CN104586806A

CN104586806A - 一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法

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Publication number: CN104586806A
Application number: CN201410823356.5A
Authority: CN
Inventors: 姜海涛; 陈雅琴; 石秀芹; 赵娟; 王虹; 王金晶
Original assignee: Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No1 Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Northeast Pharmaceutical Group Shenyang No1 Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-12-26
Filing date: 2014-12-26
Publication date: 2015-05-06
Anticipated expiration: 2034-12-26
Also published as: CN104586806B

Abstract

一种应用于药物制剂领域中的一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法，所述缓释片由片芯和包衣层组成，所述片芯由左乙拉西坦和骨架材料、助流剂、粘合剂、润滑剂组成，缓释片中各组分的重量百分比含量为左乙拉西坦55%-80%、骨架材料15%-35%、粘合剂0.05%-0.20%、助流剂0.8%-2%、润滑剂2%-7%、包衣层2%-4%。所述制备方法包括以下步骤：（1）制粒；（2）混合；（3）压片；（4）配制包衣液；（5）包衣。具有产品处方简单、溶出效果好、稳定性好、该制备方法无需采用乙醇等有机溶媒，制备过程简便、易操作，生产成本低的特点，特别适合工业化大生产，将广泛的应用于药物制剂领域中。

Description

一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域中的一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有的抗癫痫药物无相关性。左乙拉西坦抗癫痫作用的确切机制尚不清楚。在多种癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。体外、体内试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突发放电，而对正常神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电的超同步性和癫痫发作的传播。左乙拉西坦在浓度高至10 uM时，对多种已知受体无亲和力，如苯二氮类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和的和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点鉴定和功能目前尚不明确。

癫痫是一组由大脑神经元异常放电所引起的短暂中枢神经系统功能失常为特征的慢性脑部疾病，具有突然发生、反复发作的特点。世界卫生组织报告显示，全球癫痫患者约5000万人，4000万在发展中国家。我国癫痫病的发病率大约为7‰，以此推算我国约有900万癫痫患者，每年大约有40万新发病例。据中国重点城市样本医院的销售资料显示，我国抗癫痫药的市场规模呈逐年快速增长趋势，从2008年的1.4875亿元至2012年的4.5554亿元，年平均增长率达到了32.33％。

缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，左乙拉西坦缓释片与速释片相比具有以下优点：1、给药次数少、避免漏服药现象。研究显示一日两次服用500毫克左乙拉西坦缓释剂与一日两三次服用500毫克速释片的生物等效性相同，因此可以减少服药次数，提高患者的顺应性，使用更加方便。2、血药浓度波动较小、不良反应发生率低。由于左乙拉西坦速释片口服给药后，因药物释放迅速，血药浓度较高，可引发神经系统不良反应，如嗜睡、疲劳乏力、头晕、协调困难和行为失常，这些副作用与血药浓度成比例，而制成缓释制剂，给药4小时后血药浓度达到最大值，比速释剂型延后3小时，随着药物峰谷浓度差的降低，可以降低这些副作用发生的频率和程度，疗效更持久、安全。表明缓释片患者更容易接受,特别是对癫痫患者来讲，减少用药次数，使工作和生活更加方便。

UCB 公司开发左乙拉西坦的延长释放制剂，500mg 左乙拉西坦缓释制剂KEPPRA XR于2008年在美国上市。750mg左乙拉西坦缓释制剂KEPPRA XR于2009年在美国上市。左乙拉西坦缓释片在国内没有上市。左乙拉西坦其他制剂2008年以来在我国的销售额呈现逐年上涨趋势，处于成长期，目前已成为继丙戊酸钠之后的第二大抗癫痫药物。

