CN111228419A - 一种脉络舒通微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药制剂技术领域，公开了一种脉络舒通微丸制剂，所述微丸制剂是由重量比为35％‑45％脉络舒通提取物细粉、45％‑55％成丸促进剂以及5％‑15％粘度调节剂制备而成。本发明还公开了一种制备脉络舒通微丸制剂的方法，包括脉络舒通提取物细粉及制剂的制备。与传统的脉络舒通颗粒剂和丸剂相比，本发明脉络舒通微丸制剂外形规整，流动性好，服用量小，可减少患者的用药次数，释药速度快，生物利用度高，临床效果好，且不受胃肠节律的影响，在不使用矫味剂的情况下可减少制剂的不良气味，提高患者用药的顺应性，作为传统脉络舒通颗粒剂和丸剂的升级换代新产品，具有广阔的市场开发前景。

Description

一种脉络舒通微丸制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种中药微丸制剂及其制备方法，尤其是脉络舒通微丸制剂及其制备方法，属于中药制剂领域。
背景技术
脉络舒通同系产品包括脉络舒通颗粒、脉络舒通颗粒(无糖型)、脉络舒通丸(浓缩丸)等剂型，处方由黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎十二味中药制备而成，具有清热解毒，化瘀通络，祛湿消肿之功效，主要用于湿热瘀阻脉络所致的血栓性浅静脉炎，非急性期深静脉血栓形成所致的下肢肢体肿胀、疼痛、肤色暗红或伴有条索状物。
脉络舒通处方来源于临床验方，其是在祖传验方的基础上，结合当归补血汤、芍药甘草汤、四妙勇安汤、止痉散等方衍化而来，其承袭了诸方之优点，弥补了原方之不足，相得益彰，左右兼顾。本方以黄芪、金银花为君药，益气利水、清热解毒、泻阴火、解肌毒、清秽恶、疗积毒；黄柏、苍术、薏苡仁、当归、白芍、玄参为臣药，清热祛湿、补血养血、缓急解挛、和营止痛、软坚散结、消肿解毒、使脉络通畅；水蛭、全蝎、蜈蚣为佐药，活血消瘀、攻毒散结、通络止痛；甘草为使药调和诸药。诸药配伍，共奏清热解毒、化瘀通络、利水消肿之功，药专力宏，取得了良好的临床疗效。
脉络舒通颗粒于1998年获得新药证书(中药III类新药)和生产批件，脉络舒通颗粒(无糖型)于2012年获得药品补充申请批件，脉络舒通丸(浓缩丸)于2009年获得药品注册批件，以上均为国内独家生产，具有处方、工艺、用途等的自主知识产权。该产品上市填补了国内外中药治疗湿热瘀阻脉络药物的市场空白，是第一个批准用于血栓性浅静脉炎针对性治疗的中成药。目前，该产品仍是国内医药市场唯一批准对症治疗血栓性浅静脉炎的药物，适于血栓性浅静脉炎长期治疗，临床应用表明其疗效确切，深得医患好评，对治疗临床静脉血栓、血栓性浅静脉炎发挥了重要作用。
目前，脉络舒通颗粒口感一般，存在辅料使用量大，制剂易吸潮等不足。脉络舒通丸在制备过程中存在出膏量大，清稿粘度大，制丸比较难。此外，由于脉络舒通处方中含有水蛭、蜈蚣、全蝎三味动物药材，其含有大量的蛋白质、脂肪以及生物碱等成分，这些成分经氧化、分解，会产生令人厌恶、难闻的不良气味，其中的腥臭味尤甚。在炮制和制剂过程中，虽然对这些动物药材进行了处理，但仍不能完全消除其腥臭味。这些不良气味的存在，患者服用时会产生呕心、呕吐等，影响了制剂的临床使用和患者用药的依从性。
微丸(Micropills)系指直径小于2.5mm(一般为0.5-1.5mm)的各种球形或类球形药物制剂，即由药物和辅料构成的圆球状实体。将中药复方或中药有效成分、有效部位通过提取、纯化的方式获得提取物并添加适宜辅料制成具有均匀粒径和较好流动性药丸即为中药微丸。进一步地将中药微丸灌装胶囊、压制成片，可掩盖部分中药原料的不良气味，在减少药物刺激性的同时可增加药物的稳定性，并可进一步提高药物的溶出度和生物利用度，减少药物的突释效应，具有外形美观，载药量大等系列特点。
中国专利授权公告号CN100546596C公开了一种治疗颈椎、腰椎病的中药微丸制剂及其制备方法，并具体公开了制剂处方及比例。探究挤出滚圆法制备中药微丸的效果(王消冰.挤出滚圆法制备中药微丸的效果[J].数理医药学杂志，2004，(27)6∶723-724.)对应用挤出滚圆法制备中药复方杞芪微丸的效果进行探讨和分析，并公开了复方杞芪微丸的制剂处方和制备方法。但上述微丸制剂制备方法是针对特定中药品种而设计，其对其它品种的适用性有待考证。
采用挤出滚圆法制备脉络舒通微丸制剂，其工艺流程主要包括干粉混合、软材制作、挤出软材以及滚圆挤出和微丸干燥等。但受到脉络舒通提取物固有因素影响，如黏性强、浸膏量大、成分复杂以及提取物细粉含有动物药材超细粉等，脉络舒通微丸制剂难度较大，且在脉络舒通微丸制备过程中，所用辅料，如成丸促进剂、粘度调节剂或润湿剂的用量改变，软材性质将产生较大变化，造成微丸圆整度差、收率低、制剂不稳定等问题。在脉络舒通微丸制备过程中，发明人曾尝试参照上述现有中药微丸制备工艺进行脉络舒通微丸的制备，但由于处方药材构成的差异及中药浸膏制备工艺的异同，脉络舒通微丸制剂效果不甚理想。
发明内容
针对现有技术存在的上述缺陷，本发明提供一种不同于普通颗粒剂或丸剂的特性和释药机制的、且适用于脉络舒通处方的微丸制剂。一种脉络舒通微丸制剂，按重量百分比计，该制剂处方包含以下成分：
A、脉络舒通提取物细粉35％-45％(重量)
B、成丸促进剂45％-55％(重量)
C、粘度调节剂5％-15％(重量)；
所述脉络舒通提取物细粉由包含黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎的原料制成；所述成丸促进剂为乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(CA)、微晶纤维素(MCC)、糊精、淀粉中的一种或几种，所述粘度调节剂为羧甲基淀粉钠、乳糖、微粉硅胶中的一种或几种。
其中，所述脉络舒通提取物细粉由下列原料制成：
Figure BDA0001883095990000031
优选之一，所述脉络舒通提取物细粉由下列中原料制成：
Figure BDA0001883095990000032
优选之二，所述脉络舒通提取物细粉由下列原料制成：
Figure BDA0001883095990000033
优选地，按重量百分比计，所述微丸制剂处方包含以下成分：
A、脉络舒通提取物细粉38％(重量)
B、成丸促进剂51％(重量)
C、粘度调节剂11％(重量)。
优选地，所述成丸促进剂为微晶纤维素(MCC)和糊精的混合物，所述粘度调节剂为羧甲基淀粉钠和微粉硅胶的混合物。优选地，按重量比计，所述微晶纤维素∶糊精＝1∶0.5-1，所述羧甲基淀粉钠∶微粉硅胶＝1∶1-1.5。
本发明的另一个目的是提供所述脉络舒通微丸制剂的制备方法，所述脉络舒通微丸制备方法工艺简单，适用于工业大规模生产。
本发明一种脉络舒通微丸制剂的制备方法，包括下列步骤：
A、取水蛭、蜈蚣和全蝎适量，粉碎成超细粉；
B、金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡1-4小时，蒸馏提取6-8小时，收集挥发油备用，蒸馏后的药渣及水溶液备用；
C、取步骤B挥发油加β-环糊精制成包合物；
