CN1961933A - 治疗骨科疾病的抗骨增生制剂及其制法和质控方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗骨科疾病的抗骨增生制剂及其制法和质控方法，属于中药的技术领域。它主要是由熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝加适量的辅料，分别制成注射制剂和滴丸、微丸、分散片等各种口服制剂，同时提供了本制剂的含量测定和鉴别方法；主要用于治疗增生性脊椎炎，包括肥大性胸椎炎、肥大性腰椎炎，颈椎综合症，骨刺等疾病，工艺合理，质量可控，服用方便，外观美洁。
Description
技术领域
本发明是一种治疗骨科疾病的抗骨增生制剂及其制法和质控方法，属于中药的技术领域。
技术背景
骨质增生症又名增生性骨关节炎，退行性关节炎、肥大性关节炎、骨性关节病等。是泛指的退行性骨关节疾病。该病为一古老的疾病，人类在从事生产及生活活动中，负重关节、特别是承受应力最大的部位均易发生关节软骨损伤性变化、关节变形及关节边缘的骨质增生，引起骨质增生症。骨质增生症是中、老年的常见病和多发病，随着年龄的增长发病率呈增高的趋势，近年由于电脑的普及，颈椎骨质增生症有“年轻化”的趋势。伴随症状的出现病人的生活质量明显下降。许多发明人及药品企业对其做了大量的研究，也提供了一些治疗的产品；如：抗骨增生口服液，用于增生性脊椎炎(肥大性胸椎炎，肥大性腰椎炎)，颈椎综合症，骨刺等疗效较好，但是在患者的长期使用中也发现了一些问题，比如剂型落后，产品质量不够理想，剂型品种不够丰富，适用人群范围窄，服用不便等。
发明内容
本发明的目的在于：提供一种治疗骨科疾病的抗骨增生制剂及其制备方法；本发明针对现有技术，将该方制备成微丸、分散片、具有崩解性好的特点，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，在制备工艺中采用了包衣技术，有利于成分稳定；还有滴丸制剂，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用，这样来克服现有技术存在的问题。
本发明是这样构成的：按照重量计算，它是由熟地黄31.8g、蒸肉苁蓉21.3g、盐制狗脊21.3g、盐制女贞子10.5g、淫羊藿21.3g、鸡血藤21.3g、炒莱菔子10.5g、骨碎补21.3g、牛膝21.3g加适量的辅料制作而成的制剂，包括：注射液、粉针、小容量注射液、注射用浓溶液、无菌粉末、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。准确的说：所述的制剂是滴丸、微丸或分散片。
所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的制法：取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，再制成其他制剂。
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，按浸膏粉：基质＝1∶1～3加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，50～80℃保温，滴入10～50℃的二甲硅油中，滴距2～8cm，滴速10～50滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制丸，即得滴丸剂。准确的说：取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，按浸膏粉∶基质＝1∶1.5加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距4～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制丸，即得滴丸剂。
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.2％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，即得分散片制剂。
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，加入与主药的比例为1∶2的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣：流化风量：115～125m3·h-1；进风温度50℃、物料温度30℃、雾化压力0.2Mpa、喷嘴直径1.2mm、喷液速率5～10g·min-1，出风温度30℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的质控方法：含量测定是这样的：以乙腈-水＝30∶70为流动相；检测波长为270nm；对照品溶液的制备：精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成溶液，即得；供试品溶液的制备：取本品或其内容物适量，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的质控方法：鉴别是这样的：
