CN1682954A - 一种治疗前列腺增生的中药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗前列腺增生的中药制剂，特别是用黄芪、红藤、王不留行、蒲黄、田三七、水蛭等中药制成的中药制剂。

Description

一种治疗前列腺增生的中药制剂

技术领域：

本发明涉及一种治疗前列腺增生的中药制剂，特别是用黄芪、红藤、王不留行、蒲黄、田三七、水蛭等中药制成的中药制剂。

背景技术：

前列腺增生症相当于中医的“精癃”、“老人淋”，是一种前列腺组织的良性增生性疾病。为常见的男性老年病之一。50岁以上的男性均有不同程度的前列腺增生。国内资料报告，60岁以上发病率占55％以上，且随年龄增大，其发病率亦相应增加。中医古籍称本病为“癃闭”，而“精癃”乃近代医家命名。“癃闭”首见于《内经》，如《灵枢.本输》篇说：“三焦……实则癃闭，虚则遗溺。”《素问》：“膀胱不利为癃，不约为遗溺。”《医学纲目》：“癃闭合而言之一病名也。分而言之，有暴久之殊，盖闭者暴闭，为溺闭，点滴不出，俗名小便不通是也。癃者久病为溺癃，淋漓点滴而出，一日数十次或百次。”本病以小便频数，排尿困难，滴沥不尽，甚或尿闭为临床特征。其发病多见于50岁以后，很少在此之前出现症状。各医家均一致认为B P H属中医“癃闭”、“淋证”范畴，但对其发病机理则各有论述。王兴柱、胡臻、樊学中等认为B P H乃属本虚标实、虚中挟实之证，虚是肺脾肾等脏腑亏虚，实则为气血痰浊瘀结，水道不通(王兴柱疏泉汤治疗老年前列腺增生症72例[J]  陕西中医，2002，23(4)：315胡臻升阳通络汤治疗前列腺增生症20例[J]中国中医药信息杂志，2002，9(9)：53)。樊学中认为肝郁气滞亦可致膀胱气化不利而发病(樊学中软坚散结化瘀降浊清热利湿法治疗前列腺增生症217例[J]新中医，1999，31(12)：26)；何红兵、韦淑平等则提出外感湿热下注膀胱之说(何红兵从瘀辨证分型治疗老龄前列腺增生症72例[J]安徽中医临床杂志，2001，13(3)：181韦淑平，鞠祥宗益肾通癃方治疗前列腺增生50例[J].陕西中医，2002，23(4)：317)。此外，蓝毕生认为本病系肝肾虚损，奇经受累所致(蓝毕生  通补奇经方治疗良性前列腺增生症32例[J].吉林中医药，2002，22(3)19)。焦安钦根据本虚标实的病机特点，用扶元补虚以治其本，并以通立法，通瘀消症治其标(焦安钦  前列腺增生症病机特点与治疗思路[J].贵阳中医学院学报，1996，18(4)：3)。张亚大等认为肾气虚弱为B P H发病之本，血瘀为本病之标，故治应补肾为要，不忘活血化瘀、软坚散结(张亚大，卢子杰，张平，黄树纲益肾逐瘀汤治疗前列腺增生症30例观察[J].南京中医药大学学报(自然科学版)，2001，17(4)：216)。何红兵、张关荣从瘀辨治，认为“欲揭下泉、重在化瘀”(张关荣.从瘀辨治前列腺增生症52例[J].四川中医，1998，16(3)：24)，兼以审度诸证，用有侧重。此外，胡臻对升阳利水法，蓝毕生对能补奇经法亦各有论述(中医研究2003年6月  第16卷第3期)。我们认为前列腺增生症的基本病机是气虚血瘀，故治应益气活血，软坚散结，