D、取步骤B药渣与剩余处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎及处方量的黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮得煎液；
E、将步骤B水溶液及步骤D煎液合并，滤过，浓缩得清膏，加乙醇，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩，得稠膏，带式真空干燥，粉碎成细粉；
F、将步骤A所得超细粉、步骤C中所得挥发油包合物、步骤E所得细粉、混匀，即得脉络舒通提取物细粉，备用；
G、分别称取步骤F脉络舒通提取物细粉与成丸促进剂、粘度调节剂混匀，加入乙醇溶液捏合，制成软材，挤出得条状物；
H、打开滚圆机，将步骤G条状物置滚圆机内，制成微丸，烘干，筛分，即得。
优选地，所述步骤A-E为：
A、水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为22μm-40μm的超细粉；
B、金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集挥发油备用，蒸馏后药渣及水溶液备用；
C、取步骤B挥发油加β-环糊精制成包合物；
D、取步骤B蒸馏后药渣与剩余1/2处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎及处方量的黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮1-3次，每次1-2小时，得煎液；
E、将步骤B蒸馏后水溶液及步骤D煎液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.05-1.22(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30-1.35(80℃)的稠膏，带式真空干燥，粉碎成细粉；
F、将步骤A超细粉、步骤C挥发油包合物、步骤E细粉混匀，即得脉络舒通提取物细粉，备用。
优选地，所述步骤G-H为：
G、按处方量分别称取步骤1)脉络舒通提取物细粉、成丸促进剂、粘度调节剂，充分混匀，加入处方量50％-70％(重量)的浓度为35％-45％的乙醇溶液捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm-1.6mm的筛板挤成条状物；
H、打开滚圆机，将步骤G中所得条状物置滚圆机内，制成微丸半成品，取出微丸半成品于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸。
优选地，步骤E中带式真空干燥的条件为真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃。
优选地，步骤G中加处方量55％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液作为润湿剂。
优选地，步骤H中滚圆机转速为800prm-1300prm，滚圆时间为3min-6min；
进一步优选地，步骤H中滚圆机转速为1190prm，滚圆时间为4.5min。
本发明脉络舒通微丸制剂外形规整，呈球形或类球形、表面光滑圆整，流动性好，载药量大、服用量小，减少患者用药次数；释药速度快，生物利用度高，稳定性好，不受胃肠节律的影响；在不使用矫味剂的情况下可减少制剂的不良气味，提高患者用药的顺应性；可改善中药制剂尤其是颗粒剂易吸潮、不稳定等问题。
此外，本发明微丸除了可作为普通颗粒剂使用，还可进一步作为中间体灌装成胶囊、压制成片剂等，从而得到不同的脉络舒通微丸剂型。
体外累积释溶出度试验表明，本发明脉络舒通微丸制剂在40min内均达到了80％以上的溶出，60min内达到了90％以上的溶出，与传统脉络舒通颗粒剂和脉络舒通丸剂相比，本发明脉络舒通微丸制剂显著提高了药物的溶出度。
加速稳定性试验结果表明，在加速试验条件(40±2℃、RH 75％±5)下放置6个月，脉络舒通微丸制剂性状、含量无明显变化，水分、溶散时限及卫生学检测均符合要求，脉络舒通微丸制剂稳定性好，质量可控。
药效学试验表明，本发明脉络舒通微丸片、脉络舒通微丸胶囊均可减轻TAO急性期和慢性期病变的程度；显著降低TAO大鼠的血浆粘度和全血粘度，效果显著好于模型对照组(P＜0.05)；可显著降低TAO大鼠的血浆纤维蛋白原含量，效果显著好于模型对照组(P＜0.05)；可显著抑制动脉内皮增生，减轻动脉中膜和外膜的炎细胞浸润，对TAO动脉内膜、中膜以及外膜的内皮增生或者纤维增生表现出了有抑制作用的趋势；且对月桂酸所致实验性血栓闭塞性脉管炎大鼠的血栓形成有很好的抑制作用，效果显著好于模型对照组(P＜0.05)。
实验例1溶出度试验
本发明实施例5脉络舒通微丸片、实施例9脉络舒通微丸胶囊及脉络舒通丸(鲁南厚普制药有限公司，规格：12g/瓶，批号：18180041)按照溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第三法)于200ml蒸馏水为溶出介质、水浴温度为37℃±0.5℃、转速100r·min-1的条件下进行体外溶出试验，以黄芪甲苷为指标进行考察。
色谱条件以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈∶水＝32∶68为流动相，蒸发光散射检测器检测。理论板数按黄芪甲苷峰计算应不低于4000。
对照品溶液的制备取黄芪甲苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取各时间点样品5ml，同时补加5ml的同温蒸馏水，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，取2ml续滤液，用水饱和的正丁醇振摇提取4次，每次15ml，合并正丁醇提取液，用浓氨试液洗涤2次，每次20ml，静置30分钟，弃去洗涤液，正丁醇液回收溶剂至干，残渣加甲醇溶解，并转移至2ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法取标准溶液，样品溶液，分别进样20ul，采用外标两点法对数方程计算样品中黄芪甲苷的含量，计算各时间点黄芪甲苷的累积溶出百分率，结果见表1。
表1不同样品累积溶出百分率(以黄芪甲苷计)
Figure BDA0001883095990000061
以溶出时间(min)为横坐标，相对累积溶出百分率(％)为纵坐标，绘制溶出曲线，见附图1。
由图1可以看出，脉络舒通微丸片和脉络舒通微丸胶囊在40min内均达到了80％以上的溶出，60min内均达到了90％以上的溶出；脉络舒通传统丸剂在40min内达到36.97％的溶出，60min内的溶出达到76.67％。可见，与传统的脉络舒通丸剂相比较，本发明脉络舒通微丸制剂溶出迅速、全面，说明所制微丸体外溶出效果好。
实验例2微丸圆整度及收率考察
微丸的圆整度用平面临界角表示，将一定量微丸置一平板上，将平板一侧抬起，测量微丸在开始滚动前倾斜面与水平面的夹角(φ)，即为平面临界角，越大微丸圆整度越差。收率是指筛分后的合格微丸占总丸的比例。结果见表2。
表2脉络舒通微丸圆整度及收率