(1)取本品或其内容物适量，加乙醇10ml，摇匀，静置，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水＝10∶1∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙红色荧光斑点。
(2)取本品5ml，加7％硫酸乙醇溶液-水＝1∶3混合溶液50ml，加热回流2小时，放冷，移置分液漏斗中，用氯仿振摇提取3次，分别用氯仿50ml、25ml、25ml，合并氯仿液，用水洗涤2次，每次20ml，取氯仿液，通过铺有无水硫酸钠的漏斗，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取女贞子、牛膝对照药材各5g，分别同法制成对照药材溶液；再取齐墩果酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液、两种对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯＝7∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
所述制剂主要用于治疗增生性脊椎炎，包括肥大性胸椎炎、肥大性腰椎炎，颈椎综合症，骨刺等疾病。
本方中，熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊补腰肾，强筋骨，共为君；盐制女贞子、淫羊藿、骨碎补、牛膝补腰肾，补腰肾、活血止痛，共为臣药；鸡血藤、炒莱菔子利气，诸药相合，用于增生性脊椎炎(肥大性胸椎炎，肥大性腰椎炎)，颈椎综合症，骨刺。
与现有技术相比，本发明提供的微丸、分散片、崩解性好，解决了溶解性差的成分生物利用度问题，特别适合于老年人及吞服药片或胶囊有困难的患者服用，由于采用了包衣技术，有利于成分稳定；本发明提供的滴丸，可以掩盖药物的不良口味、气味，并且起到增加稳定性、改善生物利用度的作用。本申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂用于增生性脊椎炎(肥大性胸椎炎，肥大性腰椎炎)，颈椎综合症，骨刺的治疗，具有有效的治疗效果；
实验例1：成型工艺研究
1.1分散片剂成型工艺研究
分散片遇水可迅速崩解形成均匀的粘性悬液的水分散片，解决了原剂型崩解性差，溶出缓慢的缺点，本申请人制得的分散片在19℃～21℃水中3min内完全崩解，混悬性好、生物利用度高、分散均匀度。崩解时限检查：采用转篮法，升降式崩解仪，取6片，观察通过筛网的情况，通过率高则崩解性好，更宜人体吸收。
1.1.1辅料筛选
| 组别 | 交联聚乙烯吡咯烷酮％ | 微晶纤维素％ | 乙醇％ | 崩解时间s |
| 123456789 | 444888121212 | 101520101520101520 | 025502550050025 | 10010592651358718117295 |
结果表明，最佳工艺条件为加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇制粒。
结果表明，本发明产品性能好。
1.2微丸剂成型工艺研究
1.2.1制备工艺
| 制备设备 | 主机转速r·min-1 | 制备时间h | 外观 | 收得率％ | 水分％ |
| 包衣锅半自动包衣造粒机 | 40～5080～100 | 10～1110～12 | 圆整、均匀，微丸外层粘有细粉圆整、均匀光洁 | 6185 | 11.89.2 |
结果表明，本发明制备微丸的工艺合理可行。
1.2.2包衣工艺
外观考查
| 组别 | 0月 | 6月 | 12月 |
| 未包衣微丸本发明微丸 | 圆整、均匀、光洁圆整、均匀、光洁 | 圆整、均匀、光洁圆整、均匀、光洁 | 圆整、均匀、少许潮结圆整、均匀、光洁 |
结果表明，包衣后有效成分稳定性增强。
1.3滴丸成型工艺研究
1.3.1滴丸基质选择
选择滴丸基质聚乙二醇4000和聚乙二醇6000进行比较试验。将不同型号的聚乙二醇置小烧杯内，加入浸膏粉，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，考察基质与药物的融合情况，选择融合情况较好的处方进行滴制(滴制条件：料温75℃，冷却剂为二甲基硅油，滴距4cm，滴速25～30滴/分。
基质与主药的融合情况比较
基质与主药的融合情况比较
| 处方号 | 处方1 | 处方2 | 处方3 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 浸膏粉(g)聚乙二醇6000(g)聚乙二醇4000(g)浸膏粉(g)基质(g)主药与基质的融合情况滴丸外观滴丸硬度丸重差异溶散时限(min) | 1010------------1∶1主药能与基质融合，体系流动性较好圆整度差，粘连硬度小------------------------ | 1020-----------1∶2主药能与基质融合，体系流动性较好圆整度差，粘连硬度小------------------------ | 1030------------1∶3主药能与基质融合，体系流动性很好圆整度差，粘连硬度小------------------------ | 10------------101∶1主药能与基质融合，体系流动性稍差圆整度稍差硬度较好5.0％13～15 | 10------------201∶2主药能与基质融合，体系流动性较好光滑，圆整度好硬度较好5.3％13～15 | 10------------301∶3主药能与基质融合，体系流动性较好圆整度差，严重拖尾硬度大5.4％13～15 |