目前中医中药治疗前列腺增生主要是辨证论治组方和专方验方，如何红兵分三型治疗。阳虚瘀阻型，治以温肾活血、祛瘀行水，方用济生肾气丸合补阳还五汤加减；气虚血瘀型，治以升清降浊、祛瘀行水，方用补中益气汤合补阳还五汤加减；湿热夹瘀型治以清热化瘀、利湿行水，方用八正散合血府逐瘀汤加减。总有效率为944％(何红兵从瘀辨证分型治疗老龄前列腺增生症72例[J].安徽中医临床杂志，2001，13(3)：181)。蒋纪云等分四型论治。肾气亏虚型用益肾培元、升清降浊法，主以大补元煎加减；阴虚火旺型治以滋阴降火、通淋利窍，用大补阴丸(汤)化裁；下焦湿热型治以清热利湿，药用玉女煎加味；瘀浊阻窍型当注重祛瘀、化浊、理气、通窍，方宗神效琥珀散(蒋纪云，孙涛，钱道乾老年前列腺肥大分型论治的体会[J].陕西中医学院学报，1998，21(1)：21)。张亚大等分气阴两虚、肾阳虚衰、膀胱积热、浊瘀阻滞四型论治，以及焦安钦分七种证型论治均取得较好疗效[焦安钦前列腺增生症病机特点与治疗思路[J].贵阳中医学院学报，1996，18(4)：3张亚大，卢子杰，张平，黄树纲益肾逐瘀汤治疗前列腺增生症30例观察[J].南京中医药大学学报(自然科学版)，2001，17(4)：216]。也有人用专方验方，如王兴柱用疏泉汤，药用炙黄芪、制穿山甲(先煎)各15g，肉桂3g(后下)，泽兰10g，川芎6g，煅瓦楞子30g(先煎)，泽泻12g，随证加减，总有效率929％。胡臻[3]用升阳通络汤，药用羌活、葛根、独活、当归、白术、土茯苓、猪苓、泽泻、丹参、穿山甲、僵蚕各10g，水蛭3～5g，黄芪30g，甘草5g，随证加减。韦淑平[6]自拟益肾通癃方，药用：益智仁30g，旱莲草20g，山萸肉、补骨脂各15g，仙灵脾、泽泻、车前子(包煎)、瞿麦、木通、虎杖各10g，甘草6g，每日1剂水煎，分早晚2次温服。总有效率88％(王兴柱疏泉汤治疗老年前列腺增生症72例[J]陕西中医，2002，23(4)：315)。蓝毕生用通补奇经方(菟丝子15g，仙茅10g，黑大豆30g，补骨脂15～30g，牡蛎30g，泽兰15g，王不留行30g，海藻15g，虎杖15～30g，炙穿山甲片5g)加减，总有效率906％(中医研究2003年6月第16卷第3期)。

目前市场治疗前列腺增生症的中成药，常见的有：

癃闭舒胶囊：补骨脂、益母草、金钱草、海金砂、琥珀、山慈菇。温肾化气、清热通淋、活血化瘀，散结止痛。用于前列腺增生。

癃闭通胶囊：穿山甲、肉桂。活血软坚，温阳利水。用于瘀血凝聚、膀胱气化不利所致癃闭。或用于早期良性前列腺增生症。

前列舒乐颗粒：车前草、川牛膝、黄芪、蒲黄、淫羊藿。补肾益气，化瘀通淋。用于肾脾两虚，气滞血瘀，前列腺增生，慢性前列腺炎；面色晃白，神疲乏力，腰膝软无力，小腹坠胀，小便不爽，点滴不出，或尿频，尿急、尿道涩痛。

前列舒丸：熟地黄、薏苡仁、冬瓜子、山茱萸、山药、牡丹皮、苍术、桃仁、泽泻、茯苓、桂枝、附子、韭菜子、淫羊藿、甘草。扶正固本，滋阴益肾，利尿。用于慢性前列腺炎，前列腺增生，症见尿频、尿急、尿滴沥、血尿等。

前列通胶囊：桃仁、没药、丹参、赤芍、红花、泽兰、王不留行、皂角刺、败酱草、蒲公英、川楝子、白芷、石韦、枸杞子。活血化瘀，清热利湿。用于瘀血凝聚，湿热下注的慢性前列腺炎及前列腺增生。

综上所述，中医中药治疗前列腺增生积累了丰富的经验，但从文献报道来看，主要是辨证论治组方，目前中药市场上治疗前列腺增生的中成药不多。现有药物有些属于治标不治本，有些使用价格昂贵的成分，有些在应用过程中由于疗效不确切而中断使用。

本发明提供了一种疗效确切、安全方便、副作用小、价格低廉的纯中药复方药物。

发明内容：

本发明的中药制剂由黄芪、红藤、王不留行、蒲黄、田三七、水蛭等中药制成，其组方中以黄芪为君，红藤、王不留行为臣，蒲黄、田三七、水蛭为佐。具有益气活血，软坚散结的功效。主治气虚血瘀之前列腺增生。