Figure BDA0001883095990000071
从表2可以看出，随着润湿剂乙醇溶液的浓度增加，脉络舒通微丸的圆整度越来越差，从实验结果来看，润湿剂乙醇溶液的用量为处方量55％(重量)、浓度为40％时，其圆整度最好，成品收率最高，并明显高于对比实施例1-4及实施例7、8。
对比实施例5、6的微丸圆整度较差，其临界角分别为19.13和21.47，其收率较低，分别为52.4％和61.7％，以现有技术微丸制剂处方及微丸制备方法无法得到符合要求的本发明脉络舒通微丸，也无法实现工业化的生产。
实验例3加速稳定性考察
为验证本发明脉络舒通微丸制剂的稳定性，发明人开展了相关稳定性试验研究。对实施例5脉络舒通微丸片和实施例9脉络舒通微丸胶囊制剂进行稳定性试验。需要说明的是，本试验所用的脉络舒通微丸制剂所选取的样品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的样品，本发明所包含的其它配方及制备方法所得样品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制，在此不一一穷举。
本发明两批样品(实施例5、实施例9)在口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装下(12g/瓶)，采用加速试验器(40±2℃、RH 75％±5)保存6个月(2018年2月-2018年8月，分别按0个月，1个月，2个月，3个月，6个月取样)进行加速稳定性考查。加速试验数据见表3、表4。
表3实施例5脉络舒通微丸片加速稳定性研究结果
Figure BDA0001883095990000081
表4实施例9脉络舒通微丸胶囊加速稳定性研究结果
Figure BDA0001883095990000082
Figure BDA0001883095990000091
表3、表4加速稳定性试验结果表明，在加速试验条件(40±2℃、RH 75％±5)下放置6个月，脉络舒通微丸片、脉络舒通微丸胶囊性状、含量等均无明显变化，水分、溶散时限及卫生学检测均符合要求。由上述实验数据可知，本发明所制备的脉络舒通微丸制剂稳定性好，质量可控。
为了验证本发明脉络舒通微丸制剂的药效，本发明人开展了相关药效学试验研究。需要说明的是，本发明脉络舒通微丸制剂的药效学试验所选取的样品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品，本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制，在此不一一穷举。
实验例4脉络舒通微丸制剂对大鼠实验性血栓性浅静脉炎的治疗作用
1、造模方法
实验动物SD雌性成年未孕大鼠，SPF级，50只，3-4月龄，体重250g-350g，由济南朋悦实验动物繁育有限公司提供，实验动物许可证号：SCXK(鲁)2014007。实验前在清洁级动物实验室适应性饲养1周，自然光照，自由摄食饮水，室温控制在20-25℃，相对湿度控制在40％-60％。
以氯胺酮腹腔注射麻醉(100mg/kg)，在右大腿内侧剪毛，以75％酒精消毒皮肤，纵行切开约1.5cm长的皮肤，分离股动脉，在其上方用动脉夹阻断血液，在动脉夹下方向股动脉远心端注入0.2ml月桂酸溶液(月桂酸以蒸馏水配成10mg/ml的溶液后用NaOH调至pH＝8.0)，注射后用ZT快速医用胶封闭针孔，1分钟后打开动脉夹，并缝合皮肤。假手术组由股动脉注入0.2ml的生理盐水代替月桂酸溶液，其他组同上操作。
2、实验分组及给药
将大鼠随机取10只为假手术组，剩下大鼠进行TA0模型制备，并将TA0模型制备成功的40只大鼠随机分为4组，每组10只，分组情况及灌胃剂量如下：
1)假手术组：1％CMC-Na，10ml/kg灌胃
2)模型对照组：1％CMC-Na，10ml/kg灌胃
3)脉络舒通传统丸剂组：脉络疏通丸(鲁南厚普制药有限公司，规格：12g/瓶，批号：18180041)为阳性对照药，10.0g/kg灌胃
4)脉络舒通微丸片组：实施例5微丸片，10.0g/kg灌胃
5)脉络舒通微丸胶囊组：实施例9微丸胶囊，10.0g/kg灌胃
各组分别于手术前1小时灌胃给药，以后每天给药一次，连续2周，进行治疗观察。实验结束时取血进行血液流变学及血小板聚集性测定并处死动物，截取右下肢作病理学检查。
3、观察项目
1)一般观察：TA0模型组在股动脉注入月桂酸溶液5分钟后，患侧足爪部变苍白，进而变青紫，发暗，皮肤温度降低，动脉搏动减弱，次日受累的足拓变黑，并逐渐向上发展，形成坏疽。一周后可出现木乃伊化。少数动物手术后表现为患肢高度水肿，糜烂及炎症反应，所有大鼠均有跛行和曳行现象，患肢触之挣扎。两周内多数大鼠出现患肢坏疽部分脱落，而假手术组的大鼠的下肢均不出现病变。根据患肢肿胀、坏疽和木乃伊化的病变程度和范围分为0-5级，观察各组病变的分级情况，以判定治疗效果。
2)血液流变学测定
大鼠于手术后14天每天灌胃给药，最后一次给药1小时后用乌拉坦麻醉，打开腹腔，从腹主动脉取血4ml，以肝素抗凝(25u/ml)，作血液流变学及纤维蛋白原含量测定；取血3ml，以3.8％枸橼酸钠抗凝作血小板聚集性测定。
血液流变学测定：用ABL-80型血液粘度计测定全血及血浆粘度，全血的高切变速率为200S；低切变速率为5S；血浆的切变速率为200S。
纤维蛋白原含量测定：使用半自动美创血凝仪进行测定。
4、病理学检查
血栓形成抑制率的测定：取大鼠称重，灌胃给药后60min，用乌拉坦腹腔注射麻醉后，分离左颈外静脉和右颈总动脉，取三段聚乙烯管组成的套管，其中间一段置一根5cm长的称重丝线，以肝素生理盐水(50u/m1)充满聚乙烯管。当管的一端插入颈外静脉后，夹住管的一端，将丝线固定的一端套管插入右颈总动脉，手术完成后立即开放血流。15min后中断血流，迅速取出丝线称重。总重量减去丝线重量即为血栓湿重。按以下公式计算血栓形成抑制率。血栓形成抑制率＝(对照组血栓重-试验组血栓重)/对照组血栓重×100％
大鼠取血后处死，截取整个右后肢，用10％福尔马林固定，三天后用10％硝酸脱钙，分别在足趾、踝关节上、下及股部四个部位，横断切片，HE染色，每个标本的四个部位的切片放在一个盖玻片上，分别对动脉的内膜、中膜及外膜的炎细胞浸润、纤维增生等进行镜下观察与分级。
5、实验结果
5.1一般情况：
月桂酸注射造成大鼠TAO模型，模型对照组的病变最为严重，脉络舒通传统丸剂组、脉络舒通微丸片组、脉络舒通微丸胶囊组均可减轻TA0急性期和慢性期病变的程度，其中以脉络舒通微丸片组、脉络舒通微丸胶囊组的疗效最显著。结果见表5。
表5各组对月桂酸所致的大鼠TA0肢体病变的影响
Figure BDA0001883095990000111
5.2血液流变学测定
(1)脉络舒通各对TA0大鼠血液流变学的影响结果见表6。
表6各组对TA0大鼠血液流变学的影响(X±SD)
Figure BDA0001883095990000112
*与模型对照组相比较，P＜0.05，#与脉络舒通传统丸剂组相比较，P＜0.05
由表6可以看出，脉络舒通微丸片组、脉络舒通微丸胶囊组均可显著降低TA0大鼠的血浆粘度和全血粘度，且其效果显著好于模型对照组(P＜0.05)。
(2)脉络舒通各组对TA0大鼠纤维蛋白含量的影响结果见表7。