上述试验表明，以聚乙二醇4000作为本品基质，所得成品滴丸外观美观圆整、不粘连，丸重差异小，故选用聚乙二醇4000作为本品的基质，并初步确定浸膏粉与基质比例范围为1∶1～2。
1.3.2基质用量的选择及丸重的确定
基质的用量直接影响到本品的丸重。基质比例过低，则药液的流动性不好，对生产设备要求也高，可造成滴制困难、丸重差异比较大。基质比例过大，则会导致生产成本增高，造成患者服用过多辅料。因此根据上述试验结果，进一步筛选了基质的不同比例，从而确定最佳比例范围。参考上述试验结果，取浸膏粉，分别加入不同量的聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，观察药液流动性，并转移至贮液瓶中，75℃保温，滴入25℃的二甲硅油中，滴距4cm，滴速30～40滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，考察滴丸。试验结果见下表。
基质比例的选择试验结果
| 药粉∶基质 | 药液流动性 | 滴丸外观 | 丸重(mg) | 丸重差异 |
| 1∶11∶1.51∶1.81∶2 | 流动性稍差流动性好流动性好流动性好 | 圆整度稍差，略有拖尾光滑，圆整度好，硬度适宜光滑，圆整度好，硬度适宜光滑，圆整度好，硬度适宜 | 40.041.543.044.6 | 12.2％5.9％7.3％7.4％ |
由表中结果可知，按浸膏粉∶基质＝1∶1.5加入聚乙二醇4000为最佳用量
1.3.3成型工艺研究
1.3.3.1冷却剂选择
取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，混匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入二甲硅油和液体石蜡冷却剂中，观察滴丸成型情况，结果表明，以二甲基硅油为冷却剂滴丸圆整度好，成型好。
冷却剂选择
| 冷取剂种类 | 冷却剂温度 | 滴距 | 滴速 | 料温 | 滴丸成型情况 |
| 二甲基硅油液体石蜡 | 25℃25℃ | 5cm5cm | 25～30d/min25～30d/min | 75℃75℃ | 圆整度好，成型好滴丸拖尾，形状较差 |
1.3.3.2冷却剂温度选择
取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，混匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，取适量，分别滴入不同温度的二甲硅油冷却剂中，观察滴丸成型情况。
冷却剂温度选择
| 冷却剂温度 | 滴距 | 滴速 | 料温 | 滴丸成型情况 |
| 20℃30℃梯度冷却 | 5cm5cm5cm | 25～30d/min25～30d/min25～30d/min | 75℃75℃75℃ | 圆整度好，成型好圆整度好，成型好圆整度好，成型好 |
注：梯度冷却方法为：上部30～40℃，中部为15～30℃，下部为5～15℃
上表表明，在上述三种冷却温度下，本品的成型性均良好，为简便操作，故选择冷却剂温度为20～30℃。
1.3.3.3滴距选择
取浸膏粉10g，聚乙二醇4000 15g，按制法制得熔融药液，分别以不同的滴距滴制，考察所得滴丸的丸重差异和外观形状，结果见表。实验结果表明，当滴距在4～6cm时，滴丸外观圆整，表面光滑，丸重差异小，故选择滴距为4～6cm。
滴距选择
| 滴距(cm) | 丸重差异 | 滴丸外观 |
| 23468 | ------7.0％5.8％6.2％15.7％ | 滴丸粘连，圆整度差滴丸粘连，圆整度差滴丸外观圆整，表面光滑滴丸外观圆整，表面光滑滴丸外观圆整，表面光滑，但大小不均 |
实验例2：药理作用研究
21对右旋糖酐所致家兔“血瘀”模型血液流变性的影响
兔36只雌雄兼用，随机分组，除对照组外，其余各组家兔耳静脉注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日2次，连续2d，造成“血瘀”模型。第3d，将各组家兔灌胃相应药物，对照组和模型组灌胃等体积蒸馏水，连续5d，给药期间同上方法给予高分子右旋糖酐。末次给药后1h，心脏取血5ml，肝素抗凝，测定全血比粘度和血浆比粘度，结果见下表。
| 组别 | 浓度(％) | 剂量(ml/kg） | 全血比粘度 | 血浆比粘度 | |
| 对照模型抗骨增生口服液本发明滴丸本发明分散片本发明微丸 | --1.51.51.51.5 | --2222 | 9.6秒-17.05±1.2813.14±1.8010.07±2.049.85±2.109.92±1.579.80±2.17 | 384秒-12.11±0.375.76±0.243.88±0.563.04±0.273.00±0.473.12±0.87 | 1.58±0.093.03±0.142.15±0.362.09±0.232.05±0.142.10±0.49 |
