 29. Oktober 1999), WO 98/07697 (veröffentlicht am 26. Februar 1998), WO 98/03516 (veröffentlicht am 29. Januar 1998), WO 98/34918 (veröffentlicht am 13. August 1998), WO 98/34915 13. August 1998), WO 98/33768 (veröffentlicht am 6. August 1998), WO 98/30566 (veröffentlicht am 16. Juli 1998), europäischen Patentveröffentlichung 606 046 (veröffentlicht am 13. Juli 1994), europäischen Patentveröffentlichung 931 788 (veröffentlicht am 28. Juli 1999), WO 90/05719 (veröffentlicht am 31. Mai 1990), WO 99/52910 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/52889 (veröffentlicht am 21. Oktober 1999), WO 99/29667 (veröffentlicht am 17. Juni 1999), internationalen PCT-Anmeldung PCT/IB98/01113 (eingereicht am 21. Juli 1998), europäischen Patentanmeldung 99302232.1 (eingereicht am 25. März 1999), GB-Patentanmeldung 9912961.1 (eingereicht am 3. Juni 1999), United States Provisional Application 60/148464 (eingereicht am 12. August 1999), US-Patent 5 863 949 (erteilt am 26. Januar 1999), US-Patent 5 861 510 (erteilt am 19. Januar 1999) und der europäischen Patentanmeldung 780 386 (veröffentlicht am 25. Juli 1997) beschrieben. Bevorzugte MMP-2- und MMP-9-Inhibitoren sind diejenigen, die geringe oder keine Aktivität der Hemmung von MMP-1 aufweisen. Noch besser sind diejenigen, die MMP-2 und/oder MMP-9 selektiv gegenüber den anderen Matrixmetalloproteinasen (d.h. MMP-1, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 und MMP-13) hemmen.
  • Spezielle Beispiele für in der vorliegenden Erfindung verwendbare MMP-Inhibitoren sind AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 und die in der folgenden Liste aufgeführten Verbindungen:
    3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclopentyl)amino]propionsäure,
    3-exo-3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3R)-1-[4-(2-Chlor-4-fluor-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    4-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäurehydroxyamid,
    3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-cyclobutyl)amino]propionsäure,
    4-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-pyran-4-carbonsäurehydroxyamid,
    (R)-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-pyran-3-carbonsäurehydroxyamid,
    (2R,3R)-1-[4-(4-Fluor-2-methyl-benzyloxy)-benzolsulfonyl]-3-hydroxy-3-methyl-piperidin-2-carbonsäurehydroxyamid,
    3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonyl]-(1-hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethyl)amino]propionsäure,
    3-[[4-(4-Fluor-phenoxy)benzolsulfonyl]-(4-hydroxycarbamoyl-tetrahydro-pyran-4-yl)amino]propionsäure,
    3-exo-3-[4-(4-Chlor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    3-endo-3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-8-oxabicyclo[3.2.1]octan-3-carbonsäurehydroxyamid und
    (R)-3-[4-(4-Fluor-phenoxy)-benzolsulfonylamino]-tetrahydro-furan-3-carbonsäurehydroxyamid,
    und pharmazeutisch akzeptable Salze und Solvate der Verbindungen.
  • Andere Antiangiogenesemittel, die andere COX-II-Inhibitoren und andere MMP-Inhibitoren umfassen, können ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die wirksame Menge eines COX-II-Inhibitors in Kombination mit einem cdk5-Inhibitor, beispielsweise einer Verbindung der Formel 1, kann allgemein durch eine Person üblicher Erfahrung bestimmt werden. Ein vorgeschlagener wirksamer Dosisbereich pro Tag für einen COX-II-Inhibitor in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 beträgt 0,1 bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht. Die wirksame Tagesmenge der Verbindung der Formel 1 liegt allgemein zwischen etwa 0,0001 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen kann die Menge des COX-II-Inhibitors und/oder der Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung zur Hemmung von anomalem Zellwachstum zu erreichen.
  • Eine Verbindung der Formel 1 kann auch mit Signaltransduktionsinhibitoren, beispielsweise Mitteln, die EGFR(epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor)-Reaktionen hemmen können, wie EGFR-Antikörper, EGF-Antikörper und Moleküle, die EGFR-Inhibitoren sind; VEGF(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor)-Inhibitoren; und erbB2-Rezeptorinhibitoren, wie organische Moleküle oder Antikörper, die an den erbB2-Rezeptor binden, beispielsweise HERCEPTINTM (Genentech, Inc., South San Francisco, California, USA), verwendet werden. Derartige Kombinationen sind zur Behandlung und Prävention von anomalem Zellwachstum einschließlich Krebs wie hier beschrieben verwendbar.
  • EGFR-Inhibitoren sind beispielsweise in der WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), WO 98/14451 (veröffent licht am 9. April 1998), WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) und US-Patent 5 747 498 (erteilt am 5. Mai 1998) beschrieben und derartige Substanzen können in der vorliegenden Erfindung wie hier beschrieben verwendet werden. EGFR hemmende Mittel umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, die monoklonalen Antikörper C225 und Anti-EGFR-22Mab (ImClone Systems Incorporated, New York, New York, USA), die Verbindungen ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc., Annandale, New Jersey, USA) und OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) und EGF Fusion Toxin (Seragen Inc., Hopkinton, Massachusetts). Diese und andere EGFR hemmenden Mittel können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • VEGF-Inhibitoren, beispielsweise SU-5416 und SU-6668 (Sugen Inc., South San Francisco, California, USA) können ebenfalls mit einer Verbindung der Formel 1 kombiniert werden. VEGF-Inhibitoren sind beispielsweise in der WO 99/24440 (veröffentlicht am 20. Mai 1999), internationalen PCT-Anmeldung PCT/IB99/00797 (eingereicht am 3. Mai 1999), WO 95/21613 (veröffentlicht am 17. August 1995), WO 99/61422 (veröffentlicht am 2. Dezember 1999), US-Patent 5 834 504 (erteilt am 10. November 1998), WO 98/50536 (veröffentlicht am 12. November 1998), US-Patent 5 883 113 (erteilt am 16. März 1999), US-Patent 5 886 020 (erteilt am 23. März 1999), US-Patent 5 792 783 (erteilt am 11. August 1998), WO 99/10349 (veröffentlicht am 4. März 1999), WO 97/32856 (veröffentlicht am 12. September 1997), WO 97/22596 (veröffentlicht am 26. Juni 1997), WO 98/54093 (veröffentlicht am 3. Dezember 1998), WO 98/02438 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 99/16755 (veröffentlicht am 8. April 1999) und WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998) beschrieben. Weitere Beispiele für einige, in der vorliegenden Erfindung verwendbare spezifische VEGF-Inhibitoren sind IM862 (Cytran Inc., Kirkland, Washington, USA); Anti-VEGF-monoklonaler-Antikörper von Genentech, Inc., South San Francisco, Kalifornien; und Angiozym, ein synthetisches Ribozym von Ribozym (Boulder, Colorado) und Chiron (Emeryville, Kalifornien). Diese und andere VEGF-Inhibitoren können in der vorliegenden Erfindung wie hier beschrieben verwendet werden.
