CN101361708B - 硫酸吗啡栓剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种硫酸吗啡栓剂及制备方法，该药物由硫酸吗啡、混合脂肪酸甘油酯、吐温-80、微晶纤维素、微粉硅胶、叔丁基对羟基茴香醚和2，6-二特丁基对甲酚(BHT)按一定重量比制成的栓剂，其步骤是：A、主药：硫酸吗啡、辅料：微粉硅胶、微晶纤维素、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二特丁基对甲酚过分别过筛，备用；B、基质混合脂肪酸甘油酯和混合脂肪酸甘油酯加热熔融、混匀；C、上述熔化的基质在搅拌下加入已过筛的辅料和吐温-80均匀，加入硫酸吗啡并保温搅拌均匀；D、上述混合物搅拌降温倒模、成型，冷却。本发明配方合理，疗效显著，适用于中重度晚期癌痛、手术后疼痛患者止痛，使用简便、临床应用安全、有效。

Description

硫酸吗啡栓剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种镇痛药物，更具体涉及一种硫酸吗啡栓剂，同时还涉及硫酸吗啡栓剂的制备方法，适用于中重度晚期癌痛、手术后疼痛患者。
背景技术
吗啡作为麻醉镇痛药，是世界卫生组织建议的癌症三阶梯止痛原则中第三级的基础药物，主要用于重度疼痛，小剂量也可用于中度疼痛患者的止痛。
硫酸吗啡为阿片受体激动剂，有强大的镇痛作用，同时也有明显的镇静作用，并有镇咳作用；对呼吸中枢有抑制作用，使其对二氧化碳张力的反应性降低，过量可致呼吸衰竭而死亡；能兴奋平滑肌，增加肠道平滑肌张力引起便秘，并使胆道、输尿管、支气管平滑肌张力增加；可促使内源性组胺释放使外周血管扩张、血压下降；使脑血管扩张，颅压增高。尚有缩瞳、镇吐等作用。
吗啡可激动μ、κ及δ型受体，故产生镇痛、呼吸抑制、欣快成瘾。阿片类药物的作用与cAMP有一定关系。
吗啡作用于脊髓后角质以及丘脑腹后外侧核的吗啡受体，对锐痛有镇痛效果；对中脑导水管灰质、下丘脑以及丘脑等的吗啡受体作用，对钝痛及内脏痛效果尤为明显；作用于边缘系统及网状结构的吗啡受体，能减轻因疼痛而引起的焦虑、紧张等情绪反应，达到镇静。
发明内容
本发明的目的是在于提供了一种硫酸吗啡栓剂，配方合理，质量稳定，生物利用高，疗效显著，使用简便、安全、有效，也无局部副反应发生。
本发明的另一个目的是在于提供了一种制备硫酸吗啡栓剂的方法，方法简单，操作易行。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术措施：
一种临床应用于镇痛的药物，由下列组分制成，用量为重量百分比：
 
硫酸吗啡 0.5-5％
混合脂肪酸甘油酯(36型) 70-93.49％
混合脂肪酸甘油酯(38型) 2-20％
吐温-80 1-6％
微粉硅胶 1-3％
微晶纤维素 2-8％
叔丁基对羟基茴香醚(BHA) 0.005-0.05％
2，6-二特丁基对甲酚(BHT) 0.005-0.05％
本发明药物的优选制造配方如下，用量为重量百分比：
 
硫酸吗啡 0.8-4％
混合脂肪酸甘油酯(36型) 74-90.184％
混合脂肪酸甘油酯(38型) 3-18％
吐温-80 1.5-5％
微粉硅胶 1.5-2.5％
微晶纤维素 3-7％
叔丁基对羟基茴香醚(BHA) 0.008-0.04％
2，6-二特丁基对甲酚(BHT) 0.008-0.04％
一种硫酸吗啡栓剂，优选配比为：
硫酸吗啡                       1.94％
混合脂肪酸甘油酯(36型)         77.5％
混合脂肪酸甘油酯(38型)         12％
吐温-80                        3％
微粉硅胶                       1.5％
微晶纤维素                               4％
叔丁基对羟基茴香醚                       0.03％
2，6-二特丁基对甲酚                      0.03％
一种硫酸吗啡栓剂，最佳配比为：：
硫酸吗啡                                 2％
混合脂肪酸甘油酯(36型)                   79.93％
混合脂肪酸甘油酯(38型)                   7％
吐温-80                                  4％
微粉硅胶                                 2％
微晶纤维素                               5％