骨架片芯的构建方法是整个工艺的主要部分也是关键技术，骨架片首选的工艺为直接压片工艺，该工艺所涉及的工艺参数少，生产过程易于控制，工艺重现性好。但左乙拉西坦原料为针状结晶性粉末，流动性、可压性均较差，而作为凝胶骨架的高粘度羟丙甲纤维素，具有较大的粘性，且随着分子量增加，粘性增大，随之其流动性会更差。两种成份在处方中比例分别占70%和20%左右，因此采用直接压片工艺在大生产中是不可行的，需采用制粒方式改善其流动性和可压性。湿法制粒工艺，是较常用的工艺，设备普及，操作简单，但对于该产品，湿法制粒尚存在下列问题：1、由于高粘度羟丙甲纤维素粘性较强，很难采用水性溶剂做粘合剂，故通常是采用聚乙烯吡咯烷酮醇溶液做粘合剂制备颗粒，（药学进展2011第35卷中即采用此方法），该方法不但成本增加，还会给生产带来很多安全隐患。2、如果骨架材料高粘度羟丙甲纤维素参与制粒过程，工艺参数的改变，如搅拌时间，搅拌速度，粘合剂加入量及加入方式，会严重影响颗粒性质，从而影响产品溶出。3、左乙拉西坦具有极好的水溶性，如选用的粘合剂种类不合适，制成的颗粒放置后很易变硬，压制的片子溶出会延迟。干法制粒需采用干法制粒机完成，但干法制粒机价格较贵，因此该工艺通常不是首选的工艺，为此研制开发一种适宜的左乙拉西坦缓释片及其制备方法是亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法, 该左乙拉西坦缓释片处方简单，片剂的溶出效果好、稳定性好，该制备方法无需采用乙醇等有机溶媒，制备过程简便、易操作，原料及设备成本低，特别适合工业化大生产，制备过程中得到的中间物料左乙拉西坦颗粒的粒度分布及颗粒硬度适宜、流动性好，且颗粒放置一段时间后不易吸潮、结块。

本发明的目的是这样实现的：一种左乙拉西坦缓释片，由片芯和包衣层组成，所述片芯由左乙拉西坦、骨架材料、助流剂、粘合剂、润滑剂组成，所述缓释片中各组分的重量百分比含量为左乙拉西坦55%-80%、骨架材料15%-35%、粘合剂0.05%-0.20%、助流剂0.8%-2%、润滑剂2%-7%、包衣层2%-4%，所述包衣层由包衣材料组成；所述缓释片中各组分的重量百分比含量为左乙拉西坦64.37%-72.18%、骨架材料17.32%-27.04%、粘合剂0.10%-0.11%、助流剂0.93%-1.13%、润滑剂4.89%-6.36%、包衣层2.57%-3.27%；所述骨架材料为高粘度羟丙甲纤维素，所述高粘度羟丙甲纤维素的规格选自K100、K4M、K15M中的一种或几种；所述助流剂为二氧化硅，所述的粘合剂为低粘度羟丙甲纤维素，所述低粘度羟丙甲纤维素的规格选自15cp、50cp中的一种或几种，所述规格50cp低粘度羟丙甲纤维素选自E50，所述的润滑剂选自聚乙二醇、硬脂酸镁中的一种或两种，所述的聚乙二醇选自聚乙二醇6000；所述的包衣材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇中的一种或两种成膜材料的预混料，所述的成膜材料的预混料选自欧巴代295F；

一种左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

（1）制粒：称取处方量的左乙拉西坦,加入处方量的低粘度羟丙甲纤维素水溶液制软材，制粒，沸腾干燥，整粒；

（2）混合：称取处方量的左乙拉西坦颗粒、骨架材料、助流剂进行混合，再加入润滑剂进行混合；

（3）压片：将混合好的物料压制成片芯，片子硬度13-15kg；

（4）配制包衣液：将包衣材料分散于水中，配制成包衣液；

（5）包衣：将片芯用包衣液进行包衣，包衣液通过喷枪均匀喷雾于左乙拉西坦缓释片片芯表面，制成左乙拉西坦缓释片；

在步骤（1）中，所述制粒通过20-30目筛，所述整粒通过10-30目筛，所述沸腾干燥的参数为：风机功率：30-50Hz；反吹间隔：3-20秒；进风温度：40-60℃；物料温度：30-40℃,测定混合物水分，水分控制0.5-1.5%；在步骤（2）中，所述左乙拉西坦颗粒、骨架材料、助流剂进行混合的时间为15-20分钟，所述加入润滑剂进行混合的时间为2-3分钟；在步骤（4）中，所述水分散液中包衣材料的重量含量为15-18%,将包衣材料分散于水中的搅拌时间为40-50分钟；在步骤（5）中，所述用包衣液进行包衣的设备为包衣锅，参数为：主机转速：3-8转/分，进风风量：1000-1500M3/h；排风风量：2000-2800 M3/h；设定温度：65-85℃；喷液速度：60-80g/分钟，包衣液通过喷枪均匀喷雾于左乙拉西坦缓释片片芯表面。