前列散瘀颗粒中黄芪味甘，性温。归肺、脾经。益气升阳，利水消肿，托毒生肌。乃“补中，益元气，温三焦，壮脾胃，生血，生肌，排脓内托，疮痈圣药”(《本草备要》)，故为方中君药。红藤味苦，性平。归大肠、肝经，功专解毒消痈.活血止痛，法风除湿；王不留行味苦，性平。入肝、胃经，能活血消痈，既“治风毒，通血脉”(《药性论》)，又“利疮疡”(《珍珠囊》)。以上二味辅君药益气活血，托毒医疮，共为方中臣药。蒲黄甘，平，归肝，心包经，收涩止血，行血祛瘀。《本草正义》谓其“专入血分，以清香之气，兼行气分，故能导瘀结而治气血凝滞之痛”；田三七味甘、微苦，性温，归肝、胃、心、肺、大肠经，止血散瘀，消痈散结；水蛭咸、苦，平，归肝经，善软坚散结，破血逐瘀。以上三味共为方中佐药。全方紧扣病机，共奏益气活血，软坚散结之效。本发明的中药制剂，其处方组成如下：

黄芪1000-4000份    大血藤500-2000份    王不留行333-1332份

蒲黄266-1066份     三七100-400份       水蛭100-400份

优选的处方组成如下：

黄芪1500-2666份    大血藤750-1333份    王不留行499-888份

蒲黄399-710份      三七150-266份       水蛭150-266份

最优选的处方组成如下：

黄芪2000.0份       大血藤1000.0份      王不留行666.6份

蒲黄533.4份        三七200.0份         水蛭200.0份

以上组成中，份是重量份，重量是以生药计算的，每份若以克为单位，以上组成可制成药物制剂1000剂，所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成胶囊制剂1000粒，片剂1000片，颗粒剂1000克，口服液1000ml等。

作为颗粒剂可以制成不同的包装量，如0.5克-5克/袋。

以上组成，若以克为单位，可制成50-1000次服用剂量的制剂，如作为片剂，制成1000片，每次服用剂量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。

以上组成是按重量份作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

以上重量配比的比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，如重症或轻症，肥胖或瘦小的病人，可以相应调整组成的量的配比，增加或减少不超过100％，药效不变。

以上组成中的单味中药，尤其是臣药和佐药，也可以被适当的具有相同药性的中药替换，替换后的中药制剂其药物作用不变。

本发明的中药制剂，是通过将上述配方组成的中药原料经过提取或其他方式加工，制成药物活性物质，随后，以该物质为原料，需要时加入药物可接受的载体，按照制剂学的常规技术制成的。所述活性物质可以通过分别提取中药原料得到，也可以通过共同提取中药原料得到，也可以通过其他方式得到，如：通过粉碎、压榨、煅烧、研磨、过筛、渗漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、层析等方法得到、这些活性物质可以是浸膏形式的物质，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根据制剂的不同需要决定制成不同的浓度。

本发明的药物制剂中的药物活性物质，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余为药物可接受的载体。本发明的药物制剂，以单位剂量形式存在，所述单位剂量形式是指制剂的单位，如片剂的每片，胶囊的每粒胶囊，口服液的每瓶，颗粒剂每袋等。

本发明的中药制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。最优选的是颗粒剂。

本发明的药物制剂，其口服给药的制剂可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羟基乙酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括，例如硬脂酸镁。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。

可通过混合，填充，压片等常用的方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的那些组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂，或者可以是一种在使用前可用水或其它适宜的载体复配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体(它们可以包括食用油)，例如杏仁油、分馏椰子油、诸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此化合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶或安瓿前过滤消毒，然后密封。辅料例如一种局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂也可以溶解在这种载体中。为了提高其稳定性，可在装入小瓶以后将这种组合物冰冻，并在真空下将水除去。

本发明的药物制剂，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、β-环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。

本发明的制剂在使用时根据病人的情况确定用法用量，可每日服三次，每次1-20剂，如：1-20袋或粒或片。

本发明的中药制剂可以通过以下方法制备。

以上六味，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇回流提取二次，滤液合并，药渣留用；滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，滤液合并，减压浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉，与上述其他浸膏粉混匀，该混合物作为药物制剂的活性成分，与药物可接受的载体混合制成药物制剂。