结果表明，与模型组相比，本发明制剂能降低血瘀家兔低切、高切时的全血比粘度和血浆比粘度。
2.2对角叉菜胶所致大鼠足肿胀的影响
大鼠，雌雄各半随机分组，按剂量在各给药组大鼠右后足爪灌胃相应药物，模型组和对照组灌胃等体积蒸馏水。60min后，各组大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜胶0.1ml致炎，测定致炎后的右后足体积，结果见下表。
| 组别 | 浓度(％) | 剂量(ml/100g) | 足肿胀值(ml) | |||
| 对照模型抗骨增生口服液本发明滴丸本发明分散片本发明微丸 | --3.53.53.53.5 | --0.20.20.20.2 | 1h | 2h | 4h | 6h |
| 0.50±0.130.45±0.100.39±0.170.35±0.150.36±0.180.35±0.12 | 0.45±0.120.42±0.120.36±0.010.33±0.070.34±0.090.33±0.03 | 0.43±0.110.40±0.150.36±0.120.32±0.050.31±0.060.32±0.12 | 0.41±0.100.36±0.170.34±0.090.31±0.130.30±0.150.31±0.08 | |||
结果表明，与模型组相比本发明制剂对角叉菜胶所致大鼠足肿胀均有明显的抑制作用。
2.3对棉球肉芽肿的影响
大鼠分组与剂量同实验2.2。各鼠ip戊巴比妥钠30mg/kg麻醉，每鼠右、左蹊部用碘酒消毒，75％酒精棉球脱碘后，各切1cm长小口，用眼科镊子将20mg的高压灭菌棉球从切口处植入皮下，缝合皮肤。从手术当日开始，将大鼠按剂量灌胃相应药物，模型组灌胃等体积蒸馏水，连续6d。第7d打开原切口，将棉球连同周围结缔组织一起取出，70℃烘干，称重，比较肉芽肿重量(g)，结果表明本发明制剂能显著抑制大鼠棉球肉芽组织的增生。
2.4对大鼠的镇痛作用
大鼠雌雄各半，逐只放入热辐射光源刺激仪中，于鼠尾下1/3处测痛，记录从照射开始至出现甩尾的时间(s)作为痛阈值，连续测2次，取其平均值作为基础痛阈，选3～10s引起甩尾的大鼠供实验用。取合格大鼠50只，按痛阈值随机分为5组，按剂量于灌胃相应药物或等体积蒸馏水。分别于即刻、30min和60min(即给药后60、90、120min)测定每鼠的痛阈变化值，结果见下表。
| 组别 | 浓度(％) | 剂量(ml/100g) | 痛阈变化值(s) | ||
| 对照模型抗骨增生口服液本发明滴丸本发明分散片本发明微丸 | --3.53.53.53.5 | --0.20.20.20.2 | 60min | 90min | 120min |
| 0.60±0.050.35±0.172.45±0.132.51±0.182.50±0.322.49±0.18 | 0.15±0.170.43±0.081.57±0.071.63±0.051.60±0.111.59±0.07 | 0.53±0.280.40±0.231.06±0.131.08±0.171.08±0.261.07±0.15 | |||
骨质增生多发生在负重较大和动力传动的关节端侧缘部位，出现局部疼痛、活动功能障碍、肢体麻痹等症状，属中医“痹证”范畴，其机理除神经根机械性受压外，还与血瘀、痰湿等密切相关。实验表明，本发明产品对血瘀家兔均具有显著的活血化瘀作用，可明显降低血瘀家兔全血比粘度和血浆比粘度；可明显抑制角叉菜胶所致大鼠足肿胀和棉球肉芽组织的增生，还能明显延长大鼠对热刺激反应的潜伏期，表明其有抗炎消肿、镇痛等功效，且效果优于抗骨增生口服液。
具体的实施方式
本发明的实施例1：熟地黄31.8g、蒸肉苁蓉21.3g、盐制狗脊21.3g、盐制女贞子10.5g、淫羊藿21.3g、鸡血藤21.3g、炒莱菔子10.5g、骨碎补21.3g、牛膝21.3g
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，按浸膏粉∶基质＝1∶1.5加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距4～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制丸，即得滴丸剂。口服，一日三次，60mg/粒，55粒/次。
本发明的实施例2：熟地黄31.8g、蒸肉苁蓉21.3g、盐制狗脊21.3g、盐制女贞子10.5g、淫羊藿21.3g、鸡血藤21.3g、炒莱菔子10.5g、骨碎补21.3g、牛膝21.3g
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.2％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，即得分散片制剂。
本发明的实施例3：熟地黄31.8g、蒸肉苁蓉21.3g、盐制狗脊21.3g、盐制女贞子10.5g、淫羊藿21.3g、鸡血藤21.3g、炒莱菔子10.5g、骨碎补21.3g、牛膝21.3g