本发明要点在于一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法。其原理是，采用低粘度的羟丙甲纤维素水溶液做粘合剂，主药单独湿法制粒，沸腾干燥，制成的颗粒粒度分布及颗粒硬度适宜，压制的片芯，片重稳定，片重差异可控制在±3%，脆碎度可控制在0.5%以下，且颗粒放置一段时间后不易吸潮、结块，片子放置后，硬度基本不变，释放度24个月没有发生变化，不但解决了原料药可压性、流动性差，压片填充不均的困难，而且也避免了片剂放置一段时间后硬度增加，溶出延缓的问题。同时采用水性溶剂做粘合剂，避开了有机溶剂，提高了生产的安全性。另外采用湿法制粒、沸腾干燥工艺可省时节能、大大降低生产成本。更重要的是本发明采用非功能性包衣工艺以及作为骨架材料的高粘度羟丙甲纤维素直接加入，可显著提高工艺重现性，提高产品质量。美国药典收载的左乙拉西坦缓释片质量标准中规定，释放度：1h:25-45%，2h:45-65%，4h:60-80%，8h:＞80%，本研制产品释放度为：1h:30.9 %，2h:48.8%，4h:73.3%，8h:95.1%，本发明的左乙拉西坦缓释片与原研产品KEPPRA XR比较，F2值＞90，体外溶出行为高度相似。

一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法与现有技术相比，具有产品处方简单、溶出效果好、稳定性好、该制备方法无需采用乙醇等有机溶媒，制备过程简便、易操作，生产成本低，特别适合工业化大生产，制备过程中得到的中间物料左乙拉西坦颗粒的粒度分布及颗粒硬度适宜、流动性好，且颗粒放置一段时间后不易吸潮、结块，将广泛地应用于左乙拉西坦缓释片及其制备方法的制剂领域中。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例一

表1采用两种不同骨架材料的处方

制备方法：

（1）制粒：称取处方量的左乙拉西坦,加入25g低粘度羟丙甲纤维素（HPMC E50） 3% w/w水溶液制软材，20目筛制粒，沸腾干燥，10目筛整粒；

沸腾干燥的参数为：风机功率：30-50Hz；反吹间隔：3-20秒；进风温度：40-60℃；物料温度：30-40℃,测定混合物水分，水分控制0.5-1.5%；

（2）混合：称取处方量的左乙拉西坦颗粒、骨架材料、助流剂进行混合15-20分钟，再加入润滑剂进行混合2-3分钟；

（3）压片：将混合好的物料压制成片芯，片子硬度13-15kg；

（4）配制包衣液：将20g欧巴代295F分散于113g水中，搅拌40-50分钟，配制成15%包衣液；

（5）包衣：将片芯用包衣液进行包衣，包衣锅参数为：主机转速：3-8转/分钟，进风风量：1000-1500M³/h;排风风量：2000-2800 M³/h；设定温度：65-85℃；喷液速度：60-80g/分钟, 包衣液通过喷枪均匀喷雾于左乙拉西坦缓释片片芯表面，制成左乙拉西坦缓释片，每片含左乙拉西坦0.5g。

欧巴代295F为上海卡乐康公司生产的羟丙甲纤维素和聚乙烯醇两种成膜材料组成的包衣预混料。

实施例二

表2采用单独骨架材料的处方

制备方法：

（1）制粒：称取处方量的左乙拉西坦, 加入25g低粘度羟丙甲纤维素（HPMC E50） 3% w/w水溶液制软材，30目筛制粒，沸腾干燥，20目筛整粒；

（3）压片：将混合好的物料压制成片芯，片子硬度13-15kg；

（4）配制包衣液：将22g欧巴代295F分散于115g水中，搅拌40-50分钟，配制成16%包衣液；

实施例三

表3采用不同用量润滑剂的处方

制备方法：

（1）制粒：称取处方量的左乙拉西坦, 加入25g低粘度羟丙甲纤维素（HPMC E50） 3% w/w水溶液制软材，20目筛制粒，沸腾干燥，20目筛整粒；

（3）压片：将混合好的物料压制成片芯，片子硬度13-15kg；

（4）配制包衣液：将20g欧巴代295F分散于91g水中，搅拌40-50分钟，配制成18%包衣液；

（5）包衣：将片芯用包衣液进行包衣，包衣锅参数为：主机转速：3-8转/分钟，进风风量：1000-1500M³/h;排风风量：2000-2800 M³/h；设定温度：65-85℃；喷液速度：60-80g/分钟, 包衣液通过喷枪均匀喷雾于左乙拉西坦缓释片片芯表面，制成左乙拉西坦缓释片，包衣层占片重2.7-2.8%，每片含左乙拉西坦0.5g。