叔丁基对羟基茴香醚                       0.035％
2，6-二特丁基对甲酚                      0.035％
一种临床应用于镇痛的药物的栓剂的制备方法，包括下列步骤：
A、将主药硫酸吗啡过190-210目筛；辅料微粉硅胶、微晶纤维素、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二特丁基对甲酚过分别过90-100目筛，备用；
B、将混合脂肪酸甘油酯(36型)和混合脂肪酸甘油酯(38型)加热45～50℃熔融、混匀；
C、将步骤B熔化的基质在40～45℃搅拌下加入步骤A已过筛的辅料和吐温-80并在40～45℃保温，搅拌均匀，然后在搅拌下加入硫酸吗啡，搅拌均匀；
D、将步骤C混合物搅拌降温至37～40℃时倒模、在温度为18～20℃条件下冷却至硫酸吗啡栓凝固成型；
E、削去溢出物，脱模。
F、按常规方法制成栓剂、片剂等。
通过对研制的硫酸吗啡栓进行处方和工艺研究、质量研究、稳定性研究，并按拟订的“硫酸吗啡栓”质量标准对本发明的硫酸吗啡栓进行检测。
通过临床试验，本发明临床应用于中重度晚期癌痛、手术后疼痛疗效可靠，使用安全，与硫酸吗啡片相当。对各组(单次给药及多次给药)主要药代动力学参数进行方差分析，Cmax和AUC随剂量增加而呈比例增大，未显示性别差异。在整个试验过程中，受试者未见明显的不良反应，硫酸吗啡栓安全、有效，质量稳定、可控。
硫酸吗啡栓剂为直肠用脂肪性基质的栓剂，按《中国药典》2000年版二部附录ID“栓剂”通则，研制过程中主要考察栓剂的性状、融变时限(按《中国药典》2000年版二部附录XB融变时限检查法)等指标，筛选出合适的辅料品种、比例，使其符合中国药典的要求。
按中国药典2000版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则项下分别进行影响因素试验(包括：高温试验、高湿度试验、强光照射试验)，考察其性状、含量、有关物质、融变时限(按《中国药典》2000年版二部附录XB融变时限检查法)变化情况。
各实验结果显示，本发明在影响因素试验条件(高温、高湿、光照)下，各项考察项目无明显变化，表明本发明对热、光、湿的影响质量稳定。
本发明与现有硫酸吗啡类产品，具有以下优点和效果：
1、可通过直肠粘膜吸收，提高了生物利用度，减少了给药剂量。吗啡栓为肛门栓剂，临床实验结果显示，吗啡栓在直肠吸粘膜收，起全身治疗作用，与口服片剂相比，避开了口服片剂的肝脏首过效应，其药物有效成分在直肠吸收比口服吸收较多，血药浓度优于口服剂型，生物利用度高，相应减少了给药剂量；
2、无痛苦给药，与注射剂比，消除了注射剂使用不便、增加患者痛苦的不足，且比注射剂作用持久；
3、方便给药，副反应少。对于有吞咽困难或严重恶心、呕吐者，直肠给药方法简便、安全、有效，也无任何局部副反应(粘膜刺激、烧灼感、分泌物增加等)发生
具体实施方式
以下结合实施例和实验例对本发明进行更进一步的说明，以下实施例和实验例不应理解为对本发明的限制。
 
原料实施例 1 2 3 4 5
硫酸吗啡 7.5g 12g 15g 20g 30g
混合脂肪酸甘油酯(36型) 1402.3g 1352.7g 1132.5g 1151g 1199g
混合脂肪酸甘油酯(38型) 30g 45g 150g 61g 105g
吐温-80 15g 22.5g 45g 56g 60g
微粉硅胶 15g 22.5g 22.5g 28g 30g
微晶纤维素 30g 45g 60g 84g 75g
叔丁基对羟基茴香醚(BHA) 0.075g 0.12g 0.45g 0.28g 0.52g
2，6二特丁基对甲酚(BHT) 0.075g 0.12g 0.45g 0.28g 0.52g
制成 1000粒 1000粒 1000粒 1000粒 1000粒
一种硫酸吗啡栓剂的制备方法，其步骤是：
1、将主药硫酸吗啡过190或195或200或205或210目筛；辅料包括微粉硅胶、微晶纤维素、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二特丁基对甲酚，辅料分别过90或95或100或105或110目筛，备用；
2 混合脂肪酸甘油酯(36型)和混合脂肪酸甘油酯(38型)加热45或47或49或50℃熔融、混匀；
3 将步骤2熔化的基质在40～45℃搅拌下加入步骤1已过筛的辅料和吐温-80并保温搅拌均匀，然后在搅拌下加入硫酸吗啡并保温搅拌均匀；
4 将步骤3混合物搅拌降温至37～40℃时倒模、在温度为18～20℃条件下冷却；
5 削去溢出物，脱模；
6 包装。
按照制成硫酸吗啡栓，用于中重度晚期癌痛的随机双盲双模拟阳性对照多中心II期临床试验研究
