CN110623998A - 一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物及其应用 - Google Patents

一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物及其应用。所述中药组合物包括如下重量份的药材：沙棘1‑30份，红花1‑20份，金银花1‑20份，半枝莲1‑15份，牛膝1‑20份，麻黄1‑10份。

Description

一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物及其应用
技术领域
本发明属于中医药和医药学技术领域，具体涉及一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物及其应用。
背景技术
糖尿病周围神经病变(DPN)是糖尿病最常见的并发症之一，是由高糖血症和心血管危险因素共同造成的代谢与微循环改变所致的一系列的、长度依赖的感觉运动多发性神经病理改变。糖尿病既会造成弥漫性神经病变也能够造成单神经病变，其中约有一半的患者伴有多发性周围神经病。约1/3的DPN患者和20％的糖尿病患者会出现感觉的异常，诸如灼烧感、针刺感、电击感等，通常从足趾发病，逐渐向近心端蔓延，典型表现为足袜、手套样感觉异常。这些症状常在夜晚熟睡时表现会更为强烈，极大地降低了患者的生活质量。
DPN发病机制迄今尚未完全阐明。在已知的诸多因素中，虽然高血糖是基础因素，代谢异常、微循环障碍、神经营养因子缺乏等众多因素也参与其中，各因素相互作用，相互影响，共同促进DPN的发生发展。
DPN的治疗一直是世界性的难题，其核心治疗方案仍然是控制血糖，其次为神经病变的对症治疗。但是在DPN后即使血糖得到了有效的控制抑或是胰腺移植，也依然难以恢复。目前，在实验研究和临床实践中虽然已经提出了大量的治疗方法，但仍未有特效疗法问世。
DPN在中医文献中属于“血痹”的范畴，多数医家认为其病机特点主要为本虚标实，发生原因主要是消渴日久，气阴耗损，进而出现阴阳气血亏虚，难以推动血行而致脉络痹阻，活血散瘀通络是本病治疗的关键之一。公开号CN 108159369A的中国专利申请公开了一种治疗治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物，由下列重量份的中药原料制备而成：干姜20-0g，乳香15-25g，没药15-25g，川芎20-30g，桃仁25-35g，红花25-35g，零陵香20-30g，白芷20-30g。公开号CN 104127567A的中国专利申请也公开了一种治疗糖尿病周围神经病变的中药组合物，由生黄芪、太子参、玄参、鸡血藤、红藤、皂角刺、蒲公英、红花、川芎、丹参、苏木、当归、川牛膝、肉桂、桂枝、附子、补骨脂按照一定的重量配比制成。上述两种组合物都体现了活血散瘀通络的治则和组方原则。
据世界卫生组织预测:到2030年全球糖尿病患者数量将达3亿以上，随着而来的是糖尿病周围神经病变发病率的居高不下。因此，临床上糖尿病周围神经病变的治疗需求远未得到满足。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种用于治疗糖尿病周围神经病变的药物组合物。该药物组合物组方思路新颖，初步实验显示其对高糖高脂斑马鱼外周运动神经具有明显的保护作用，提示其能够用于治疗糖尿病周围神经病变。
为了达到上述技术效果，本发明采用了如下的技术方案：
一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
沙棘1-30份，红花1-20份，金银花1-20份，半枝莲1-15份，牛膝1-20份，麻黄1-10份。
优选地，所述用于糖尿病周围神经病变的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
沙棘10-25份，红花5-15份，金银花5-15份，半枝莲5-15份，牛膝5-15份，麻黄2-8份。
更优选地，所述用于糖尿病周围神经病变的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