  • ErbB2-Rezeptorinhibitoren, wie GW-282974 (Glaxo Wellcome plc) und die monoklonalen Antikörper AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc., The Woodlands, Texas, USA) und 2B-1 (Chiron) können ebenfalls mit einer Verbindung der Formel 1 kombiniert werden, beispielsweise die in WO 98/02434 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 99/35146 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO 99/35132 (veröffentlicht am 15. Juli 1999), WO 98/02437 (veröffentlicht am 22. Januar 1998), WO 97/13760 (veröffentlicht am 17. April 1997), WO 95/19970 (veröffentlicht am 27. Juli 1995), US-Patent 5 587 458 (erteilt am 24. Dezember 1996) und US-Patent 5 877 305 (erteilt am 2. März 1999) angegebenen. In der vorliegenden Erfindung verwendbare erbB2-Rezeptorinhibotiren sind auch in der United States Provisional Application 60/117 341, eingereicht am 27. Januar 1999, und in United States Provisional Application 60/117 346, eingereicht am 27. Januar 1999, beschrieben. Die in den im vorhergehenden genannten PCT-Anmeldungen, US-Patenten und US Provisional Applications beschriebenen erbB2-Rezeptorinhibitorverbindungen und -substanzen sowie andere Verbindungen und Substanzen, die den erbB2-Rezeptor hemmen, können mit einer Verbindung der Formel 1 gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Eine Verbindung der Formel 1 kann auch mit anderen Mitteln, die bei der Behandlung von anomalem Zellwachstum oder Krebs verwendbar sind, verwendet werden, wobei diese, ohne hierauf beschränkt zu sein, Mittel mit der Fähigkeit zur Ver stärkung von Antitumorimmunantworten, wie CTLA4(cytotoxisches Lymphocytenantigen 4)-Antikörper und andere Mittel mit der Fähigkeit zur Blockierung von CTLA4, und antiproliferative Mittel, wie Farnesylproteintransferaseinhibitoren, umfassen. Spezifische CTLA4-Antikörper, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen die in der United States Provisional Application 60/113 647 (eingereicht am 23. Dezember 1998) beschriebenen, jedoch können andere CTLA4-Antikörper in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel 1 können auch in einem Verfahren zur Hemmung von anomalem Zellwachstum bei einem Säuger in Kombination mit einer Strahlentherapie verabreicht werden. Techniken zur Verabreichung einer Strahlentherapie sind einschlägig bekannt, und diese Techniken können in der hier beschriebenen Kombinationstherapie verwendet werden. Die Verabreichung der Verbindung der Erfindung in dieser Kombinationstherapie kann wie hier beschrieben bestimmt werden.
  • Cdk5-Inhibitoren, beispielsweise Verbindungen der Formel 1, können ebenfalls in Kombination mit einem COX-II-Inhibitor zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung oder altersbedingter kognitiver Einschränkung verabreicht werden. Spezifische Beispiele für in diesem Aspekt der Erfindung verwendbare COX-II-Inhibitoren sind oben angegeben, wobei die Verwendung eines COX-II-Inhibitors in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 zur Behandlung von anomalem Zellwachstum beschrieben ist. Die wirksame Menge eines COX-II-Inhibitors in Kombination mit einem cdk5-Inhibitor, beispielsweise einer Verbindung der Formel 1, kann allgemein durch eine Person üblicher Erfahrung bestimmt werden. Ein vorgeschlagener wirksamer Dosisbereich pro Tag für einen COX-II-Inhibitor in Kombina tion mit einer Verbindung der Formel 1 ist etwa 0,1 bis etwa 25 mg/kg Körpergewicht. Die wirksame Tagesmenge der Verbindung der Formel 1 liegt allgemein zwischen etwa 0,0001 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen kann die Menge des COX-II-Inhibitors und/oder die Menge der Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung oder altersbedingter kognitiver Einschränkung zu erreichen.
  • Cdk5-Inhibitoren, wie Verbindungen der Formel 1, können auch in Kombination mit einem NK-1-Rezeptorantagonist zur Behandlung von Depression oder Angst verwendet werden. Ein NK-1-Rezeptorantagonist, der hier angegeben ist, ist eine Substanz, die antagonistisch gegenüber NK-1-Rezeptoren wirken kann, wodurch Tachykinin-vermittelte Antworten, wie durch die Substanz P vermittelte Antworten, gehemmt werden. Verschiedene NK-1-Rezeptorantagonisten sind einschlägig bekannt, und jeder derartige NK-1-Rezeptorantagonist kann in der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben in Kombination mit einem cdk5-Inhibitor, beispielsweise einer Verbindung der Formel 1, verwendet werden. NK-1-Rezeptorantagonisten sind beispielsweise in US-Patent 5 716 965 (erteilt am 10. Februar 1998), US-Patent 5 852 038 (erteilt am 22. Dezember 1998), WO 90/05729 (internationales Veröffentlichungsdatum 31. Mai 1990), US-Patent 5 807 876 (erteilt am 15. September 1998), US-Patent 5 886 009 (erteilt am 23. März 1999), US-Patent 5 939 433 (erteilt am 17. August 1999), US-Patent 5 773 450 (erteilt am 30. Juni 1998), US-Patent 5 744 480 (erteilt am 28. April 1998), US-Patent 5 232 929 (erteilt am 3. August 1993), US-Patent 5 332 817 (erteilt am 26. Juli 1994), US-Patent 5 122 525 (erteilt am 16. Juli 1992), US-Patent 5 843 966 (erteilt am 1. Dezember 1998), US-Patent 5 703 240 (erteilt am 30. Dezember 1997), US-Patent 5 719 147 (erteilt am 17. Februar 1998) und US-Patent 5 637 690 (erteilt am 10. Juni 1997) beschrieben. Die in diesen Literaturstellen beschriebenen Verbindungen mit antagonistisch auf den NK-1-Rezeptor wirkender Aktivität können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Jedoch können andere NK-1-Rezeptorantagonisten ebenfalls in dieser Erfindung verwendet werden.