主要疗效指标：各时点与用药前相比的疼痛强度差
试验组、对照组病人第一天第一次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)疼痛强度都有明显下降，各时间点疼痛强度进行组间比较，经检验，差异无统计学意义。PPS与FAS分析结果一致。
FAS分析，试验组病人第一天第一次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)与用药前的疼痛强差分别为0.74、1.97、3.15、3.82、3.95、3.52、3.00、2.70，对照组疼痛强度差分别为0.80、2.09、3.27、4.14、4.26、3.70、3.27、2.88。各时间点疼痛强度差组间比较，经检验，差异没有统计学意义。PPS与FAS分析结果一致。
试验组、对照组病人第一天第二次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)疼痛强度都有明显下降，各时间点疼痛强度进行组间比较，经检验，差异无统计学意义。PPS与FAS分析结果一致。
FAS分析，试验组病人第一天第二次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)与用药前的疼痛强差分别为0.70、1.80、2.76、3.23、3.23、3.03、2.68、2.23，对照组疼痛强度差分别为0.91、2.07、3.03、3.36、3.67、3.55、3.08、2.82。各时间点疼痛强度差组间比较，经检验，差异没有统计学意义。PPS与FAS分析结果一致。
次要疗效指标
(1)疼痛缓解度
两组病人第一天第一次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)的疼痛缓解度(完全缓解、明显缓解、轻度缓解、未缓解)进行组间比较，经检验，差异没有统计意义。FAS与PPS分析结果一致。
两组病人第一天第二次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)的疼痛缓解度(完全缓解、明显缓解、轻度缓解、未缓解)进行组间比较，经检验，差异没有统计意义。FAS与PPS分析结果一致。
(2)有效率
FAS分析，试验组病人第一天第一次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)的疼痛缓解有效率(完全缓解率+明显缓解率+中度缓解率)分别为7.58％、25.76％、50.00％、66.67％、71.21％、57.58％、46.97％、43.94％，对照组分别为4.55％、25.76％、50.00％、69.70％、71.21％、57.58％、45.45％、37.88％，两组间比较，经检验，差异没有统计学意义。FAS与PPS分析结果一致。
FAS分析，试验组病人第一天第一次用药后各时间点(用药后15min、用药后30min、用药后1.0h、用药后1.5h、用药后2.0h、用药后3.0h、用药后4.0h、用药后6.0h)的疼痛缓解有效率(完全缓解率+明显缓解率+中度缓解率)分别为6.06％、24.24％、48.48％、60.61％、63.64％、59.09％、51.52％、36.36％，对照组分别为7.58％、28.79％、45.45％、59.09％、66.67％、60.61％、43.94％、40.91％，两组间比较，经检验，差异没有统计学意义。FAS与PPS分析结果一致。
安全性结果
在本临床研究中，对照组与试验组的不良事件发生率都为37.88％，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)；其中与试验药物有关的不良事件(不良反应)对照组与试验组的发生率都为27.27％，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。
试验组有一例发生死亡的严重不良事件，但与试验药物无关。
对照组发生的不良反应主要有呕吐(13.64％)、恶心(10.61％)、便秘(6.06％)、嗜睡(3.03％)、头晕(3.03％)、皮肤瘙痒(1.52％)、复视(1.52％)肛门坠胀(1.52％)。
试验组发生的不良反应主要有呕吐(9.09％)、恶心(10.61％)、便秘(7.58％)、嗜睡(6.06％)、头晕(6.06％)、皮肤瘙痒(1.52％)、口干(3.03％)、呼吸抑制(1.52％)指尖抽搐(1.52％)。
结论
硫酸吗啡栓(20mg)临床应用于中重度晚期癌痛的疗效可靠，使用安全，与硫酸吗啡片相当。