针对以上处方的检测结果如下：

1. 释放速率考察

按美国药典标准执行，释放条件：释放介质：900mL PH:6.0磷酸盐缓冲溶液，温度：37℃，方法：篮法，取样体积：5mL，液相色谱法检测。释放结果应满足以下标准：

1h 25%—45%

2h 45%—65%

4h 60%—80%

8h >80%

表4 采用两种不同骨架材料的处方释放度结果

可以看出，处方1至处方4均满足美国药典的标准。

表5 采用单独骨架材料的处方释放度结果

可以看出，处方5至处方7均满足美国药典的标准。

表6 采用不同用量润滑剂的处方释放度结果

可以看出，处方8至处方10均满足美国药典的标准。

表7 处方9三批样品与原研产品溶出曲线对比研究结果

原研片：比利时UCB公司生产，商品名：KEPPRA XR，批号：116283，规格：0.5g。

结果表明，研制产品体外溶出与原研产品具有很好相似性，相似因子F2＞90,且工艺稳定。

2、稳定性结果

表8 加速稳定性试验结果

表9 长期稳定性试验结果

结果表明，本发明左乙拉西坦缓释片质量稳定，长期放置24个月各项指标无明显变化。

Claims

1.一种左乙拉西坦缓释片，由片芯和包衣层组成，其特征在于，所述片芯由左乙拉西坦、骨架材料、助流剂、粘合剂、润滑剂组成，所述缓释片中各组分的重量百分比含量为左乙拉西坦55%-80%、骨架材料15%-35%、粘合剂0.05%-0.20%、助流剂0.8%-2%、润滑剂2%-7%、包衣层2%-4%，所述包衣层由包衣材料组成。

2.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦缓释片，其特征在于，所述缓释片中各组分的重量百分比含量为左乙拉西坦64.37%-72.18%、骨架材料17.32%-27.04%、粘合剂0.10%-0.11%、助流剂0.93%-1.13%、润滑剂4.89%-6.36%、包衣层2.57%-3.27%。

3.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦缓释片，其特征在于，所述骨架材料为高粘度羟丙甲纤维素，所述高粘度羟丙甲纤维素的规格选自K100、K4M、K15M中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦缓释片，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅，所述的粘合剂为低粘度羟丙甲纤维素，所述低粘度羟丙甲纤维素的规格选自15cp、50cp中的一种或几种，所述规格50cp低粘度羟丙甲纤维素选自E50，所述的润滑剂选自聚乙二醇、硬脂酸镁中的一种或两种，所述的聚乙二醇选自聚乙二醇6000。

5.根据权利要求1所述的一种左乙拉西坦缓释片，其特征在于，所述的包衣材料选自羟丙甲纤维素、聚乙烯醇中的一种或两种成膜材料的预混料，所述的成膜材料的预混料选自欧巴代295F。

6.一种如权利要求1所述的左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：

（3）压片：将混合好的物料压制成片芯，片子硬度13-15kg；

（4）配制包衣液：将包衣材料分散于水中，配制成包衣液；

（5）包衣：将片芯用包衣液进行包衣，包衣液通过喷枪均匀喷雾于左乙拉西坦缓释片片芯表面，制成左乙拉西坦缓释片。

7.根据权利要求6所述的一种左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述制粒通过20-30目筛，所述整粒通过10-30目筛，所述沸腾干燥的参数为：风机功率：30-50Hz；反吹间隔：3-20秒；进风温度：40-60℃；物料温度：30-40℃,测定混合物水分，水分控制0.5-1.5%。

8.根据权利要求6所述的一种左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述左乙拉西坦颗粒、骨架材料、助流剂进行混合的时间为15-20分钟，所述加入润滑剂进行混合的时间为2-3分钟。

9.根据权利要求6所述的一种左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于，在步骤（4）中，所述水分散液中包衣材料的重量含量为15-18%,将包衣材料分散于水中的搅拌时间为40-50分钟。

10.根据权利要求6所述的一种左乙拉西坦缓释片的制备方法，其特征在于，在步骤（5）中，所述用包衣液进行包衣的设备为包衣锅，参数为：主机转速：3-8转/分，进风风量：1000-1500M³/h；排风风量：2000-2800 M³/h；设定温度：65-85℃；喷液速度：60-80g/分钟，包衣液通过喷枪均匀喷雾于左乙拉西坦缓释片片芯表面。