CN107789504B - 一种治疗帕金森综合症的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：熟地黄6～60份，天麻5～50份，全蝎1～15份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。药学试验证明，本发明药物组合物能明显改善帕金森氏综合症的病症，能有效治疗帕金森氏综合症；方中全蝎存在毒性，通过本发明的配伍后可以降低其毒副作用，本发明药物组合物用药精当，成本低廉，制备方法简单，适合大工艺生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗帕金森综合症的药物组合物。
背景技术
帕金森综合症(parkinson's disease PD)是中老年人常见的运动障碍疾病，以黑质多巴胺能神经元变性缺失和路易小体形成为病理特征，临床表现为静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等。帕金森综合症是世界卫生组织确定的疑难病之一，65岁以上的老年人群患病率为2％，其临床发病率有增高的趋势，严重危害了中老年人的身心健康，并给家庭、社会带来巨大的负担。
目前，西医治疗帕金森综合症的药物一般为复方左旋多巴制剂、多巴胺受体激动剂、抗胆碱能制剂或金刚烷胺等，但长期频繁或大量使用会出现明显的中枢性不良反应，例如：疗效减退或剂末恶化、症状在突然缓减与加重之间波动、运动障碍、冻僵发作或精神症状等。
帕金森综合症隶属中医“颤证”“震颤”“振掉”“痉证”“内风”等范畴。中医对帕金森病的认识最早可追溯到《黄帝内经》。近年来，中药在治疗帕金森综合症的研究取得了一定的进展，中药可通过调节机体整体状况而起作用，药性平和，毒副作用小，具有独特的优点。申请号：201410069501.5，发明名称：一种治疗帕金森综合症的药物组合物及其制备方法的专利公开了一种治疗帕金森综合症的药物组合物，它是由以下重量份数比的原料组成：熟地黄10-50份，天麻10-50份，刺五加15-35份，木瓜15-35份，全蝎3-15份，该药物组合物对帕金森综合症具有较好的治疗作用。
发明内容
本发明提供了一种治疗帕金森综合症的药物组合物，及其制备方法和用途。
本发明提供了一种药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：熟地黄6～60份，天麻5～50份，全蝎1～15份。
其中，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：熟地黄10～50份，天麻6～40份，全蝎3～12份。
其中，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：熟地黄15～40份，天麻10～30份，全蝎5～10份。
其中，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：熟地黄30份，天麻20份，全蝎6份。
其中，所述组合物是以熟地黄、天麻和全蝎的药粉，或者水或有机溶剂提取物为有效成分，加上药学上可接受的辅料制备成药学上常用的制剂。
本发明所述药学可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质，包括但不仅限于填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
所述药学上可接受的辅助性成分，它具有一定生理活性，但该成分的加入不会改变上述化合物或衍生物在疾病治疗过程中的主导地位，而仅仅发挥辅助功效，这些辅助功效仅仅是对该成分已知活性的利用，是医药领域惯用的辅助治疗方式。若将上述辅助性成分与本发明化合物配合使用，仍然应属于本发明保护的范围。
其中，所述制剂为口服制剂，所述的药学上可接受的辅料包括淀粉、糊精、硬脂酸镁和微晶纤维素。
其中，所述制剂为散剂、汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂或粉剂。
本发明还提供了前述的药物组合物的制备方法，它包含如下步骤：
(1)称取各重量配比的原料药；
(2)原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
其中，所述的步骤(2)具体制备方法如下：
(1)将原料药，加入6～8倍药材量的水浸泡1小时，随后煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣备用；
(2)将上述步骤中的药渣再加入5～6倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；
(3)合并步骤(1)和(2)的水煎液后浓缩成浸膏，将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
本发明最后提取前述的药物组合物在制备治疗帕金森综合症药物中的用途。
本发明药物组合物所述的熟地黄、天麻和全蝎为2010版《中国药典》第一部收载的中药或其炮制品。熟地黄为生地黄炮制之品，甘、微温，归肝、肾经，具有补血滋阴，益精填髓的作用；天麻为兰科多年生草本植物天麻的块茎，甘平，归肝经，具有平肝熄风止痉的作用；全蝎为钳蝎科动物东亚钳蝎的干燥体，辛平、有毒，归肝经，具有息风镇痉、攻毒散结、通络止痛的作用。