硫酸吗啡栓(规格：20mg)用于中手术后疼痛的随机双盲双模拟阳性对照多中心II期临床试验研究
主要疗效指标
(1)起效时间
第一阶段(交叉试验第一次用药)FAS分析：对照药用药后镇痛起效时间为28.33分钟，试验药27.07分钟，两组间比较，经检验，差异无统计学意义(P>0.05)。FAS与PPS分析结果一致。
第二阶段(交叉试验第二次用药)FAS分析：对照药用药后镇痛起效时间为28.13分钟，试验药24.74分钟，两组间比较，经检验，差异无统计学意义(P>0.05)。FAS与PPS分析结果一致。
结果表明：未扣除中心效应时，FAS集中，试验药与对照药患者的镇痛起效时间差异无统计学意义(P值为0.8188)，PPS集中，试验药与对照药患者的镇痛起效时间差异无统计学意义(P值为0.9590)。在扣除中心效应后，结论一致。中心间无差异。FAS集与PPS集结论一致。
(2)达到最佳缓解时间
第一阶段FAS分析：对照药用药后镇痛达到最佳缓解时间为90.03分钟，试验药89.93分钟，两组间比较，经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)。FAS与PPS分析结果一致。
第二阶段FAS分析：对照药用药后镇痛达到最佳缓解时间为95.26分钟，试验药112.74分钟，两组间比较，经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)。FAS与PPS分析结果一致。
结果表明：未扣除中心效应时，FAS集中，试验药与对照药患者的达到最佳缓解时间差异无统计学意义(P值为0.6851)，PPS集中，试验药与对照药患者的达到最佳缓解时间差异无统计学意义(P值为0.7091)。在扣除中心效应后，结论一致。但中心间有差异。FAS集与PPS集结论一致。
(3)疼痛缓解时间
第一阶段FAS分析：试验药疼痛缓解时间为421.79分钟，对照药为404.72分钟，两组间比较，经统计学处理，差异无统计学意义(P>0.05)。PPS与FAS分析结果一致。
第二阶段用药后，大多数病人疼痛缓解以后未再次加重，为长期缓解，说明疼痛原因已经解除，对这类病人不再统计缓解时间。第二阶段能够计算疼缓解时间的病例试验组10例，对照组9例，不再进行统计分析。
次要疗效指标
(1)疼痛缓解度
第一阶段FAS分析：对照药用药后镇痛效果疼痛缓解度，17.65％完全缓解，17.65％明显缓解，38.24％中度缓解，14.71％轻度缓解，11.76％未缓解；试验药12.90％完全缓解，25.81％明显缓解，25.81％中度缓解，19.35％轻度缓解，16.13％未缓解，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。PPS与FAS分析结果一致。
第二阶段FAS分析：对照药疼痛25.81％完全缓解，25.81％明显缓解，35.48％中度缓解，12.90％轻度缓解，0.00％未缓解；试验药12.90％完全缓解，32.26％明显缓解，38.71％中度缓解，12.90％轻度缓解，3.23％未缓解，两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。PPS与FAS分析结果一致。
结果表明：FAS分析试验药与对照药患者的疼痛缓解度差异无统计学意义；第一阶段和第二阶段差异无统计学意义；两个顺序间差异亦无统计学意义；PPS分析试验药与对照药患者的疼痛缓解度差异无统计学意义；第一阶段和第二阶段差异有统计学意义；两个顺序间差异无统计学意义。中心间差异有统计学意义。在扣除中心效应后，试验药与对照药患者的疼痛缓解度差异无统计学意义；第一阶段和第二阶段差异有统计学意义；两个顺序间差异无统计学意义。FAS集与PPS集结论一致。
(2)有效率
本研究根据疼痛缓解度进行两组疗效判定，按疼痛缓解达中度以上计算有效率，第一阶段FAS分析：对照药有效率为73.53％，试验药64.52％，两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。PPS与FAS分析结果一致。
第二阶段FAS分析：对照药有效率为87.10％，试验药83.87％，两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。PPS与FAS分析结果一致。
安全性结果
本研究65例患者(FAS)共有4例患者发生4次不良事件，不良反应发生率为6.20％。不良反应表现为头晕、恶心呕吐、肢麻和胸闷，试验结束后随访症状都缓解。
结论
硫酸吗啡栓(20mg)临床应用于中重度手术后疼痛疗效可靠，使用安全，与硫酸吗啡片相当。
硫酸吗啡栓药代动力学研究