沙棘20份，红花12份，金银花12份，半枝莲8份，牛膝10份，麻黄5份。
作为一种优选的实施方式，本发明提供的用于糖尿病周围神经病变的中药组合物，原料由沙棘、红花、金银花、半枝莲、牛膝、麻黄组成，各药材的重量份如上所定义。
本发明还有一个目的在于提供一种药物，包括上述中药组合物，还可以包括或不包括药学上可以接受的辅料。
所述药物是临床上可以接受的任意一种制剂，优选为口服制剂，选自汤剂、散剂、胶囊剂、片剂、蜜丸剂、水蜜丸剂、水丸剂、浓缩丸剂、糊丸剂、蜡丸剂、颗粒剂、口服液或滴丸剂，更优选为汤剂或颗粒剂。
本发明的第三个目的在于提供上述药物的制备方法，包括按照所述重量份准备各药材，按照本领域常规方法，加入或不加入药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。
此外，本发明还提供上述中药组合物、上述药物或按照上述制备方法制备的药物在制备治疗糖尿病周围神经病变的药物中的应用。
所述糖尿病包括1型糖尿病和2型糖尿病。
本发明所述药学上可以接受的辅料，包括但不限于(1)稀释剂，例如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸氢钙、药用碳酸钙等)、甘露醇等、植物油、聚乙二醇等；(2)粘合剂，例如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素和乙基纤维素、羟丙甲纤维素等；(3)崩解剂，例如干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等；(4)润滑剂，例如硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸镁等；(5)溶剂，例如水、乙醇溶液等。
在本说明书中，各组分的“重量份”表示的是各成分之间的用量配比关系，而非实际的质量单位。根据实际情况，单位重量份可以是任意质量，如1重量份可以是1g、500g或1kg，甚至可以是15g、30g等。
本发明所述的治疗糖尿病周围神经病变的中药组合物中重用沙棘以健脾补肾，活血化瘀通络；辅以红花和牛膝，二药均有活血祛瘀之功，其中牛膝祛瘀血通血脉，引瘀血下行，补肾壮骨，滑利关节。《本经》曰：“寒湿痿痹，四肢拘挛，膝痛不可屈伸，逐血气，伤热火烂，堕胎，久服轻身耐老。”金银花、半枝莲清热解毒。《神农本草经》载：“金银花性寒味甘，具有清热解毒、凉血化淤之功效。”《泉州本草》曰：“半枝莲可通络，清热解毒，祛风散血，行气利水，破瘀止痛。”方中再佐以麻黄以通络，《名医别录》曰：“麻黄，通腠理，解肌。”以上诸药合用，共奏健脾补肾，清热活血、祛瘀通络之功；标本同治，使气旺血行，瘀消脉通；药中病机，补气血而不凝滞，祛瘀而不伤正，血行则瘀去，诚为两全之计。
本发明所述的中药组合物对高糖高脂斑马鱼外周运动神经具有显著的保护作用，药理实验证明所述中药组合物中高剂量组的神经保护作用强于辛伐他汀。因此，提示本发明所述的中药组合物可以保护糖尿病周围神经病变患者的外周运动神经，从而治疗糖尿病周围神经病变。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的药材原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
实施例1一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物
本实施例的所述中药组合物的原料组成为(1份＝1kg)：
沙棘20份，红花12份，金银花12份，半枝莲8份，牛膝10份，麻黄5份。
实施例2一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物
本实施例的所述中药组合物的原料组成为(1份＝1kg)：
沙棘10份，红花5份，金银花5份，半枝莲5份，牛膝5份，麻黄2份。
实施例3一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物