  • Die wirksame Menge eines NK-1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 kann allgemein durch eine Person üblicher Erfahrung bestimmt werden. Ein vorgeschlagener wirksamer Dosisbereich pro Tag für einen NK-1-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 ist etwa 0,07 bis etwa 21 mg/kg Körpergewicht. Die wirksame Menge der Verbindung der Formel 1 beträgt allgemein zwischen etwa 0,0001 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen kann die Menge des NK-I-Rezeptorantagonisten und/oder der Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung bei der Behandlung von Depression oder Angst zu erreichen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch die Kombination einer Verbindung der Formel 1 mit einem 5HT1D-Rezeptorantagonist zur Behandlung von Depression oder Angst bereit. Ein 5HT1D-Rezeptorantagonist, der hier angegeben ist, ist eine Substanz, die antagonistisch auf den 5HT1D-Subtyp des Serotoninrezeptors wirkt. Jede Substanz kann in der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 verwendet werden. Substanzen mit antagonistisch auf den 5HT1D-Rezeptor wirkender Aktivität können durch den Fachmann üblicher Erfahrung bestimmt werden. Beispielsweise sind 5HT1D-Rezeptorantagonisten in der WO 98/14433 (internationaler Veröffentlichungstag 9. April 1998), WO 97/36867 (internationaler Veröffentlichungstag 9. Oktober 1997), WO 94/21619 (internationaler Veröffentlichungstag 29. September 1994), US-Patent 5 510 350 (erteilt am 23. April 1996), US-Patent 5 358 948 (erteilt am 25. Oktober 1994) und GB 22761612 A (veröffentlicht am 21. September 1994) beschrieben. Diese 5HT1D-Rezeptorantagonisten sowie andere können in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die wirksame Menge eines 5HT1D-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einem cdk5-Inhibitor, beispielsweise einer Verbindung der Formel 1, kann allgemein durch eine Person üblicher Erfahrung bestimmt werden. Ein vorgeschlagener wirksamer Dosisbereich pro Tag für einen 5HT1D-Rezeptorantagonisten in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 ist etwa 0,01 bis etwa 40 mg/kg Körpergewicht. Die wirksame Tagesmenge der Verbindung der Formel 1 beträgt allgemein zwischen etwa 0,0001 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen kann die Menge des 5HT1D-Rezeptorantagonisten und/oder der Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung bei der Behandlung von Depression oder Angst zu erreichen.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Behandlung von Depression oder Angst bei einem Säuger bereit, die eine Verbindung der Formel 1 und einen SSRI umfasst. Beispiele für SSRIs, die bei einem Verfahren oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit 5HT1D-Inhibitoren, beispielsweise Verbindungen der Formel 1 und deren pharmazeutisch akzeptablen Salzen, kombiniert werden können, umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Fluoxetin, Paroxetin, Sertralin und Fluvoxamin. Andere SSRIs können in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben kombiniert oder verabreicht werden. Andere Antide pressiva und/oder Anxiolytika, mit denen eine Verbindung der Formel 1 kombiniert oder verabreicht werden kann, umfassen WELLBUTRIN, SERZON und EFFEXOR.
  • Die wirksame Menge eines SSRI in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 kann allgemein durch eine Person üblicher Erfahrung bestimmt werden. Ein vorgeschlagener wirksamer Dosisbereich pro Tag für einen SSRI in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 beträgt etwa 0,01 bis etwa 500 mg/kg Körpergewicht. Die wirksame Tagesmenge der Verbindung der Formel 1 beträgt allgemein zwischen etwa 0,0001 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen kann die Menge des SSRI und/oder der Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung bei der Behandlung von Depression oder Angst zu erreichen.
  • Ein cdk5-Inhibitor, beispielsweise eine Verbindung der Formel 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben, kann auch mit einem oder mehreren Antipsychotika, beispielsweise einem dopaminergen Mittel, zur Behandlung von Erkrankungen oder Zuständen, deren Behandlung durch Änderung der Dopamin-Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann, beispielsweise Schizophrenie, kombiniert werden. Beispiele für Antipsychotika, mit denen eine Verbindung der Erfindung kombiniert werden kann, umfassen Ziprasidon (5-(2-(4-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)ethyl)-6-chlor-1,3-dihydro-2H-indol-2-on, US-Patent 4 831 031 und US-Patent 5 312 925); Olanzapin (2-(Methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl-10H-thieno(2,3b)(1,5)benzodiazepin, US-Patent 4 115 574 und US-Patent 5 229 382); Risperidon (3-[2-[4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-on, US-Patent 4 804 663); L-745870 (3-(4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl)methyl- 1H-pyrrolo(2,3-b)pyridin, US-Patent 5 432 177); Sonepiprazol (5-4-(4-(2-Isochroman-1-yl)ethyl)piperazin-1-yl)benzolsulfonamid, US-Patent 5 877 317); RP 62203 (Fananserin, 2-(3-(4-(4-Fluorphenyl)-1-piperazinyl)propyl)naphtho(1,8-c,d)isothiazol-1,1-dioxid, US-Patent 5 021 420); NGD 941 (US-Patent 5 633 376 und US-Patent 5 428 165); Balaperidon ((1α,5α,6α)-3-(2-(6-(4-Fluorphenyl)-3-azabicyclo(3.2.0)hept-3-yl)ethyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion, US-Patent 5 475 105); Flesinoxan ((+)-4-Fluor-N-[2-[4-5-(2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxanyl)]-1-piperazinyl]ethyl]benzamid, US-Patent 4 833 142); und Gepiron (4,4-Dimethyl-1-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl)butyl)-2,6-piperidindion, US-Patent 4 423 049). Die Tagesmenge der Verbindung der Formel 1 beträgt allgemein zwischen etwa 0,0001 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Die Menge von jedem der im vorhergehenden genannten Antipsychotika, die zur Verwendung in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 in Betracht gezogen werden, ist allgemein die zur Behandlung von psychotischen Zuständen geeignete einschlägig bekannte Menge. Jedoch kann in einigen Fällen die Menge des Antipsychotikums und/oder die Menge der Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung bei der Behandlung von Depression oder Angst zu erreichen. Es ist ferner klar, dass die vorliegende Erfindung auch die Kombination einer Verbindung der Formel 1 mit einem anderen Antipsychotikum oder dopaminergen Mittel als in der im vorhergehenden genannten Liste umfasst.