本发明药物组合物通过对现有治疗帕金森氏综合症的药物进行筛选，能明显改善帕金森氏综合症的病症，能有效治疗帕金森氏综合症；另外在改善帕金森氏综合的焦虑症状方面，比现有药物的疗效更优；方中全蝎存在毒性，通过本发明的配伍后可以降低其毒副作用；本发明药物组合物用药精当，成本低廉，制备方法简单，适合大工艺生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄10g，天麻10g，全蝎3g，加入辅料淀粉100g制粒，硬脂酸镁5g，糊精100g、微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例2本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄20g，天麻20g，全蝎5g，加入辅料淀粉120g制粒，硬脂酸镁5g，糊精110g、微晶纤维素110g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例3本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄30g，天麻30g，全蝎6g，加入辅料淀粉150g制粒，硬脂酸镁5g，糊精150g、微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例4本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄35g，天麻35g，全蝎8g，加入辅料淀粉200g制粒，硬脂酸镁6g，糊精200g、微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例5本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄40g，天麻40g，全蝎12g，加入辅料淀粉350g制粒，硬脂酸镁10g，糊精300g、微晶纤维素300g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例6本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄50g，天麻50g，全蝎15g，加入辅料淀粉400g制粒，硬脂酸镁10g，糊精350g、微晶纤维素300g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例7本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄10g，天麻10g，全蝎3g，加入辅料淀粉100g制粒，硬脂酸镁5g，糊精100g、微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例8本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄20g，天麻20g，全蝎5g，加入辅料淀粉120g制粒，硬脂酸镁5g，糊精110g、微晶纤维素110g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例9本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄30g，天麻30g，全蝎6g，加入辅料淀粉150g制粒，硬脂酸镁5g，糊精150g、微晶纤维素150g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例10本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄35g，天麻35g，全蝎8g，加入辅料淀粉200g制粒，硬脂酸镁6g，糊精200g、微晶纤维素200g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例11本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄40g，天麻40g，全蝎10g，加入辅料淀粉350g制粒，硬脂酸镁10g，糊精300g、微晶纤维素300g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例12本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄50g，天麻50g，全蝎15g，加入辅料淀粉400g制粒，硬脂酸镁10g，糊精350g、微晶纤维素300g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例13本发明药物丸剂的制备
称取原料熟地黄10g，天麻6g，全蝎3g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成丸剂。
实施例14本发明药物丸剂的制备