本实施例的所述中药组合物的原料组成为(1份＝1kg)：
沙棘25份，红花15份，金银花15份，半枝莲15份，牛膝15份，麻黄8份。
实施例4一种胶囊剂
取实施例1的中药组合物，混合后碾成细粉，过100目筛，装入胶囊，0.6g生药/粒，即得。
用量用法：每日三次，每次服用2-4粒，温水送服。
实施例5一种颗粒剂
取实施例2的中药组合物，混合后碾成细粉，过200目筛，加入适量糊精做填充剂，制粒、压制成颗粒剂，10g/袋，分装，即得。
用量用法：每日三次，每次10g，温水送服。
实施例6一种片剂
取实施例3的中药组合物，混合后碾成细粉，过80-100目筛，加糊精直接压制成片剂，0.4g生药/片，即得。
用量用法：每日三次，每次2-4片，温水送服。
实施例7一种蜜丸剂
取实施例1的中药组合物，混合后碾成细粉，过60-100目筛，加入适当炼蜜后，按照常规方法制备成小蜜丸剂，5g/10丸，即得。
用量用法：每日三次，每次5克，温水送服。
实施例8一种汤剂
按照如下质量称取各药材：
沙棘20g，红花12g，金银花12g，半枝莲8g，牛膝10g，麻黄5g(后下)。
除麻黄外，各味药材混合，加入5～10倍重量的水，加热沸腾后煎煮15分钟，加入麻黄5g，继续煎煮5分钟，乘热过滤；药渣加入5～10倍重量的水，加热至沸腾，煎煮20～30分钟，乘热过滤，合并两次的药液，即得。分2～3次，1日内服完。
实验例药效学实验
1.材料
1.1实验药物：
(1)中药组合物：浸膏1(深褐色，本发明中药组合物)，浸膏2(深褐色，对照中药组合物)：批号2018-03-19，2018年03月25日接收，由中国中医研究院临床基础研究所提供，-20℃保存，临用时用10％DMSO配制成20mg/mL母液，现用现配。
上述的浸膏制备方法为：
浸膏1：取实施例1所述的中药组合物，按照实施例8所述的方法制备得到汤剂，然后浓缩至80℃相对密度1.3～1.4，即得。
浸膏2，按照红花12份，金银花12份，半枝莲8份和麻黄5份的配比取各味药材，按照实施例8所述的方法制备得到汤剂，然后浓缩至80℃相对密度1.3～1.4，即得。
(2)辛伐他汀，白色粉末，批号为04RUC-QP，购自东京化成工业株式会社，4℃避光保存，临用前用DMSO配制成4mg/mL的母液，临用时用DMSO稀释0.1mg/mL。
(3)胆固醇，白色粉末，批号YH0170316，购自上海依赫生物有限公司，阴凉干燥处保存。纯蛋黄粉，淡黄色粉末，批号期20170626，购自北京市开元饲料有限责任公司，阴凉干燥处保存。
(4)高脂饲料：临用前用将胆固醇和纯蛋黄粉以1:9比例混合，加入无水乙醇(批号170601，购自上海展云化工有限公司)溶解并加热挥干无水乙醇，临用时用养鱼用水稀释成终浓度为0.1％混悬液，现配现用。
(5)高糖饲料：临用前用养鱼用水将葡萄糖(白色粉末，批号YH0170709，购自上海依赫生物有限公司，阴凉干燥处保存)配成3％的溶液，现配现用。
(6)甲基纤维素：Sigma公司。
1.2实验动物
①运动神经元荧光(NBT品系)与中性粒细胞荧光(MPO品系)杂交的斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。共390尾，年龄为受精后5天(5dpf)，用于本发明中药组合物(浸膏1)最大耐受浓度(MTC)的确定和评价本发明中药组合物(浸膏1)对外周运动神经的保护作用。
②运动神经元荧光斑马鱼(NBT品系)，以自然成对交配繁殖方式进行。共180尾，年龄为受精后5天(5dpf)，用于评价本发明中药组合物(浸膏)对外周运动神经的保护作用。
以上斑马鱼均饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为480～510μS/cm；pH为6.9～7.2；硬度为53.7～71.6mg/LCaCO3)，由杭州环特生物生物科技股份有限公司养鱼中心繁殖提供，实验动物使用许可证号为：SYXK(浙)2012-0171。饲养管理符合国际AAALAC认证的要求。
1.3实验仪器：
①解剖显微镜(SZX7，OLYMPUS，日本)；
②6孔板(Fisher Scientific，中国)；