表7各组对TAO大鼠纤维蛋白原含量的影响(X±SD)
Figure BDA0001883095990000121
*与模型对照组相比较，P＜0.05，#与脉络舒通传统丸剂组相比较，P＜0.05
由表7可以看出，脉络舒通微丸片组、脉络舒通微丸胶囊组均可显著降低TAO大鼠的血浆纤维蛋白原含量，效果显著好于模型对照组(P＜0.05)。
5.3病理学检查：
1)脉络舒通微丸片组、脉络舒通微丸胶囊可显著抑制动脉内皮增生，减轻动脉中膜和外膜的炎细胞浸润。脉络舒通微丸片组、脉络舒通微丸胶囊对TAO动脉内膜、中膜以及外膜的内皮增生或者纤维增生表现出了有抑制作用的趋势，结果见表8至表10。
表8脉络舒通各组对TAO大鼠动脉内膜的影响
Figure BDA0001883095990000122
表9各组对TAO大鼠动脉中膜的影响
Figure BDA0001883095990000123
表10各组对TAO大鼠动脉外膜的影响
Figure BDA0001883095990000124
Figure BDA0001883095990000131
2)各组对TAO大鼠血栓形成的抑制作用见表11。
表11各组对TAO大鼠血栓形成的抑制作用
Figure BDA0001883095990000132
*与模型对照组相比较，P＜0.05，#与脉络舒通丸组比较，P＜0.05
由表11可以看出，脉络舒通微丸片组、脉络舒通微丸胶囊组能对月桂酸所致实验性血栓闭塞性脉管炎大鼠的血栓形成有很好的抑制作用，效果显著优于模型对照组(P＜0.05)。
附图说明
图1脉络舒通微丸片、脉络舒通微丸胶囊及常规脉络舒通丸累积溶出度率曲线图。
具体实施方式
实施例1脉络舒通颗微丸片
Figure BDA0001883095990000133
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为22μm-28μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.05(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉350g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：350g
B、乙基纤维素：405g
淀粉：120g
C、乳糖：125g
分别称取脉络舒通提取物细粉、乙基纤维素、淀粉、乳糖，充分混匀，加入处方量50％(重量)的浓度为35％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速800rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为3.0min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸878.7g。
取上述微丸，加入蔗糖粉103.3g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入8g硬脂酸镁和10g的滑石粉，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例2脉络舒通微丸胶囊
Figure BDA0001883095990000141
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为32μm-38μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.18(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.31(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉412g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：412g
B、微晶纤维素：528g
C、羧甲基淀粉钠：40g
乳糖：20g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖，充分混匀，加入处方量65％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.9mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速900rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸888.5g。
取上述微丸，加入淀粉111.5g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例3脉络舒通颗微丸片
Figure BDA0001883095990000151
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为35μm-42μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.22(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.35(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉450g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：450g
B、醋酸纤维素：450g
C、微粉硅胶：110g
分别称取脉络舒通提取物细粉、醋酸纤维素、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量70％(重量)的浓度为45％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.6mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1300rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6.0min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸893.5g。
取上述微丸，加入羟丙基纤维素96.5g制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入10g硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例4脉络舒通微丸胶囊
Figure BDA0001883095990000161
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为25μm-32μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.08(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.33(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉366g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：366g