具体可以是：

以上处方中的六味中药，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇(7倍；6倍)回流提取二次，第一次2.0小时，第二次1.5小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味(真空度为-0.05～-0.06MPa，温度为55～60℃)，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约110g)。黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，第一次加9倍量水，提取1.5小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加7倍量水，提取0.5小时，滤液合并，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约580g)。再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉(约370g)，与上述其他浸膏粉混匀，加80％乙醇适量制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，包装，灭菌，即得，制成约1000g(每g相当于生药量4.6g)。

本发明优选的配方制成的中药制剂(称为前列散淤颗粒)，经湖南中医学院第一附属医院90例临床观察(治疗组60例，另设对照组30例)，结果治疗组60例中显效23例，有效29例，总有效率为86.67％。与对照组比较，经Ridit检验，P＜0.01，治疗组疗效优于对照组。临床观察结果表明：前列散瘀颗粒能明显改善患者生活质量，尤其对尿频、余沥不尽、尿急等症状改善非常明显；经腹部前列腺B超治疗前后对照表明，该药能使前列腺体积明显缩小，其疗效明显优于对照组(P＜0.01)；观察过程中未见任何毒副作用。

临床前药效学研究表明：前列散瘀颗粒高剂量对老年犬前列腺增生有降低作用，可使前列腺体积缩小，湿重降低，与空白对照组比较有显著性差异(P＜0.05)。组织形态学检查可见给药高剂量组犬前列腺上皮细胞高度降低，腺腔直径变小，生化测定表明其前列腺组织中DNA含量降低，血清酸性磷酸酶活性下降。前列散淤颗粒中、高剂量对尿生殖窦植入引起的小鼠前列腺增生有抑制作用，其中高剂量组动物腺体脏器系数与模型组比较有显著性差异，其组织DNA含量和血清酸性磷酸酶活性亦显著降低。而前列散淤颗粒各剂量对正常小鼠和幼年正常大鼠前列腺湿重无影响。急性毒性和长期毒性试验常规用量未发现毒副作用。

药效学研究：

(1).在正常小鼠试验中，与空白对照组相比，前列散淤颗粒各剂量对小鼠前列腺湿重无影响。

(2.)在幼年正常大鼠试验中，与空白对照组相比，前列散淤颗粒各剂量对大鼠前列腺湿重亦无影响。

(3)老龄自发性前列腺增生犬试验中，前列散淤颗粒高剂量对老年犬前列腺增生有降低作用，可使前列腺体积缩小，湿重降低，与空白对照组比较有显著性差异(p＜0.05)。组织形态学检查可见给药高剂量组犬前列腺上皮细胞高度降低，腺腔直径变小，生化测定表明其前列腺组织中DNA含量降低，血清酸性磷酸酶活性下降。

(4.)在尿生殖窦植入法小鼠前列腺增生模型试验中，前列散淤颗粒中、高剂量对尿生殖窦植入引起的小鼠前列腺增生有抑制作用，其中高剂量组动物腺体脏器系数与模型组比较有显著性差异，其组织DNA含量和血清酸性磷酸酶活性亦显著降低。

毒理学研究

(1)急性毒性

本实验研究了小鼠灌胃给予前列散瘀颗粒急性毒性试验。结果表明：小鼠灌胃给予前列散瘀颗粒最大给药剂量为240g生药/kg，约相当于临床用药剂量的208.7倍。

(2)长期毒性

大鼠口服给药长期毒性试验

本实验选用SD大鼠，口服给予前列散瘀颗粒，研究其反复多次给药长期毒性试验。给药剂量分别为15，30，60g生药/kg。给药周期为26周。观察下列指标：一般观察(如外观体征和行为活动、粪便性状和食量消耗、体重变化等)。血液学指标(红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板、凝血时间)。血液生化指标(AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO)。尿液常规分析。系统尸检和病理组织学检查。结果显示：

①一般观察：给药期间各组动物外观体征正常，高剂量组动物给药初期活动稍有减少，其它剂量组均正常。体重均增加，高剂量组动物增长较对照组稍慢，但差异无显著性意义。进食量、大小便无明显异常。给药期间无动物死亡。

②血液学指标：给药26周及恢复期，血液学各项指标(RBC、Hb、WBC、GRAN、MID、LYM、CT)，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。

③血液生化指标：给药26周及恢复期，血液生化各项指标(AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO)，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。