③精密电子天平(CP214，OHAUS，美国)；
④电动聚焦连续变倍荧光显微镜；
⑤甲基纤维素(Sigma，中国)。
2.方法
2.1实验例1：确定本发明中药组合物(浸膏1)的最大耐受浓度(MTC)
(1)浓度组别
实验1组：正常对照组(养鱼用水处理组)
实验2组：模型对照组
实验3组：本发明中药组合物(浸膏1)62.5μg/mL
实验4组：本发明中药组合物(浸膏1)125μg/mL
实验5组：本发明中药组合物(浸膏1)250μg/mL
实验6组：本发明中药组合物(浸膏1)500μg/mL
实验7组：本发明中药组合物(浸膏1)1000μg/mL
(2)模型制作
用高脂饲料和高糖饲料饲喂5dpf斑马鱼至9dpf，建立斑马鱼高糖高脂模型。
(3)实验方法
随机选取210尾5dpfNBT品系与MPO品系杂交的斑马鱼于烧杯中，每个烧杯(实验组)30尾，水溶给予本发明中药组合物(浸膏1)62.5、125、250、500和1000μg/mL浓度，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组，每个烧杯(实验组)容量为25mL。处理至9dpf后，统计斑马鱼的死亡情况及死亡数，根据斑马鱼毒性反应和死亡情况确定六味络痹胶囊(浸膏)对斑马鱼的MTC。
(4)实验结果
本发明中药组合物(浸膏1)在各浓度条件下均不诱发斑马鱼死亡且无明显毒性表型。因此，本发明中药组合物(浸膏1)MTC确定为1000μg/mL。根据上述实验结果，本发明中药组合物(浸膏1)对外周运动神经的保护作用评价实验浓度设置为111μg/mL(1/9MTC)、333μg/mL(1/3MTC)和1000μg/mL(MTC)。详见表1。
表1本发明中药组合物(浸膏1)“浓度-死亡率”原始数据(n＝30)
2.2实验例2：评价本发明中药组合物(浸膏1)对外周运动神经的保护作用
(1)浓度组别
实验1组：正常对照组(养鱼用水处理组)
实验2组：模型对照组
实验3组：辛伐他汀0.04μg/mL
实验4组：本发明中药组合物(浸膏1)111μg/mL
实验5组：本发明中药组合物(浸膏1)333μg/mL
实验6组：本发明中药组合物(浸膏1)1000μg/mL
实验7组：对照中药组合物(浸膏2)111μg/mL
实验8组：对照中药组合物(浸膏2)333μg/mL
实验9组：对照中药组合物(浸膏2)1000μg/mL
(2)浓度确定依据
MTC测定实验显示在62.5-1000μg/mL检测范围内均未见死亡和明显毒性表型，在预实验中观察到本发明中药组合物(浸膏1)1000μg/mL浓度对斑马鱼有显著的炎症消退作用。因此，本发明中药组合物(浸膏)对外周运动神经的保护作用评价实验浓度设置为111μg/mL(1/9 MTC)、333μg/mL(1/3 MTC)和1000μg/mL(MTC)。
(4)实验方法
随机选取180尾5dpfNBT品系斑马鱼于烧杯中，每个烧杯20尾，分别水溶给予本发明中药组合物(浸膏1)111、333和1000μg/mL，对照中药组合物(浸膏2)111、333和1000μg/mLg/mL，阳性对照组水溶给予辛伐他汀0.04μg/mL浓度，同时设置正常对照组(养鱼用水处理斑马鱼)和模型对照组，每个烧杯(实验组)容量为25mL。正常对照组水溶给予斑马鱼开口饲料，其余组别均水溶给予高糖高脂饲料。本发明中药组合物(浸膏1)与高脂饲料共同处理30h，在荧光显微镜下拍照，采集斑马鱼泄殖孔上方三个体节所在区域的外周运动神经荧光强度(S)，以统计学意义评价本发明中药组合物(浸膏)对高糖高脂斑马鱼外周运动神经的保护作用。供试品运动神经保护作用计算公式如下：
用方差分析和Dunnett’s T-检验进行统计学分析，p<0.05表明具有显著性差异，提供具有代表性的实验图谱。
(5)实验结果
模型对照组斑马鱼外周运动神经荧光强度(226708像素)与正常对照组(275609像素)比较p<0.001，提示模型构建成功。阳性对照药辛伐他汀斑马鱼外周运动神经荧光强度(270724像素)与模型对照组(226708像素)比较p<0.001，其斑马鱼外周运动神经的保护作用为90％，提示辛伐他汀对斑马鱼外周运动神经具有明显的保护作用。