称取原料熟地黄20g，天麻20g，全蝎5g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成丸剂。
实施例15本发明药物注射液的制备
称取原料熟地黄30g，天麻30g，全蝎6g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成注射液。
实施例16本发明药物注射液的制备
称取原料熟地黄35g，天麻35g，全蝎8g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成注射液。
实施例17本发明药物颗粒剂的制备
称取原料熟地黄40g，天麻40g，全蝎10g，按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成颗粒剂。
实施例18本发明药物颗粒剂的制备
称取原料熟地黄50g，天麻50g，全蝎15g按照常规工艺加入辅料淀粉，制备成颗粒剂。
实施例19本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄10g，天麻10g，全蝎3g，用乙醇提取，得到乙醇提取液，浓缩成浸膏，加入常规药用辅料制备成片剂。
实施例20本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄60g，天麻50g，全蝎15g，用乙醇提取，得到乙醇提取液，浓缩成浸膏，加入辅料淀粉120g制粒，硬脂酸镁12g，糊精150g、微晶纤维素100g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例21本发明药物胶囊剂的制备
称取原料熟地黄6g，天麻5g，全蝎1g，用乙醇提取，得到乙醇提取液，浓缩成浸膏，加入辅料淀粉12g制粒，硬脂酸镁2g，糊精10g、微晶纤维素10g，均匀制得颗粒，装入胶囊，得到胶囊剂。
实施例22本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄30g，天麻20g，全蝎6g，用乙醇提取，得到乙醇提取液，浓缩成浸膏，加入辅料淀粉50g制粒，硬脂酸镁5g，糊精50g、微晶纤维素50g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例23本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄15g，天麻10g，全蝎5g，用乙醇提取，得到乙醇提取液，浓缩成浸膏，加入辅料淀粉30g制粒，硬脂酸镁3g，糊精30g、微晶纤维素30g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例24本发明药物片剂的制备
称取原料熟地黄40g，天麻30g，全蝎10g，用乙醇提取，得到乙醇提取液，浓缩成浸膏，加入辅料淀粉80g制粒，硬脂酸镁8g，糊精80g、微晶纤维素80g，均匀制得颗粒，压片，得到片剂。
实施例25本发明药物组合物的制备
称取原料熟地黄60g，天麻50g，全蝎15g，具体制备方法包括：S1：按组分及重量比称取各原料，备用；S2：将上述药物均匀混合，加入6～8倍药材量的水浸泡1小时，随后煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣备用；S3：将S2步骤中的药渣再加入5～6倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；S4：将S2步骤中的水煎液与S3步骤中的水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
实施例26本发明药物组合物的制备
称取原料熟地黄6g，天麻5g，全蝎1g，具体制备方法包括：S1：按组分及重量比称取各原料，备用；S2：将上述药物均匀混合，加入6～8倍药材量的水浸泡1小时，随后煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣备用；S3：将S2步骤中的药渣再加入5～6倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；S4：将S2步骤中的水煎液与S3步骤中的水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
实施例27本发明药物组合物的制备
称取原料熟地黄30g，天麻20g，全蝎6g，具体制备方法包括：S1：按组分及重量比称取各原料，备用；S2：将上述药物均匀混合，加入6～8倍药材量的水浸泡1小时，随后煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣备用；S3：将S2步骤中的药渣再加入5～6倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；S4：将S2步骤中的水煎液与S3步骤中的水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
实施例28本发明药物组合物的制备