④尿液分析：给药26周及恢复期，尿液常规检查(尿胆原、胆红素、酮体、隐血、蛋白质、葡萄糖、PH、亚硝酸盐)，药物组与对照组比较，差异无显著性意义。

⑤系统尸检和病理组织学检查：肉眼观察各组动物脏器未见异常。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、睾丸、子宫、卵巢等脏器称重，计算脏器系数，结果药物组与对照组比较，差异无显著性意义。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、胰腺、甲状腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脑、胃、十二指肠、膀胱等组织病理组织学检查，除个别动物个别脏器有轻度病变外，其它未见明显异常。

根据以上结果推测，前列散瘀颗粒大鼠口服给药，连续26周的安全剂量为30g生药/kg。

Beagle犬口服给药长期毒性试验

本实验选用Beagle犬，反复多次口服给予前列散瘀颗粒，研究其长期毒性。给药剂量分别为7.5，15，30g生药/kg。给药周期为6月。观察下列指标：一般观察(如行为活动、恶心呕吐、流涎、大小便和食量消耗、体重变化等)。心电检查(II导联ECG)。血液学指标(红细胞计数、血红蛋白、白细胞总数及其分类、血小板、凝血时间)。血液生化指标(AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO)。尿液常规分析。系统尸检，脏器称重，计算脏器系数和病理组织学检查。试验结果显示：

①一般观察：给药期间无动物死亡。各剂量组动物给药后活动正常，给药初期，高剂量组个别动物有轻度的恶心呕吐反应或流诞反应。随着给药的继续，此反应逐渐消失。各组动物体重均增加。进食量、大小便以及眼科检查无明显异常。

②心电检查：给药前和给药期间及恢复期，心电图各指标(P-R、QRS、Q-T、HR、ST)无明显异常。

③血液学：给药前和给药期间及恢复期，血液学各项指标(RBC、Hb、WBC、GRAN、MID、LYM、CT)虽有异常，但均属正常值范围。

④血液生化指标：给药前和给药期间及恢复期，血液生化指标(AST、ALT、ALP、BUN、TP、ALB、GLU、T-BIL、Crea、T-CHO)，除给药末期，高剂量组AST、ALT有升高趋势，但差异无显著性意义外，其它指标均属正常值范围。

⑤尿液分析：给药前、给药期及恢复期，尿液常规检查(尿胆原、胆红素、酮体、隐血、蛋白质、葡萄糖、PH值、亚硝酸盐、红细胞、白细胞)，未见明显异常。

⑥系统尸检和病理组织学检查：肉眼观察各组动物脏器未见异常。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、脑、睾丸、子宫、卵巢等脏器称重，计算脏器系数，结果显示药物组与对照组比较，差异无显著性意义。对心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、甲状腺、胰腺、前列腺、睾丸、附睾、子宫、卵巢、脑、胃、十二指肠、膀胱、视神经等组织病理检查，除个别动物个别脏器有轻度病变外，其它未见明显异常。

根据以上结果推测，Beagle犬口服给药前列散瘀颗粒，连续6月，其安全剂量为15g生药/kg。

临床研究方面：前列散瘀颗粒系中医学院附一医院主任医师贺菊乔经验方，临床运用有二十多年。经湖南中医学院附一院90例临床观察(治疗组60例，另设对照组30例)，结果治疗组60例中显效23例，有效29例，总有效率为86.67％。与对照组比较，经Ridit检验，P＜0.01，治疗组疗效优于对照组。临床观察结果表明：前列散瘀颗粒能明显改善患者生活质量，尤其对尿频、余沥不尽、尿急等症状改善非常明显；经腹部前列腺B超治疗前后对照表明，该药能使前列腺体积明显缩小，其疗效明显优于对照组(P＜0.01)；观察过程中未见任何毒副作用。

我们还按照《中药新药临床研究指导原则》要求，制定了I、II、III期临床研究计划。I期临床研究拟选择34例受试对象进行试验，主要观察人体对前列散瘀颗粒的耐受程度，确定临床给药的安全范围，提出II期临床试验给药方案的建议。II期临床试验拟采用随机、双盲双模拟、前列散瘀颗粒与前列舒乐颗粒(1∶1)平行对照、多中心研究方法，计划有240例药品分发给5个试验中心。保障试验结束时至少有200例临床有效病例(其中试验组100例，对照组100例)。每个试验中心至少完成40例有效病例。整个试验过程历时6周。在完成6周治疗后进行最终的统计分析。III期临床拟完成400例试验(治疗组300例、对照组100例)。