B、糊精：405g
醋酸纤维素：24
微晶纤维素：115
C、乳糖：55g
羧甲基淀粉钠：35g
分别称取脉络舒通提取物细粉、糊精、醋酸纤维素、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为45％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1200rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为3.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸892.8g。
取上述微丸，加入乳糖107.2g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例5脉络舒通颗微丸片
Figure BDA0001883095990000162
Figure BDA0001883095990000171
以上十二味(4倍处方量)，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为23μm-28μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.15(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉1520g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：380g
B、微晶纤维素：340g
糊精：170g
C、羧甲基淀粉钠：55g
微粉硅胶：55g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1190rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸925.3g。
取上述微丸，加入糊精57.7g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入9g硬脂酸镁和8g的滑石粉，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例6脉络舒通微丸胶囊
Figure BDA0001883095990000172
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为24μm-30μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.13(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉407g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：407g
B、淀粉：543g
C、羧甲基淀粉钠：50g
分别称取脉络舒通提取物细粉、淀粉、羧甲基淀粉钠，充分混匀，加入处方量50％(重量)的浓度为35％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.5mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1150rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为5.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸887.1g。
取上述微丸，加入乳糖112.9g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例7脉络舒通微丸胶囊
Figure BDA0001883095990000181
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为33μm-40μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.21(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.35(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉413g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：413g
B、微晶纤维素：253.5g
糊精：253.5g
C、微粉硅胶：80g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、糊精、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量70％(重量)的浓度为45％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.3mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1200rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6.0min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸900.6g。
取上述微丸，加入淀粉99.4.g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例8脉络舒通颗微丸片
Figure BDA0001883095990000191
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为28μm-35μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.20(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.32(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉425g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：425g
B、微晶纤维素：500g
C、羧甲基淀粉钠：30g
微粉硅胶：45g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量65％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.0mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1230rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为5.0min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸897.9g。