称取原料熟地黄15g，天麻10g，全蝎5g，具体制备方法包括：S1：按组分及重量比称取各原料，备用；S2：将上述药物均匀混合，加入6～8倍药材量的水浸泡1小时，随后煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣备用；S3：将S2步骤中的药渣再加入5～6倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；S4：将S2步骤中的水煎液与S3步骤中的水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
实施例29本发明药物组合物的制备
称取原料熟地黄40g，天麻30g，全蝎10g，具体制备方法包括：S1：按组分及重量比称取各原料，备用；S2：将上述药物均匀混合，加入6～8倍药材量的水浸泡1小时，随后煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣备用；S3：将S2步骤中的药渣再加入5～6倍药材量的水煎煮1～1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；S4：将S2步骤中的水煎液与S3步骤中的水煎液合并后浓缩成浸膏，然后将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
以下通过具体临床试验证明本发明的有益效果：
试验例1 本发明药物组合物治疗帕金森综合症的疗效验证
1实验材料
1.1实验药物
方剂1(F1组成：熟地黄30g，天麻20g，全蝎6g)，方剂2(F2组成：熟地黄、天麻、伸筋草、木瓜和全蝎)均购于成都杏林春国医馆；盐酸6-羟基多巴(6-OHDA)、阿朴吗啡均购于Sigma-Aldrich公司；水合氯醛，成都市科龙化工试剂厂；硫酸庆大霉素注射液，山西省芮城科龙兽药有限公司；美多芭，上海罗氏制药有限公司生产；乙酰胆碱(Ach)、谷氨酸(Glu-)和γ-氨基丁酸(GABA)试剂盒均为南京建成生物工程研究所。
1.2实验动物
90只SPF级SD大鼠，全雄，体重200±20g，由四川省医学科学院·四川省人民医院实验动物研究所提供，动物许可证号：SCXK(川)2013-15。
1.3仪器与设备
FA1204L电子天平，上海越平科学仪器有限公司；DW-5大鼠脑立体定位仪，成都泰盟；QL-901涡旋混合仪，上海珂淮仪器有限公司；SAESHIN 90+10电动牙科钻，韩国saeshin；OFT-100大小鼠开场活动实验系统、PMT-100十字迷宫视频分析系统均为成都泰盟软件有限公司。
2实验方法
将6-OHDA溶于0.9％生理盐水中(含0.1％抗坏血酸)，大鼠以10％水合氯醛麻醉，脑立体定位仪定位，平颅头位，右侧为健侧，左侧进行四点注射，四点分别为：前囟前(AP)0.5-1.0mm，中线旁开(ML)3.0mm，自颅骨表面深度(DV)5.5mm及4.5mm各一点，及平前囟，中线旁开(ML)3.0mm，自颅骨表面深度(DV)5.5mm及4.5mm各一点，每点注射6-OHDA2μl(3μg/μl)。对照组(假手术)注射等量生理盐水。将大鼠称重编号后随机分为假手术组、模型组、阳性对照组、F1高、低剂量组和F2高、低剂量组。假手术组和模型组均给予10ml/kg/天的剂量连续灌胃4周；阳性对照组给予美多芭100mg/kg/天的剂量连续灌胃4周；F1和F2高、低剂量药物组分别按生药计算5g/kg/天和1.25g/kg/天的剂量连续灌胃4周。在给药2周和4周时，分别测定阿朴吗啡诱导的各组大鼠的旋转行为，测定时间40min。计算每只大鼠用药后旋转圈数下降率。计算方法：下降率＝(用药前旋转圈数-用药后旋转圈数)/用药前旋转圈数×100％。同时在给药4周时，分别采用旷场实验和高架十字迷宫测定各组大鼠的自主行为和焦虑样行为，测定时间5min。24h后，处死动物，冰上分离脑组织，按试剂盒要求进行样本制备，严格按照试剂盒说明书测定各组动物脑组织Ach、Glu-和GABA含量。
3实验结果
3.1两种方剂对帕金森氏病模型大鼠旋转行为的影响
结果如表1：
表1两种方剂对帕金森氏病模型大鼠旋转行为的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由表1可知，与模型组比较，用药两周F1和F2各高低剂量组大鼠转圈次数下降，其中各高剂量组下降率具统计学差异(P<0.05)；用药4周F1和F2各高低剂量组大鼠转圈次数明显降低，均具显著统计学差异(P<0.01)，但F1和F2对应剂量组组间无统计学差异。提示F1和F2均能有效改善帕金森氏病模型大鼠旋转行为，两方作用无差异。
3.2两种方剂对帕金森氏病模型大鼠旷场实验的影响
结果如表2：
表2两种方剂对帕金森氏病模型大鼠旷场实验的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由表2可以看出，与空白组比较，模型组大鼠的运动距离、中心区域停留时间和站立次数均明显降低，具显著统计学差异(P<0.01)；与模型组比较，F1和F2各剂量组的运动距离和站立次数均明显增加，均具统计学差异(P<0.05)；F2高剂量、F1高低剂量组的中心区域停留时间均明显上升(P<0.05)，而F2低剂量有升高趋势但无统计学差异。此外F1和F2对应剂量组间无统计学差异(P<0.05)。