  • Eine vorgeschlagene Menge für Sonepiprazol in der oben beschriebenen Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 beträgt etwa 0,005 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von RP 6223 in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,20 bis etwa 6 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von NGD 941 in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,1 bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von Balaperidon in einer derartigen Kombination beträgt etwa 1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von Flesinoxan in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,02 bis etwa 1,6 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von Gepiron in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,01 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von L-745870 in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,01 bis etwa 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von Risperidon in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,05 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von Olanzapin in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,0005 bis etwa 0,6 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Eine vorgeschlagene Menge von Ziprasidon in einer derartigen Kombination beträgt etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. In einigen Fällen kann für jede der im vorhergehenden genannten Kombinationen jedoch die Menge jedes spezifischen Bestandteils in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung bei der Behandlung eines psychotischen Zustands zu erreichen.
  • Diese Erfindung stellt ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung und ein Verfahren zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung oder altersbedingter kognitiver Einschränkung bereit, das eine Verbindung der Formel 1 und einen Acetylcholinesteraseinhibitor umfasst. Acetylcholinesteraseinhibitoren sind einschlägig bekannt, und jeder derartige Acetylcholinesteraseinhibitor kann bei der im vorhergehenden beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzung oder dem Verfahren verwendet werden. Beispiele für Acetylcholinesteraseinhibitoren, die in dieser Erfindung verwendet werden können, sind ARICEPT (Donepezil, US-Patent 4 895 841); EXELON (Rivastigmin ((S)-[N-Ethyl-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenylcarbamat), US-Patent 5 603 165 und US-Patent 4 948 807); Metrifonat ((2,2,2-Trichlor-1-hydroxyethyl)phosphonsäuredimethylester; US-Patent 2 701 225 und US-Patent 4 950 658); Galantamin (US-Patent 4 663 318); Physostigmin (Forest, USA); Tacrin (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinamin, US-Patent 4 816 456); Huperzin A (5R-(5α,9β,11E)-5-Amino-11-ethyliden-5,6,9,10-tetrahydro-7-methyl-5,9-methancycloocta(b)pyridin-2-(1H)-on); und Icopezil (5,7-Dihydro-3-(2-(1-phenylmethyl)-4-piperidinyl)ethyl)-6H-pyrrolo(3,2-f)-1,2-benzisoxazol-6-on, US-Patent 5 750 542 und WO 92/17475).
  • Die wirksame Menge eines Acetylcholinesteraseinhibitors in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 kann allgemein durch eine Person üblicher Erfahrung bestimmt werden. Ein vorgeschlagener wirksamer Dosisbereich pro Tag für einen Acetylcholinesteraseinhibitor in Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 ist etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Die wirksame Tagesmenge der Verbindung der Formel 1 beträgt allgemein zwischen etwa 0,0001 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. In einigen Fällen kann die Menge des Acetylcholinesteraseinhibitors und/oder die Menge einer Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung zur Hemmung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit, milder kognitiver Beeinträchtigung oder altersbedingter kognitiver Einschränkung zu erreichen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt ferner die Kombination einer Verbindung der Formel 1 mit neuroprotektiven Mitteln, beispielsweise NMDA-Rezeptorantagonisten, zur Behandlung von Chorea Huntington, Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, amyotropher Lateralsklerose, Schmerz, virusinduzierter Demenz, beispielsweise AIDS-induzierte Demenz, Migräne, Hypoglykämie, Harninkontinenz, Hirnischämie, Multiple Sklerose, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz des Alzheimer-Typs, milder kognitiver Beeinträchtigung, altersbedingter kognitiver Einschränkung, Emesis, kortikobasaler Degeneration, Dementia pugilistica, Down-Syndrom, myotonischer Dystrophie, Niemann-Pick-Krankheit, Pick-Krankheit, einer Prionerkrankung mit Knäueln, progressiver supranukleärer Lähmung, niedriger Lateralsklerose oder subakuter sklerosierender Panenzephalitis bereit. Beispiele für NMDA-Rezeptorantagonisten, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (US-Patent 5 272 160), Eliprodil (US-Patent 4 690 931) und Gavestenel (US-Patent 5 373 018). Weitere NMDA-Rezeptorantagonisten, die ebenfalls in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in US-Patent 5 373 018, US-Patent 4 690 931, US-Patent 5 272 160, US-Patent 5 185 343, US-Patent 5 356 905, US-Patent 5 744 483, WO 97/23216, WO 97/23215, WO 97/23214, WO 96/37222, WO 96/08081, WO 97/23458, WO 97/32581, WO 98/18793, WO 97/23202 und der US-Anmeldung 08/292 651 (eingereicht am 18. August 1994) beschrieben.
  • Die wirksame Tagesmenge der Verbindung der Formel 1 in der Kombination mit einem NMDA-Rezeptorantagonisten beträgt allgemein zwischen etwa 0,0001 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht. Die Menge des NMDA-Rezeptorantagonisten, der zur Verwendung in einer Kombination mit einer Verbindung der Formel 1 zur Behandlung von einer der im vorhergehenden genannten Störungen, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, in Betracht gezogen wird, liegt allgemein im Bereich von etwa 0,02 mg/kg/Tag bis etwa 10 mg/kg/Tag. Jedoch kann in einigen Fällen die Menge des NMDA-Antagonisten und/oder die Menge einer Verbindung der Formel 1 in der Kombination geringer sein, als sie auf individueller Basis erforderlich ist, um die gleiche gewünschte Wirkung zur Hemmung bei der Behandlung der Störungen zu erreichen.
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch eine Kombination einer Verbindung der Formel 1 mit bestimmten Substanzen mit der Fähigkeit der Behandlung eines Schlaganfalls oder eines Hirntraumas, wie TPA, NIF oder Kaliumkanalmodulatoren, beispielsweise BMS-204352, bereit. Derartige Kombinationen sind zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen, wie Schlaganfall, Rückenmarktrauma, Hirntrauma, Mehrfachinfarktdemenz, Epilepsie, Schmerz, Alzheimer-Krankheit und Altersdemenz als Beispiel verwendbar.
  • Für die im vorhergehenden beschriebenen Kombinationstherapien und pharmazeutischen Zusammensetzungen können die wirksamen Mengen der Verbindung der Erfindung und des anderen Mittels allgemein durch den Fachmann üblicher Erfahrung auf der Basis der wirksamen Mengen für die hier beschriebenen Verbindungen und die für das andere einschlägig bekannte Mittel bekannten oder beschriebenen, beispielsweise die in den oben genannten Patenten und hier eingearbeiteten Patentanmeldungen bestimmt werden. Die Formulierungen und Verabreichungswege für derartige Therapien und Zusammensetzungen können auf der hier angegebenen Information für Zusammensetzungen und Therapien, die eine Verbindung der Erfindung als einziges aktives Mittel umfassen, und auf einer für das andere Mittel in Kombination mit dieser gegebenen Information beruhen.