以下临床数据可以进一步说明本发明的有益效果：

1.1临床资料

两组病人年龄、病程、病情总分资料见表1～3。

                 表1两组病人年龄分布情况及其比较

组别    例数  年龄50～   60～    70～    80～    90～     X±S(岁)

观察组  60    15         30      10      4       1       65.8±9.83

对照组  30    7          15      6       2       0       65.1±9.24

组间比较(t检验)：t＝0.5638  P＞0.05。

                   表2两组病人病程及其比较

组别    例数  病程0.5～   1～   2～   3～   4～   5～      X±S(年)

观察组  60      16        18    12    7     4     3     2.14±1.59

对照组  30      7         10    5     4     2     2     1.96±1.35

组间比较(t检验)：t＝0.3125  P＞0.05

        表3两组病人治疗前治疗前病情总分及其比较

组别                   例数                       X±S

观察组                 60                       12.65±4.72

对照组                 30                       12.35±4.19

组间比较(t检验)t＝-0.0327  P＞0.05

统计学结果显示，两组病人年龄、病程、病情总分组间差异比较均无显著性意义(P＞0.05)，说明两组均衡性良好，具有可比性。

3.2疗效观察结果

3.2.1两组临床疗效的比较  见表4。治疗组与对照临床疗效比较有显著性差异(u＝2.16P＜0.01)，治疗组疗效优于对照组。

表4两组临床疗效比较

组别    例数    显效    有效    无效    总有效率(％)

观察组    60    23   29    8    86.67

对照组    30    8    13    9    70.0

组间比较(Ridit检验)：u＝2.16  p＜0.01

3.2.2两组腹部前列腺B超对前列腺体积改变的比较，见表5。治疗组与对照组比较有显著性差异(T＝8.86  P＜0.01)。

3.2.2两组腹部前列腺B超对前列腺体积改变的比较见表5。治疗组与对照组比较有显著性差异(T＝8.86  P＜0.01)。

             表5两组B超前列腺体积(cm²)改变比较

          治疗前( X±S)    治疗后( X±S)     T        P

治疗组    45.85±3.13       27.14±4.96      26.70    P＜0.01

对照组    45.43±2.94       36.56±4.11      12.55    P＜0.01

T＝0.61，p＞0.05 T＝8.86，P＜0.01

结果表明：两组治疗前比较，P＞0.05，说明治疗前两组具有可比性；治疗组治疗前后比较(P＜0.01)，说明治疗组治疗前体积差值有统计学意义。两组治疗后比较(P＜0.01)，说明两组资料治疗后差值有统计学意义。两组治疗前后前列腺体积改变，经T检验(P＜0.01)，说明治疗组的疗效优于对照组。

4.小结

经临床观察结果表明：

①观察组的本发明制剂能明显改善患者生活质量，尤其对尿频、余沥不尽、尿急等症状改善非常明显。

②经腹部前列腺B超治疗前后对照表明，该药能使前列腺体积明显缩小，其疗效明显优于对照组(P＜0.01)。

③该药安全无任何毒副作用。

本发明的中药制剂，其创新点有三：一是本品既能益气活血，又能软坚散结，紧扣气虚血瘀的基本病机，不失为治疗前列腺增生的良药。二是充分运用现代科研成果。所选药物现代研究证实有较好的降低前列腺增生的作用，可使前列腺体积缩小，湿重降低而未见明显的毒副反应。三是目前中药市场上治疗前列腺增生的有效中成药不多，本发明所选药物药源广，便于推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例1

处方：

黄芪2000.0g    大血藤1000.0g    王不留行666.6g

蒲黄533.4g     三七200.0g       水蛭200.0g

工艺：

以上六味，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇(7倍；6倍)回流提取二次，第一次2.0小时，第二次1.5小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味(真空度为-0.05～-0.06MPa，温度为55～60℃)，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约110g)。黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，第一次加9倍量水，提取1.5小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加7倍量水，提取0.5小时，滤液合并，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约580g)。再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉(约370g)，与上述其他浸膏粉混匀，加80％乙醇适量制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，包装，灭菌，即得，制成约1000g(每g相当于生药量4.6g)。

实施例2

处方：

黄芪1000g    大血藤500g    王不留行333g

蒲黄266g     三七100g      水蛭100g

工艺：

以上六味，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇(7倍；6倍)回流提取二次，第一次2.0小时，第二次1.5小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味(真空度为-0.05～-0.06MPa，温度为55～60℃)，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约110g)。黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，第一次加9倍量水，提取1.5小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加7倍量水，提取0.5小时，滤液合并，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约580g)。再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉(约370g)，与上述其他浸膏粉混匀，加80％乙醇适量制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，包装，灭菌，即得，制成约1000g。