本发明中药组合物(浸膏1)111μg/mL、333μg/mL和1000μg/mL浓度下斑马鱼外周运动神经荧光强度分别为258442、273003和278570像素，与模型对照组比较差异显著或极显著(分别地，p<0.01、p<0.001和p<0.001)，其斑马鱼外周运动神经的保护作用分别为65％、95％和106％，说明本发明中药组合物(浸膏1)对高糖高脂斑马鱼外周运动神经具有明显的保护作用；此外，本发明中药组合物中高剂量组对高糖高脂斑马鱼外周运动神经的保护作用好于辛伐他汀。
对照中药组合物(浸膏2)111、333和1000μg/mL浓度下斑马鱼外周运动神经荧光强度分别为238002、233000和232370像素，斑马鱼外周运动神经的保护作用分别为46％、54％和56％。虽然浸膏2各剂量组的外周运动神经荧光强度与模型组比较都有显著差异(p<0.01)，但却显著低于相同浓度的本发明中药组合物(分别地，p<0.05、p<0.005和p<0.005)，说明本发明中药组合物(浸膏1)对高糖高脂斑马鱼外周运动神经的保护作用明显强于对照中药组合物(浸膏2)。详见表2。
表2本发明中药组合物对斑马鱼外周运动神经的保护作用(n＝10)
注：与模型对照组比较，**：p<0.01，***：p<0.001；
与相应浓度的本发明中药组合物比较，▲：p<0.05，▲▲：p<0.005。
上述实验结果也证明沙棘对于外周神经保护起到了关键和不可替代的作用。
总之，本发明提供了一种可以用于糖尿病周围神经病变的中药组合物。该组合物包括沙棘、红花、金银花、半枝莲、牛膝和麻黄，诸药合用，共奏健脾补肾，清热活血、祛瘀通络之功，切中糖尿病周围神经病变的病机，标本同治。药理实验证明本发明的中药组合物对高糖高脂饲养的斑马鱼的外周神经具有极为显著的保护作用，其作用强于辛伐他汀。本发明为糖尿病周围神经病变患者以及医生提供了新的临床治疗选择。

Claims (10)

1.一种用于糖尿病周围神经病变的中药组合物，原料包括如下重量份的药材：
沙棘1-30份，红花1-20份，金银花1-20份，半枝莲1-15份，牛膝1-20份，麻黄1-10份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料包括如下重量份的药材：
沙棘10-25份，红花5-15份，金银花5-15份，半枝莲5-15份，牛膝5-15份，麻黄2-8份。
3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料包括如下重量份的药材：
沙棘20份，红花12份，金银花12份，半枝莲8份，牛膝10份，麻黄5份。
4.根据权利要求1至3中任一所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的原料由沙棘、红花、金银花、半枝莲、牛膝、麻黄组成，各药材的重量份如权利要求1至3中任一项所定义。
5.一种药物，包括权利要求1至4中任一项所述的中药组合物，还包括或不包括药学上可以接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物是临床上可以接受的任意一种制剂。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述制剂为口服制剂。
8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述口服制剂选自汤剂、散剂、胶囊剂、片剂、蜜丸剂、水蜜丸剂、水丸剂、浓缩丸剂、糊丸剂、蜡丸剂、颗粒剂、口服液或滴丸剂中的一种或多种。
9.权利要求5至8中任一项所述的药物的制备方法，包括按照所述重量份准备各药材，按照本领域常规方法，加入或不加入药学上可以接受的辅料，制备成临床上可以接受的制剂。
10.权利要求1至4中任一项所述的中药组合物、权利要求5至8中任一项所述的药物或按照权利要求9所述的制备方法制备的药物在制备治疗糖尿病周围神经病变的药物中的应用。
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