取上述微丸，加入淀粉82.1g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入8硬脂酸镁和12g的滑石粉，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例9脉络舒通微丸胶囊
Figure BDA0001883095990000201
以上十二味(4倍处方量)，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为23μm-28μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.10(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.32(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉1740g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：435g
B、微晶纤维素：150g
糊精：120g
C、羧甲基淀粉钠134g
微粉硅胶：161g
按以上处方量分别称取步骤1)脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1190rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸928.6g。
取步骤2)微丸，加入微粉硅胶71.4g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例10脉络舒通微丸胶囊
Figure BDA0001883095990000202
Figure BDA0001883095990000211
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为25μm-31μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.17(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.31(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉367g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：367g
B、醋酸纤维素：400g
乙基纤维素：118g
C、乳糖：115g
分别称取脉络舒通提取物细粉、醋酸纤维素、乙基纤维素、乳糖，充分混匀，加入处方量65％(重量)的浓度为35％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速900rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸892.7g。
取上述微丸，加入淀粉107.3g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例11脉络舒通颗微丸片
Figure BDA0001883095990000212
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为28μm-35μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.09(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.32(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉358g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：358g
B、糊精：522g
C、羧甲基淀粉钠：95g
乳糖：25g
分别称取脉络舒通提取物细粉、糊精、羧甲基淀粉钠、乳糖，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速850rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为3.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸894.3g。
取上述微丸，加入微晶纤维素85.7g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入10g硬脂酸镁和10g的滑石粉，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例12脉络舒通颗微丸片
Figure BDA0001883095990000221
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为33μm-40μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.16(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.35(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉395g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：395g
B、醋酸纤维素：525g
C、微粉硅胶：80g
分别称取脉络舒通提取物细粉、醋酸纤维素、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量65％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速970rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.0min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸885.9g。
取上述微丸，加入羟丙甲淀粉钠95.1g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入9g硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
实施例13脉络舒通微丸胶囊
Figure BDA0001883095990000231