  • Für eine spezifische Verbindung der Formel 1 kann die Bestimmung einer Hemmung von cdk2, cdk5 oder GSK-3 unter Ver wendung von biologischen Assays, die dem Fachmann üblicher Erfahrung bekannt sind, beispielsweise die im folgenden beschriebenen Assays, erfolgen.
  • Die spezifische Aktivität einer Verbindung der Formel 1 zur Hemmung von cdk5 oder cdk2 kann beispielsweise mittels der folgenden Assays unter Verwendung von dem Fachmann üblicher Erfahrung verfügbaren Materialien sichergestellt werden:
    Enzymaktivitäten wurden als der Einbau von [33P] aus dem gamma-Phosphat von [33P]ATP (Amersham, Katalognummer AH-9968) in biotinyliertes Peptidsubstrat PKTPKKAKKL getestet. Die Reaktionen wurden in einem Puffer durchgeführt, der 50 mM Tris-HCl, pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1 mM Na3VO4 und 1 mM DTT enthielt. Die Endkonzentration von ATP betrug 0,5 μM (spezifische Endradioaktivität 4 μCi/nmol), und die Endkonzentration des Substrats betrug 0,75 μM. Die Reaktionen, die durch die Zugabe von entweder cdk5 und dem Aktivator Protein p25 oder cdk2 und dem Aktivator Cyclin E initiiert wurden, wurden bei Raumtemperatur 60 min durchgeführt. Die Reaktionen wurden durch Zugabe von 0,6 Volumina eines Puffers, der enthielt (Endkonzentrationen): 2,5 mM EDTA, 0,05 Triton-X 100, 100 μM ATP und 1,25 mg/ml streptavidinbeschichtete SPA-Perlen (Amersham Katalognummer RPNQ0007) gestoppt. Die mit den Perlen assoziierte Radioaktivität wurde durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • Die spezifische Aktivität einer Verbindung der Formel 1 zur Hemmung von GSK-3 kann in sowohl zellfreien Assays als auch Assays auf Zellbasis bestimmt werden, die beide einschlägig beschrieben sind (siehe beispielsweise WO 99/65897). Ein zellfreier Assay kann allgemein durch Inkubation von GSK-3 mit einem Peptidsubstrat, radioaktiv markiertem ATP (beispielsweise γ33P- oder γ32P-ATP, beide von Amersham, Arlington Heights, Illinois erhältlich), Magnesiumionen und der zu testenden Verbindung durchgeführt werden. Das Gemisch wird über einen Zeitraum inkubiert, um den Einbau von radioaktiv markiertem Phosphat in das Peptidsubstrat durch GSK-3-Aktivität zu ermöglichen. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von nicht-umgesetztem radioaktiv markiertem ATP gewaschen, typischerweise nach zunächst der Übertragung von dem gesamten oder einem Teil des Enzymreaktionsgemischs in eine Vertiefung, die eine gleichförmige Menge eines Liganden, der an das Peptidsubstrat binden kann, enthält. Die nach dem Waschen in jeder Vertiefung verbleibende Menge von 33P oder 32P wird dann quantitativ bestimmt, um die Menge von in dem Peptidsubstrat eingebautem radioaktiv markiertem Phosphat zu bestimmen. Eine Hemmung wird als Verringerung des Einbaus von radioaktiv markiertem Phosphat in das Peptidsubstrat in Bezug auf eine Kontrolle beobachtet. Ein Beispiel für ein geeignetes GSK-3-Peptidsubstrat für einen Assay ist die SGSG-verknüpfte CREB-Peptidsequenz, die von dem CREB-DNA-Bindungsprotein abgeleitet ist, gemäß der Beschreibung bei Wang et al., Anal. Biochem., 220: 397–402 (1994). Gereinigte GSK-3 für einen Assay kann beispielsweise von Zellen erhalten werden, die mit einem humanen GSK-3β-Expressionsplasmid gemäß der Beschreibung in beispielsweise Stambolic et al., Current Biology 6: 166–68 (1996) transfiziert sind.
  • Alle Titelverbindungen der folgenden Beispiele hatten einen IC50-Wert der Hemmung der Peptidsubstratphosphorylierung von weniger als etwa 50 μM, wenn sie auf cdk5-Hemmung gemäß dem vorhergehenden Assay getestet wurden.
  • Alle Titelverbindungen der folgenden Beispiele hatten einen IC50-Wert der Hemmung der Peptidsubstratphosphorylierung von weniger als etwa 50 μM, wenn sie auf cdk2-Hemmung gemäß dem vorhergehenden Assay getestet wurden.
  • Alle Titelverbindungen der folgenden Beispiele hatten einen IC50-Wert zur Hemmung von GSK-3β von weniger als etwa 50 μM.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung. Es ist jedoch klar, dass die Erfindung, die hier vollständig beschrieben und in den Ansprüchen angegeben ist, nicht auf die Einzelheiten der folgenden Beispiele beschränkt sein soll.
  • BEISPIELE
  • Herstellungsbeispiel 1: 1-(2-Amino-thiazol-5-yl)-cyclobutanol
  • Eine auf –78°C gekühlte Lösung von 2-Aminothiazol (7,1 g, 71 mmol) in THF (360 ml) wurde tropfenweise mit n-BuLi (56,18 ml, 142 mmol) unter Beibehalten einer Innentemperatur von weniger als oder etwa gleich –60°C behandelt. Nach der Beendigung der Zugabe wurde die Lösung tropfenweise mit Chlortrimethylsilan (18 ml, 142 mmol) behandelt. Die Reaktionslösung wurde auf –10°C erwärmt, dann erneut auf –78°C gekühlt. n-Butyllithium (28,4 ml, 71 mmol) wurde tropfenweise zugegeben und nach 10 min wurde Cyclobutanon (5,33 ml, 71 mmol) tropfenweise zugegeben. Die Lösung wurde 1 h bei –78°C gerührt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und auf 23°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (15:1 → 7:1 CHCl3-MeOH), wobei 7,24 g 1-(2-Aminothiazol-5-yl)-cyclobutanol erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 6,78 (s, 1H), 6,70 (s, 2H), 5,58 (s, 1H), 22 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
  • Herstellungsbeispiel 2: 5-Cyclobutyl-thiazol-2-ylamin
  • Eine Lösung von 1-(2-Amino-thiazol-5-yl)-cyclobutanol (Herstellungsbeispiel 1, 6,6 g, 39 mol) in Trifluoressigsäure (150 ml) wurde mit 20% Palladiumhydroxid-auf-Kohle (2,3 g) behandelt. Das Gemisch wurde evakuiert und mit Stickstoff (3-mal) gespült, dann evakuiert und mit Wasserstoffgas (50 psi) gespült. Das Gemisch wurde 24 h geschüttelt und evakuiert und mit Stickstoff gespült. Das Gemisch wurde dann über Celite filtriert, das mit Methanol gespült wurde. Das organische Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, Ethylacetat und anschließend eine 29%-ige Ammoniumhydroxidlösung wurden zugegeben. Die wässrigen und organischen Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknt (MgSO4), filtriert und unter Vakuum vom Lösemittel befreit. Der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (40:1:1 CHCl3-MeOH-NH4OH), wobei 4,75 g 5-Cyclobutyl-thiazol-2-ylamin, die Titelverbindung, erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6,66 (s, 2H), 6,57 (s, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,98–1,7 (m, 4H).