单次给予硫酸吗啡栓10mg后，健康人体吗啡的主要药代动力学参数分别为：Cmax为6.04±1.88μgL-1；Tmax为1.08±0.51h；t1/2为4.97±1.09h；AUC0-t和AUC0-∞分别为22.17±8.24和24.74±8.98μgL-1h。单次给予硫酸吗啡栓20mg后，健康人体吗啡主要药代动力学参数分别为：Cmax为14.09±7.71μgL-1；Tmax为0.88±0.53h；t1/2为5.00±1.43h；AUC0-t和AUC0-∞分别为39.29±23.00和42.16±22.76μgL-1h。多次给予硫酸吗啡栓10mg后，患者体内吗啡的主要药代动力学参数分别为：Cmax为19.28±6.77μgL-1；Tmax为0.91±0.50h；AUCss为70.79±16.34μgL-1h，Cav为8.85±2.04μgL-1，DF为145.4±48.31％。多次给予硫酸吗啡栓20mg后，患者体内吗啡的主要药代动力学参数分别为：Cmax为36.76±15.02μgL-1；Tmax为1.56±1.09h；AUCss为189.81±111.44μgL-1h，Cav为23.73±13.93μgL-1，DF为108.64±51.40％。对各组(单次给药及多次给药)主要药代动力学参数进行方差分析，Cmax和AUC随剂量增加而呈比例增大，未显示性别差异。在整个试验过程中，受试者未见明显的不良反应。

Claims (4)

1.一种硫酸吗啡栓剂，由下述重量百分比的原料：
硫酸吗啡                  0.5-5％
36型的混合脂肪酸甘油酯    70-93.49％
38型的混合脂肪酸甘油酯    2-20％
吐温-80                   1-6％
微粉硅胶                  1-3％
微晶纤维素                2-8％
叔丁基对羟基茴香醚        0.005-0.05％
2，6-二特丁基对甲酚       0.005-0.05％，
经下述方法制备而成，包括下列步骤：
A、将硫酸吗啡过190-210目筛，辅料包括微粉硅胶、微晶纤维素、叔丁基对羟基茴香醚、2，6-二特丁基对甲酚，辅料分别过90-100目筛，备用；
B、将36型的混合脂肪酸甘油酯和38型的混合脂肪酸甘油酯加热45～50℃熔融、混匀；
C、将步骤B熔化的基质在上述熔化的基质在40～45℃搅拌下加入步骤A已过筛的辅料和吐温-80并保温搅拌均匀，然后在搅拌下加入硫酸吗啡并保温搅拌均匀；
D、将步骤C混合物搅拌降温37～40℃时倒模、在温度为18～20℃条件下冷却；
E、削去溢出物，脱模。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸吗啡栓剂，其特征是，它由下述各原料的重量百分比制成：
硫酸吗啡                  0.8-4％
36型的混合脂肪酸甘油酯    74-90.184％
38型的混合脂肪酸甘油酯    3-18％
吐温-80                   1.5-5％
微粉硅胶                  1.5-2.5％
微晶纤维素                3-7％
叔丁基对羟基茴香醚        0.008-0.04％
2，6-二特丁基对甲酚       0.008-0.04％。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸吗啡栓剂，其特征是，它由下述各原料的重量百分比制成：
硫酸吗啡                  1.94％
36型的混合脂肪酸甘油酯    77.5％
38型的混合脂肪酸甘油酯    12％
吐温-80                   3％
微粉硅胶                  1.5％
微晶纤维素                4％
叔丁基对羟基茴香醚        0.03％
2，6-二特丁基对甲酚       0.03％。
4.根据权利要求1所述的一种硫酸吗啡栓剂，其特征是，它由上述各原料的重量百分比制成：
硫酸吗啡                  2％
36型的混合脂肪酸甘油酯    79.93％
38型的混合脂肪酸甘油酯    7％
吐温-80                   4％
微粉硅胶                  2％
微晶纤维素             5％
叔丁基对羟基茴香醚     0.035％
2，6-二特丁基对甲酚    0.035％。
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