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，加入与主药的比例为1∶2的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣：流化风量：115～125m3·h-1；进风温度50℃、物料温度30℃、雾化压力0.2Mpa、喷嘴直径1.2mm、喷液速率5～10g·min-1，出风温度30℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
本发明的实施例4：熟地黄31.8g、蒸肉苁蓉21.3g、盐制狗脊21.3g、盐制女贞子10.5g、淫羊藿21.3g、鸡血藤21.3g、炒莱菔子10.5g、骨碎补21.3g、牛膝21.3g
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，按浸膏粉∶基质＝1∶1加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，50℃保温，滴入10℃的二甲基硅油中，滴距2cm，滴速10滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲基硅油，制丸，即得滴丸剂。
本发明的实施例5：熟地黄31.8g、蒸肉苁蓉21.3g、盐制狗脊21.3g、盐制女贞子10.5g、淫羊藿21.3g、鸡血藤21.3g、炒莱菔子10.5g、骨碎补21.3g、牛膝21.3g
取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，按浸膏粉∶基质＝1∶3加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，80℃保温，滴入50℃的二甲基硅油中，滴距8cm，滴速50滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制丸，即得滴丸剂。
本发明的实施例6：含量测定
以乙腈-水＝30∶70为流动相；检测波长为270nm；对照品溶液的制备：精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成溶液，即得；供试品溶液的制备：取本品或其内容物适量，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
本发明的实施例7：鉴别
(1)取本品或其内容物适量，加乙醇10ml，摇匀，静置，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水＝10∶1∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙红色荧光斑点。
(2)取本品5ml，加7％硫酸乙醇溶液-水＝1∶3混合溶液50ml，加热回流2小时，放冷，移置分液漏斗中，用氯仿振摇提取3次，分别用氯仿50ml、25ml、25ml，合并氯仿液，用水洗涤2次，每次20ml，取氯仿液，通过铺有无水硫酸钠的漏斗，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取女贞子、牛膝对照药材各5g，分别同法制成对照药材溶液；再取齐墩果酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液、两种对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯＝7∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
Claims (10)
1、一种治疗骨科疾病的抗骨增生制剂，其特征在于：按照重量计算，它是由熟地黄31.8g、蒸肉苁蓉21.3g、盐制狗脊21.3g、盐制女贞子10.5g、淫羊藿21.3g、鸡血藤21.3g、炒莱菔子10.5g、骨碎补21.3g、牛膝21.3g加适量的辅料制作而成的制剂，包括：注射液、粉针、小容量注射液、注射用浓溶液、无菌粉末、凝胶剂、片剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂和膜剂等药剂学上所有可以接受的剂型。
2、按照权利要求1所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂，其特征在于：所述的制剂是滴丸、微丸或分散片。
3、如权利要求1或2中任意一项所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的制法，其特征在于：取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，再制成其他制剂。
4、按照权利要求3所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的制法，其特征在于：取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，按浸膏粉∶基质＝1∶1～3加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，50～80℃保温，滴入10～50℃的二甲硅油中，滴距2～8cm，滴速10～50滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制丸，即得滴丸剂。