  • Beispiel 1: N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid
  • Eine Lösung von 5-Cyclobutyl-thiazol-2-ylamin (Herstellungsbeispiel 2, 30 mg, 0,195 mmol) wurde mit Triethylamin (81 μl, 0,585 mmol), 6-Chinolylessigsäure (40 mg, 0,214 mmol) und cyclischem Anhydrid von Propylphosphonsäure (T3P, 126 ml, 0,214 mmol) behandelt. Nach 2 h wurden weitere 0,2 Äquiv. T3P (22 μl) zugegeben und die Reaktion war nach DC nach 15 min vollständig. Das Reaktionsgemisch wurde mit CHCl3 verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO3 gewaschen und getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete Rückstand wurde durch Silicagelchroma tographie gereinigt (40:1 CHCl3-MeOH), wobei 55 mg N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid, die Titelverbindung, als weißer Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (dd, J = 1,66, 4,15 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,07 (d, J = 0,83 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,82 (m, 2H). LRMS m/z (APCI+) 324,0 (M + H)+
  • Beispiel 2: (5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-carbaminsäurephenylester
  • Eine Lösung von 5-Cyclobutyl-thiazol-2-ylamin (Herstellungsbeispiel 2, 2,5 g, 16 mmol) und Diisopropylethylamin (2,82 ml, 16 mmol) in Methylenchlorid (200 ml) wurde auf –78°C gekühlt und tropfenweise mit Phenylchlorformiat (2 ml, 16 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf 23°C erwärmt, 1 h bei dieser Temperatur gerührt, dann zweimal mit wässrigem gesättigtem Natriumbicarbonat und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der gebildete weiße Feststoff wurde durch Silicagelchromatographie gereinigt (5:1 CHCl3-Hexane), wobei 3,5 g der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,89 (m, 1H).
  • Beispiel 3: 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methyl-chinolin-6-yl)-harnstoff
  • Eine Lösung von (5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-carbaminsäurephenylester (Beispiel 2, 35 mg, 0,128 mmol) und 6-Amino-2-methyl-chinolin (50 mg, 0,128 mmol) in 1,4-Dioxan (500 ml) wurde 24 h bei etwa 70°C erhitzt. Reinigung durch Silicagelchromatographie (1:3 Hexane-Ethylacetat; 40:1 → 20:1 Chloroform-Methanol) und die anschließende Umwandlung in das HCl-Salz ergaben 40 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (1, 1H), 7,87 (s, 7,88, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,15–1,80 (m, 4H). LRMS m/z (APCI+) 339,0 (M + H)+
  • Herstellungsbeispiel 3: (3-Oxo-cyclobutyl)-carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung von (3-Oxo-cyclobutyl)-carbonsäure (506 mg, 4,4 mmol) und Et3N (734 μl) in 1:1 THF-Toluol (15 ml) wurde mit Diphenylphosphorylazid (956 μl, 4,4 mmol) behandelt. Die Lösungen wurden über etwa 45 min auf 60°C erwärmt, wobei an diesem Punkt eine Stickstoffentwicklung festgestellt wurde. Nach 3 h wurde Benzylalkohol (500 μl, 4,8 mmol) zugegeben und die Lösung 4 h bei 60°C gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit Ethylacetat verdünnt, einmal mit gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat, zweimal mit 0,5 N HCl, einmal mit NaHCO3 gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt (4:1 Hexane-Ethylacetat), wobei 405 mg der Titelverbindung erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (m, 5H), 5,44 (2, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,06 (m, 2H). LRMS m/z (APCI–) 218,1 (M – H)
  • Herstellungsbeispiel 4: [3-(2-Amino-thiazol-5-yl)-3-hydroxy-cyclobutyl]-carbaminsäurebenzylester
  • Eine Lösung von 2-Aminothiazol (350 mg, 3,5 mmol) in THF (26 ml) bei 78°C wurde tropfenweise mit n-BuLi (2,8 ml, 7 mmol) mit einer derartigen Rate, dass die Innenreaktionstemperatur ≤ –60°C gehalten wurde, behandelt. Die Lösung wurde 1 h gerührt, mit Chlortrimethylsilan versetzt (888 μl, 7 mmol) (Innentemperatur ≤ –60°C) und die Temperatur wurde auf –10°C erhöht, dann auf –78°C gekühlt. n-BuLi (1,4 ml, 3,5 mmol) wurde tropfenweise zugegeben (Innentemperatur ≤ –60°C) und nach Rühren während 10 min wurde Herstellungsbeispiel 3 (365 mg, 1,67 mmol) in THF (6 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 1 h bei 78°C wurde wässriges Ammoniumchlorid zugegeben, das Gemisch auf 23°C erwärmt und mit Ethylacetat verdünnt. Die wässrige und organische Schicht wurden getrennt, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt (30:1 CHCl3-MeOH), wobei 166 mg der Titelverbindung erhalten wurden.
  • Herstellungsbeispiel 5: N-[3-(2-Amino-thiazol-5-yl)-cyclobutyl]-acetamid
  • Eine Lösung von Herstellungsbeispiel 4 (960 mg, 3 mmol) in Methylenchlorid-Trifluoressigsäure (1:1, 60 ml) wurde mit Triethylsilan (1,44 ml, 9 mmol) behandelt. Nach 18 h wurde weiteres Triethylsilan (1 ml) zugegeben. Nach 3 h wurde das Lösemittel unter Vakuum entfernt, Methylenchlorid zugegeben und anschließend ein kleines Volumen NH4OH zur Neutralisation etwaiger Säure zugegeben. Das Gemisch wurde auf Silicagel adsorbiert und durch Silicagelchromatographie gereinigt (15:1 → 10:1 CHCl3-MeOH). 445 mg (49% Ausbeute) von)+ [3-(2-Amino-thiazol-5-yl)cyclobutyl]-carbaminsäurebenzylester wurden erhalten. LRMS m/z (APCI+) 304 (M + H)+.