实施例3

处方：

黄芪4000g    大血藤2000g    王不留行1332g

蒲黄1066g    三七400g       水蛭400g

工艺：

以上六味，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇(7倍；6倍)回流提取二次，第一次2.0小时，第二次1.5小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味(真空度为-0.05～-0.06MPa，温度为55～60℃)，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约110g)。黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，第一次加9倍量水，提取1.5小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加7倍量水，提取0.5小时，滤液合并，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约580g)。再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉(约370g)，与上述其他浸膏粉混匀，加80％乙醇适量制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，包装，灭菌，即得，制成约1000g

实施例4

处方：

黄芪1500g    大血藤750g   王不留行499g

蒲黄399g     三七150g     水蛭150g

工艺：

以上六味，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇(7倍；6倍)回流提取二次，第一次2.0小时，第二次1.5小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味(真空度为-0.05～-0.06MPa，温度为55～60℃)，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约110g)。黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，第一次加9倍量水，提取1.5小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加7倍量水，提取0.5小时，滤液合并，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约580g)。再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉(约370g)，与上述其他浸膏粉混匀，加80％乙醇适量制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，包装，灭菌，即得，制成约1000g

实施例5

处方：

黄芪2666g    大血藤1333g   王不留行888g

蒲黄710g     三七266g      水蛭266g

工艺：

以上六味，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇(7倍；6倍)回流提取二次，第一次2.0小时，第二次1.5小时，滤液合并，药渣留用。滤液回收乙醇至无醇味(真空度为-0.05～-0.06MPa，温度为55～60℃)，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约110g)。黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，第一次加9倍量水，提取1.5小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加7倍量水，提取0.5小时，滤液合并，减压浓缩(真空度为-0.07～-0.08MPa，温度为60～70℃。)至相对密度约1.35(60℃热测)，干燥，粉碎，备用(约580g)。再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉(约370g)，与上述其他浸膏粉混匀，加80％乙醇适量制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，包装，灭菌，即得，制成约1000g。

Claims (10)

1、一种治疗前列腺增生的中药制剂，由以下配比的中药原料制成：

黄芪1000-4000份  大血藤500-2000份  王不留行333-1332份

蒲黄266-1066份   三  七100-400份   水    蛭100-400份。

2、权利要求1的中药制剂，由以下配比的中药原料制成：

黄芪1500-2666份  大血藤750-1333份  王不留行499-888份

蒲黄399-710份    三  七150-266份   水    蛭150-266份。

3、权利要求1的中药制剂，由以下配比的中药原料制成：

黄芪2000.0份  大血藤1000.0份  王不留行666.6份

蒲黄533.4份   三  七200.0份   水    蛭200.0份。

4、权利要求1的中药制剂，选自：片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、栓剂、膏剂、滴丸剂、贴剂。

5、权利要求1的中药制剂，是颗粒剂。

6、权利要求1的中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

以上六味，将处方中大血藤、王不留行最粗粉、蒲黄药材极细粉，加80％乙醇回流提取二次，滤液合并，药渣留用；滤液回收乙醇至无醇味，减压浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；黄芪最粗粉与大血藤、王不留行、蒲黄醇提后的药渣混合，加水煮提取三次，滤液合并，减压浓缩至相对密度约1.35，干燥，粉碎，备用；再将三七、水蛭合并粉碎成极细粉，与上述其他浸膏粉混匀，该混合物作为药物制剂的活性成分，与药物可接受的载体混合制成药物制剂。

7、权利要求6的制备方法，其特征在于，所述加80％乙醇回流提取二次，是第一次2.0小时，第二次1.5小时。

8、权利要求6的制备方法，其特征在于，所述加水煮提取三次，是第一次加9倍量水，提取1.5小时，第二次加8倍量水，提取1.0小时，第三次加7倍量水，提取0.5小时。

9、权利要求6的制备方法，其特征在于，制得的药物制剂的活性成分，加80％乙醇制软材，12目筛制粒，60～80℃干燥。14目筛整粒，包装，灭菌，制得颗粒剂。

10、权利要求1的药物制剂在制备治疗前列腺增生的药物中的应用。