5、按照权利要求4所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的制法，其特征在于：取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，按浸膏粉∶基质＝1∶1.5加入聚乙二醇4000，混合均匀，加热至80-90℃，待全部熔融后，转移至贮液瓶中，70～75℃保温，滴入20～30℃的二甲硅油中，滴距4～6cm，滴速25～30滴/分，将形成的滴丸沥尽并擦除二甲硅油，制丸，即得滴丸剂。
6、如权利要求3所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的制法，其特征在于：取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，加入8％交联聚乙烯吡咯烷酮、10％微晶纤维素，混匀，加入浓度为25％乙醇，过24目筛制粒，60℃干燥2小时后过24目筛整粒，，再与0.2％硬脂酸镁混匀，得压片物料，压片，即得分散片制剂。
7、按照权利要求3所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的制法，其特征在于：取熟地黄、蒸肉苁蓉、盐制狗脊、盐制女贞子、淫羊藿、鸡血藤、炒莱菔子、骨碎补、牛膝，加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度50℃为1.30的稠膏，干燥，粉碎，加入与主药的比例为1∶2的枸橼酸，混合均匀，加入无水乙醇作润湿剂制软材，过24目筛制得湿颗粒，随即投入转速为80～100r/min的半自动包衣制粒机中，制备10～12小时，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣：流化风量：115～125m3·h-1；进风温度50℃、物料温度30℃、雾化压力0.2Mpa、喷嘴直径1.2mm、喷液速率5～10g·min-1，出风温度30℃，采用欧巴代2包衣液，即得微丸制剂。
8、按照权利要求1～7中任意一项所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的质控方法，其特征在于：含量测定是这样的：以乙腈-水＝30∶70为流动相；检测波长为270nm；对照品溶液的制备：精密称取淫羊藿苷对照品适量，加甲醇制成溶液，即得；供试品溶液的制备：取本品或其内容物适量，置50ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用微孔滤膜滤过，取续滤液，即得；测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液，注入液相色谱仪，测定，即得。
9、按照权利要求1～7中任意一项所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂的质控方法，其特征在于：鉴别是这样的：
(1)取本品或其内容物适量，加乙醇10ml，摇匀，静置，滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液；另取淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含0.1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水＝10∶1∶1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％三氯化铝乙醇溶液，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙红色荧光斑点。
(2)取本品5ml，加7％硫酸乙醇溶液-水＝1∶3混合溶液50ml，加热回流2小时，放冷，移置分液漏斗中，用氯仿振摇提取3次，分别用氯仿50ml、25ml、25ml，合并氯仿液，用水洗涤2次，每次20ml，取氯仿液，通过铺有无水硫酸钠的漏斗，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取女贞子、牛膝对照药材各5g，分别同法制成对照药材溶液；再取齐墩果酸对照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述供试品溶液及对照品溶液、两种对照药材溶液，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯＝7∶3为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
10、按照权利要求1～7中任意一项所述的治疗骨科疾病的抗骨增生制剂，其特征在于：所述制剂用于在制备治疗增生性脊椎炎，包括肥大性胸椎炎、肥大性腰椎炎，颈椎综合症，骨刺等疾病药物中的应用。
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