  • Ein Teil dieses Materials (290 mg, 0,96 mol) wurde in Trifluoressigsäure gelöst und mit Anisol (200 μl, 1,9 mmol) und Methansulfonsäure (498 μl, 7,7 mmol) bei 0°C behandelt. Die Lösung wurde sich über 1 h auf 23°C erwärmen gelassen, das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde dann mit 25%-iger NaOH, fester NaCl behandelt und mit Ethylacetat zweimal extrahiert. Die orga nische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 89 mg 5-(3-Amino-cyclobutyl)-thiazol-2-ylamin erhalten wurden. LRMS m/z (APCI+) 170,1 (M + H)+.
  • Ein Teil dieses Materials (13 mg, 0,077 mmol) wurde in CH2Cl2-Methanol (5:1, 6 ml) gelöst. Triethylamin (32 μl, 0,23 mmol) wurde zugegeben und eine Lösung von Essigsäureanhydrid in CH2Cl2 (0,06 M) wurde tropfenweise zugegeben. Eine Überwachung durch DC (10:1 CHCl3-MeOH, 2% NHClOH) wurde verwendet, um zu bestimmen, wann das gesamte 5 M verbraucht war. NH4OH wurde zugegeben und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Silicagel adsorbiert und durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 11 mg der Titelverbindung als Gemisch von cis/trans-Isomeren erhalten wurden. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,86 (s, 1H), 6,67 (s, 0,25H), 6,60 (s, 0,75H), 4,4 (m, 0,25H), 4,2 (m, 0,75H), 3,5 (m, 0,25H), 3,17 (m, 0,75H), 2,68 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 1,98–1,88 (m, 4H). LRMS m/z (APCI+) 212,1 (M + H)+
  • Beispiel 4: N-[5-(3-Acetylamino-cyclobutyl)-thiazol-2-yl-chinolin-6-yl-acetamid
  • Das Verfahren zur Acylierung von Herstellungsbeispiel 5 war das gleiche wie das in Beispiel 1 verwendete. 10 mg, 0,047 mmol, von Herstellungsbeispiel 5 ergaben 15 mg der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,77 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,14 (s, 0,25H), 7,06 (s, 0,75H), 4,40 (m, 0,25H), 4,20 (m, 0,75H), 3,96 (s, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (s, 3H). LRMS m/z (APCI+) 381,0 (M + H)+

Claims (11)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00680001
    worin R1 Cyclobutyl bedeutet, das optional mit einem bis sechs Substituenten R5 substituiert ist, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7C(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 und R7 ausgewählt sind; R3 -C(=O)NR9-, -C(=O)O-, -C(=O)(CR10R11)n- oder -(CR10R11)n- bedeutet; R4 geradkettiges oder verzweigtes (C1-8)Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-8)Alkenyl, geradkettiges oder verzweigtes (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedriges) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedriges) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl oder (5-14-gliedriges) Heteroaryl bedeutet; und wobei R4 optional mit einem bis drei Substituenten R6 substituiert ist, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, Nitro, Cyano, -CF3, -NR7R8, -NR7C(=O)R8, -NR7C(=O)OR8, -NR7C(=O)NR8R9, -NR7S(=O)2R8, -NR7S(=O)2NR8R9, -OR7, -OC(=O)R7, -OC(=O)OR7, -C(=O)OR7, -C(=O)R7, -C(=O)NR7R8, -OC(=O)NR7R8, -OC(=O)SR7, -SR7, -S(=O)R7, -S(=O)2R7, -S(=O)2NR7R8 oder R7 ausgewählt sind; jedes R7, R8 und R9 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist; wobei R7, R8 und R9 jeweils unabhängig voneinander optional mit einem bis sechs Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR10R11, -NR10C(=O)R11, -NR10C(=O)OR11, -NR10C(=O)NR11R12, -NR10S(=O)2R11, -NR10S(=O)2NR11R12, -OR10, -OC(=O)R10, -OC(=O)OR10, -OC(=O)NR10R11, -OC(=O)SR10, -SR10, -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR10R11, -C(=O)R10, -C(=O)OR10, -C(=O)NR10R11 und R10 ausgewählt sind; oder, wenn R7 und R8 wie in NR7R8 auftreten, diese stattdessen optional verbunden sein können, wobei sie mit dem Stickstoff von NR7R8, an den sie gebunden sind, eine Heterocycloalkyleinheit mit drei bis sieben Ringgliedern bilden, wobei die Heterocycloalkyleinheit optional ein oder zwei weitere Heteroatome umfasst, die unabhängig voneinander aus N, O und S ausgewählt sind; jedes R10, R11 und R12 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist; wobei R10, R11 und R12 jeweils unabhängig voneinander optional mit einem bis sechs Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, -NR13S(=O)2NR14R15, -OR13, -OC(=O)R13, -OC(=O)OR13, -OC(=O)NR13R14, -OC(=O)SR13, -SR13, -S(=O)R13, -S(=O)2R13, -S(=O)2NR13R14, -C(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)NR13R14 und R13 ausgewählt sind; jedes R13, R14 und R15 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist; wobei R13, R14 und R15 jeweils unabhängig voneinander optional mit einem bis sechs Substituenten substituiert sind, die unabhängig voneinander aus F, Cl, Br, I, NO2, -CN, -CF3, -NR16R17, -NR16C(=O)R17, -NR16C(=O)OR17, -NR16C(=O)NR17R18, -NR16S(=O)2R17, -NR16S(=O)2NR17R18, -OR16, -OC(=O)R16, -OC(=O)OR16, -OC(=O)NR16R17, -OC(=O)SR16, -SR16, -S(=O)R16, -S(=O)2R16, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R16, -C(=O)OR16, -C(=O)NR16R17 und R16 ausgewählt sind; jedes R16, R17 und R18 unabhängig voneinander aus H, geradkettigem oder verzweigtem (C1-8)Alkyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkenyl, geradkettigem oder verzweigtem (C2-8)Alkinyl, (C3-8)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkenyl, (3-8-gliedrigem) Heterocycloalkyl, (C5-11)Bicycloalkyl, (C7-11)Bicycloalkenyl, (5-11-gliedrigem) Heterobicycloalkyl, (C6-14)Aryl und (5-14-gliedrigem) Heteroaryl ausgewählt ist; n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet; worin R10 und R11 in -C(=O)(CR10R11)n- und -(CR10R11)n- für jede Wiederholung von n unabhängig voneinander wie oben angegeben definiert sind; oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 -C(=O)(CR10R11)n- ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 -(CR10R11)0- ist.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 -C(=O)NR9- oder -C(=O)(CR10R11)n- ist.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1–4, worin R4 Phenyl, Pyridyl, Naphthyl, Chinolyl oder Isochinolyl, die jeweils optional substituiert sind, bedeutet.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die ausgewählt ist aus der Gruppe von: N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-phenyl-acetamid; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-isobutyramid; (5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-carbaminsäurephenylester; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,4-dichlor-phenyl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,6-difluor-phenyl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-harnstoff; 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,4,6-trifluor-phenyl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2,4-difluor-phenyl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-ethyl-phenyl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(3-phenoxy-phenyl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methoxy-phenyl)-harnstoff; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(2,4-dichlor-phenyl)-acetamid; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-phenyl-harnstoff; 