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为30μm-36μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.12(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.32(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉359g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：359g
B、微晶纤维素：390g
淀粉：35g
乙基纤维素：125g
C、微粉硅胶：46g
乳糖：25g
羧甲基淀粉钠：20g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、淀粉、乙基纤维素、微粉硅胶、乳糖、羧甲基淀粉钠，充分混匀，加入处方量60％(重量)的浓度为45％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.6mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1050rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为5.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸889.8g。
取上述微丸，加入微粉硅胶110.2g，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例14脉络舒通颗微丸片
Figure BDA0001883095990000241
以上十二味，取水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为23μm-29μm的超细粉；金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集蒸馏后的水溶液及挥发油，其中挥发油加β-环糊精适量制成包合物备用，蒸馏后的药渣与剩余1/2配方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮2次，每次1.5小时，合并水煎液与提取挥发油后的水溶液，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.14(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30(80℃)的稠膏，带式真空干燥，真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃，粉碎成细粉，与上述动物药材超细粉、挥发油包合物混匀，即得脉络舒通提取物细粉428g，备用。
2)A、脉络舒通提取物细粉：428g
B、淀粉：422g
C、微粉硅胶：150g
分别称取脉络舒通提取物细粉、淀粉、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量50％(重量)的浓度为35％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.4mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1090rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为6.0min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸895.7g。
取上述微丸，加入微晶纤维素84.3g，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入10g硬脂酸镁和10g的滑石粉，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
对比实施例1脉络舒通颗微丸
1)本实施例所用脉络舒通提取物细粉为实施例5所得的脉络舒通提取物细粉。
2)A、脉络舒通提取物细粉：380g
B、微晶纤维素：340g
糊精：170g
C、羧甲基淀粉钠：55g
微粉硅胶：55g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为50％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1190rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸875.1g。
对比实施例2脉络舒通颗微丸
1)本实施例所用脉络舒通提取物细粉为实施例5所得的脉络舒通提取物细粉。
2)A、脉络舒通提取物细粉：380g
B、微晶纤维素：340g
糊精：170g
C、羧甲基淀粉钠：55g
微粉硅胶：55g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为60％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1190rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸891.4g。
对比实施例3脉络舒通微丸
1)本实施例所用脉络舒通提取物细粉为实施例9所得的脉络舒通提取物细粉。
2)A、脉络舒通提取物细粉：435g
B、微晶纤维素：150g
糊精：120g
C、羧甲基淀粉钠134g
微粉硅胶：161g
分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、糊精、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为70％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1190rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸889.7g。
对比实施例4脉络舒通微丸
1)本实施例所用脉络舒通提取物细粉为实施例9所得的脉络舒通提取物细粉。
2)A、脉络舒通提取物细粉：435g
B、微晶纤维素：150g
糊精：120g
C、羧甲基淀粉钠134g
微粉硅胶：161g
按以上处方量分别称取脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶，充分混匀，加入处方量55％(重量)的浓度为80％的乙醇溶液为润湿剂不断捏合，制成软材，经挤出机孔径为1.2mm的筛板挤成条状物；打开滚圆机，选择转速1190rpm，将条状物置滚圆机内，滚圆时间为4.5min，至颗粒滚制成丸，取出微丸于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸845.6g。
对比实施例5脉络舒通颗微丸的制备
1)本实施例所用脉络舒通提取物细粉为实施例5所得的脉络舒通提取物细粉。所用微丸制备方法参照中国专利“一种治疗颈椎、腰椎病的中药微丸制剂及其制备方法(授权公告号CN100546596C)”的最佳效果实施例3，以此考察现有技术微丸制备方法应用于脉络舒通提取物细粉时所达到的成丸效果。
2)A、脉络舒通提取物细粉：380g
B、微晶纤维素：190g
将脉络舒通提取物细粉和微晶纤维素分别过100目筛，按重量比计，脉络舒通提取物细粉∶微晶纤维素＝1∶0.5混合，并按重量比计脉络舒通提取物细粉∶蒸馏水＝1∶0.5加入蒸馏水制得混合软材，用挤出滚圆造粒机将得到的混合软材挤出、滚圆，挤出滚圆造粒机的条件为：筛板孔径1.6mm，挤出速度30rpm，滚圆时间为6min，得到粒径为1.6mm的微丸，微丸置于烘干箱中60℃干燥8小时，最后筛分得20-30目的脉络舒通微丸制剂298.7g。
对比实施例6脉络舒通微丸的制备
1)本实施例所用脉络舒通提取物细粉为实施例9所得的脉络舒通提取物细粉。所用微丸制备方法参照“探究挤出滚圆法制备中药微丸的效果(王消冰.挤出滚圆法制备中药微丸的效果[J].数理医药学杂志，2004，(27)6∶723-724.)”中微丸质量和收率最理想的处方A对载药量的控制标准，取载药量为20％，制备方法参照此文献“1.2.1制备流程”所述的方法进行。由于文献没有涉及辅料微粉硅胶和微晶纤维素的用量比例，也没有涉及润湿剂95％乙醇的用量比例，在试验过程中，按重量百分比计，微粉硅胶∶微晶纤维素＝1∶1，脉络舒通提取物细粉∶95％乙醇＝1∶0.5，以此考察现有技术微丸制备方法应用于脉络舒通提取物细粉时所达到的成丸效果。
2)A、脉络舒通提取物细粉：200g
B、微晶纤维素：400g
微粉硅胶：400g
按以上处方量分别称取实施例9脉络舒通提取物细粉、微晶纤维素、微粉硅胶，拌匀，在其中加入500g浓度为95％乙醇进行捏合将其制成软材。使用挤出筛板(筛板孔径1.6mm)将软材挤成光滑致密且具有相同直径的条状物，然后将滚圆机打开，在高速旋转滚圆机内放置条状物，持续滚动，直至将颗粒滚制成丸为止。将微丸取出，带其适度干燥后进行筛分，得20-30目的脉络舒通微丸617.4g。

Claims (10)

1.一种脉络舒通微丸制剂，其特征在于，所述微丸制剂处方包含以下成分：
A、脉络舒通提取物细粉35％-45％(重量)
B、成丸促进剂45％-55％(重量)
C、粘度调节剂5％-15％(重量)；
所述脉络舒通提取物细粉由包含黄芪、金银花、黄柏、苍术、薏苡仁、玄参、当归、白芍、甘草、水蛭、蜈蚣、全蝎的原料制成；所述成丸促进剂为乙基纤维素、醋酸纤维素、微晶纤维素、糊精、淀粉中的一种或几种，所述粘度调节剂为羧甲基淀粉钠、乳糖、微粉硅胶中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的微丸制剂，其特征在于，所述脉络舒通提取物细粉由下列原料制成：
Figure FDA0001883095980000011
优选之一，所述脉络舒通提取物细粉由下列原料制成：
Figure FDA0001883095980000012
优选之二，所述脉络舒通提取物细粉由下列原料制成：
Figure FDA0001883095980000013
3.如权利要求1或2中任一项所述的微丸制剂，其特征在于，所述微丸制剂处方包含以下成分：
A、脉络舒通提取物细粉38％(重量)
B、成丸促进剂51％(重量)
C、粘度调节剂11％(重量)。
4.如权利要求1或2中任一项所述的微丸制剂，其特征在于，所述成丸促进剂为微晶纤维素和糊精的混合物，所述粘度调节剂为羧甲基淀粉钠和微粉硅胶的混合物。
5.如权利要求4所述的微丸制剂，其特征在于，按重量比计，所述微晶纤维素∶糊精＝1∶0.5-1，所述羧甲基淀粉钠∶微粉硅胶＝1∶1-1.5。
6.如权利要求1-5中任一项所述脉络舒通微丸制剂制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
A、取水蛭、蜈蚣和全蝎适量，粉碎成超细粉；
B、金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡1-4小时，蒸馏提取6-8小时，收集挥发油备用，蒸馏后药渣及水溶液备用；
C、取步骤B挥发油加β-环糊精制成包合物；
D、取步骤B药渣与剩余处方量的水蛭、蜈蚣、全蝎及处方量黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮得煎液；
E、将步骤B水溶液及步骤D煎液合并，滤过，浓缩得清膏，加乙醇，静置，滤过，减压回收乙醇并浓缩，得稠膏，带式真空干燥，粉碎成细粉；
F、将步骤A所得超细粉、步骤C中所得挥发油包合物、步骤E所得细粉混匀，即得脉络舒通提取物细粉，备用；
G、分别称取步骤F脉络舒通提取物细粉与成丸促进剂、粘度调节剂混匀，加入乙醇溶液捏合，制成软材，挤出得条状物；
H、打开滚圆机，将步骤G条状物置滚圆机内，制成微丸，烘干，筛分，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤A-F为：
A、水蛭、蜈蚣和全蝎各1/2处方量，粉碎成平均粒径为22μm-40μm的超细粉；
B、金银花、苍术、玄参、当归、白芍加水浸泡3小时，蒸馏提取7小时，收集挥发油备用，蒸馏后药渣及水溶液备用；
C、取步骤B挥发油加β-环糊精制成包合物；
D、取步骤B蒸馏后药渣与剩余1/2处方量的的水蛭、蜈蚣、全蝎及处方量黄芪、黄柏、薏苡仁和甘草加水煎煮1-3次，每次1-2小时，得煎液；
E、将步骤B蒸馏后水溶液及步骤D煎液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度为1.05-1.22(80℃)的清膏，加乙醇使含醇量达60％，静止24小时，滤过，减压回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30-1.35(80℃)的稠膏，带式真空干燥，粉碎成细粉；
F、将步骤A超细粉、步骤C挥发油包合物、步骤E细粉、混匀，即得脉络舒通提取物细粉，备用。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤E中带式真空干燥的条件为真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度85℃-95℃。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤G-H为：
G、分别称取步骤F脉络舒通提取物细粉、成丸促进剂、粘度调节剂，充分混匀，加入处方量50％-70％(重量)的浓度为35％-45％的乙醇溶液捏合，制成软材，经挤出机孔径为0.8mm-1.6mm的筛板挤成条状物；
H、打开滚圆机，将步骤G中所得条状物置滚圆机内，制成微丸半成品，取出微丸半成品于40℃烘干，筛分得20-30目的微丸；
优选的是，所述步骤G中加处方量55％(重量)的浓度为40％的乙醇溶液作为润湿剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤H中滚圆机转速为800prm-1300prm，滚圆时间为3min-6min；优选地，滚圆机转速为1190prm，滚圆时间为4.5min。
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