1-(4-Brom-3-trifluormethyl-phenyl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indol-5-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methylsulfanyl-phenyl)-harnstoff; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(4-methoxy-phenyl)-acetamid; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(4-methyl-piperazin-1-sulfonyl)-phenyl]-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-chinolin-6-yl-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methyl-chinolin-6-yl)-harnstoff; 3-{2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-acetylamino]-thiazol-5-yl}-cyclobutancarbonsäurebutylester; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-pyridin-3-yl-acetamid; 3-{2-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-acetylamino]-thiazol-5-yl}-cyclobutancarbonsäure; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-pyridin-3-yl-phenyl)-harnstoff; 1-Benzothiazol-5-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid; 1-(3H-Benzothiazol-5-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2- yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methyl-benzothiazol-5-yl)-harnstoff; 1-Biphenyl-3-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; 1-(3H-Benzimidazol-5-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(2-dimethylamino-ethylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(3-hydroxy-propylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff; (5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-carbaminsäure-3-(6-amino-chinolin-4-ylamino)-propylester; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-benzothiazol-6-yl)-acetamid; 3-Hydroxy-pyrrolidin-1-carbonsäure-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-amid; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(2-hydroxy-cyclohexylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-chinolin-5-yl-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-6-yl-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(3-hydroxy-pyrrolidin-l-yl)-chinolin-6-yl]-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-5-yl-harnstoff; 2-(1H-Benzimidazol-5-yl)-N-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-acetamid; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(5,6-dimethyl-benzimidazol-1-yl)-acetamid; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[4-(2-hydroxy-cyclopentylamino)-chinolin-6-yl]-harnstoff; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-indol-l-yl-acetamid; 1-(3H-Benzimidazol-4-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2- yl)-harnstoff; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(1H-indol-3-yl)-acetamid; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-5-yl-acetamid; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indazol-6-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-chinolin-7-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[2-(4-nitro-phenyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-harnstoff; 1-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methoxymethyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff; 1-(1-Acetyl-2,3-dihydro-1H-indol-6-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(4,7-dimethoxy-3H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-pyridin-2-yl-1H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-[2-(1,1,2,2,3,3,3-heptafluor-propyl)-1H-benzimidazol-5-yl]-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(6-fluor-3-prop-2-inyl-2-trifluormethyl-3H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1-ethyl-2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indol-6-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)-harnstoff; 5-[3-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-ureido]-1H-indol-2-carbonsäureethylester; 1-Benzo[1,2,3]thiadiazol-4-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-phthalazin-5-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indazol-7-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(1H-indol-4-yl)-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-4-yl)-harnstoff; 1-Benzoxazol-4-yl-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(2-methyl-3H-benzimidazol-5-yl)-acetamid; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-chinolin-8-yl-harnstoff; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-8-yl-harnstoff; 1-(3H-Benzotriazol-4-yl)-3-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-harnstoff; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-isochinolin-5-yl-acetamid; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-chinolin-6-yl-acetamid; 1-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-3-isochinolin-5-yl-harnstoff; N-[5-(3-Acetylamino-cyclobutyl)-thiazol-2-yl]-2-chinolin-6-yl-acetamid; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-(4-nitro-phenyl)-acetamid; 2-(4-Amino-phenyl)-N-(5-cyclobutyl-thiazol-2-yl)-acetamid; 2-(4-Acetylamino-phenyl)-N-(5-cyclobutyl-thiazol-2- yl)-acetamid; N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-pyridin-3-yl-acetylamino)-phenyl]-acetamid; und N-(5-Cyclobutyl-thiazol-2-yl)-2-[4-(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-phenyl]-acetamid; und pharmazeutisch akzeptable Salze der im vorhergehenden genannten Verbindungen.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Streckmittel umfasst.
  8. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben zur Verwendung in der Medizin.
  9. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6 oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben bei der Herstellung eines Medikaments zur kurativen, palliativen oder prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustands, die aus einer Erkrankung oder einem Zustand, die bzw. der anomales Zellwachstum umfasst; einer (einem) neurodegenerativen Erkrankung oder Zustand; einer Erkrankung oder einem Zustand, dessen Behandlung durch Änderung der Dopaminvermittelten Neurotransmission bewirkt oder erleichtert werden kann; einer Erkrankung oder einem Zustand, die durch cdk5-Aktivität ermöglicht werden; männlicher Fertilität und Spermamotilität; Diabetes mellitus; beeinträchtigter Glucosetoleranz; Stoffwechselsyndrom oder Syndrom X; Stein-Leventhal-Syndrom; Adipogenese und Fettsucht; Myogenese und Gebrechlichkeit, beispielsweise altersbedingte Abnahme der physischen Leistung; akuter Sarcopenie, beispielsweise Muskelatrophie und/oder Kachexie in Verbindung mit Verbrennungen, Bettruhe, Gliedmaßenimmobilisierung oder einer größeren Thorax-, Abdominal- und/oder orthopädischen Chirurgie; Sepsis; Haarausfall, Dünnerwerden von Haar und Glatzenbildung; und Immunschwäche ausgewählt sind.
  10. Kombination aus einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–6 oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz derselben und einem zweiten Bestandteil, der aus der Gruppe von einem COX-II-Inhibitor, MMP-2-Inhibitor, MMP-9-Inhibitor, Signaltransduktionsinhibitor, CTLA4-Antikörper, SSRI, NK-1-Rezeptorantagonisten, 5HT1D-Antagonisten, Ziprasidon, Olanzapin, Risperidon, L-745870, Sonepiprazol, RP 62203, NGD 941, Balaperidon, Flesinoxan, Gepiron, einem Acetylcholinesteraseinhibitor, TPA, NIF, einem Kaliumkanalmodulator, wie BMS-204352, und einem NMDA-Rezeptorantagonisten ausgewählt ist, wobei die Verbindung und der zweite Bestandteil zusammen in einer wirksamen Menge vorhanden sind.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Kombination nach Anspruch 10 und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Streckmittel umfasst.
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