3.3两种方剂对帕金森氏病模型大鼠高架十字迷宫的影响
表3两种方剂对帕金森氏病模型大鼠高架十字迷宫的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由表3可以看出，与空白组比较，模型组大鼠的运动距离、开臂停留时间和开臂进入次数均明显降低，具显著统计学差异(P<0.01)；与模型组比较，F1和F2各剂量组的开臂停留时间和开臂进入次数均明显增加，均具统计学差异(P<0.05)；F2高剂量、F1高低剂量组的运动距离均明显上升(P<0.05)，而F2低剂量的运动距离有升高趋势但无统计学差异。此外F1和F2对应剂量组间无统计学差异(P<0.05)。以上结果提示F1和F2在干预帕金森氏病的行为学无明显异。
3.4两种方剂对帕金森氏病模型大鼠脑组织Ach、Glu-和GABA含量的影响
表4两种方剂对帕金森氏病模型大鼠脑组织Ach、Glu-和GABA含量的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由表4可知，与空白组比较，模型组大鼠脑组织Ach含量明显降低(P<0.05)提示该模型大鼠存在一定认知障碍，同时模型大鼠脑组织Glu-含量升高而GABA含量降低(P<0.05)提示该模型大鼠存在焦虑样精神障碍。与模型组比较，F1和F2各高低剂量组大鼠脑组织Ach含量均有升高趋势但无统计学差异(P>0.05)，F1高低剂量组大鼠脑组织Glu含量明显降低且GABA含量则明显升高(P<0.05)，而F2高低剂量组大鼠脑组织Glu和GABA含量分别具有降低和升高趋势，但无统计学差异(P>0.05)。以上数据表明F1调节模型大鼠脑内Glu/GABA平衡作用强于F2。
由上述实验结果可知，本发明药物组合物F1与现有治疗帕金森氏病的药物F2相比，均能有效改善帕金森氏病模型大鼠旋转行为，明显增加运动距离、站立次数、中心区域停留时间、开臂停留时间及开臂进入次数，能降低大鼠脑组织Glu含量的同时，升高GABA含量；本发明药物组合物能有效治疗帕金森氏病，并且与现有最相近的治疗帕金森氏病的中药组合物的疗效相当。
试验例2 两种治疗帕金森氏病药物对氧化震颤素致模型小鼠的影响
1.实验材料
1.1药物与试剂
方剂1(F1组成：熟地黄30g，天麻20g，全蝎6g)，方剂2(F2组成：熟地黄、天麻、伸筋草、木瓜和全蝎)均购于成都杏林春国医馆，经成都中医药大学药学院生药学教授鉴定符合国家药典规定；美多芭(规格：0.25g)，上海罗氏制药有限公司生产。
1.2实验动物
ICR小鼠，雄性，SPF级，体重18±2g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，动物许可证号：川实动管质SCXK(川)2008-24。
2实验方法
将小鼠称重编号后随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组、F1高(5g/kg)、低(1.25g/kg)剂量组和F2高(5g/kg)、低(1.25g/kg)剂量组。小鼠随机分组，正常对照组小鼠在给予0.9％生理盐水单次腹腔注射(0.3ml/只)前，给予蒸馏水连续灌胃(0.3ml/只)3周；模型组小鼠给予槟榔碱(25mg/kg)或氧化震颤素(0.15mg/kg)单次腹腔注射前蒸馏水连续灌胃(0.3ml/只)3周；药物预实验后，我们对本发明药物组颗粒用药组小鼠造模前连续灌胃3周，美多芭组(阳性对照药组)小鼠在造模前1天，美多芭50mg/kg/天的剂量灌胃。记录每只小鼠自给予槟榔碱后至产生肉眼明显可见的肌肉震颤所需时间为震颤潜伏期，震颤产生后至消失所需时间为震颤持续时间。记录每只小鼠自给予氧化震颤素后至产生肉眼明显可见的肌肉震颤所需时间为震颤潜伏期，震颤产生后至消失所需时间为震颤持续时间。
3.实验结果
3.1各药物组对槟榔碱致小鼠震颤行为的影响
模型组小鼠在给予槟榔碱腹腔注射后，出现明显的震颤、流涎、躁动不安等行为，其震颤持续的时间明显高于对照组。F1和F2各高低剂量组小鼠在腹腔注射槟榔碱后，震颤、流涎、躁动不安等症状均较模型组减轻，震颤持续时间较模型组显著缩短(结果见表5)。
表5各药物组对槟榔碱致小鼠震颤行为的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
3.2各药物组对氧化震颤素致小鼠震颤行为的影响
模型组小鼠在给予氧化震颤素腹腔注射后，出现明显的震颤行为，其震颤持续的时间明显高于对照组。F1和F2各高低剂量组小鼠在腹腔注射氧化震颤素后，震颤、流涎、躁动不安等症状较模型组减轻，震颤持续时间较模型组显著缩短。(结果见表6)
表6各药物组对氧化震颤素致小鼠震颤行为的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由上述实验结果可知：F1和F2对于帕金森氏病模型动物的震颤行为的镇颤作用无明显差异。
试验例3 两种治疗帕金森氏病药物对MPTP致模型小鼠的影响
1.实验材料
1.1药物与试剂
方剂1(F1组成：熟地黄30g，天麻20g，全蝎6g)，方剂2(F2组成：熟地黄、天麻、伸筋草、木瓜和全蝎)均购于成都杏林春国医馆，经成都中医药大学药学院生药学教授鉴定符合国家药典规定；美多芭(规格：0.25g)，上海罗氏制药有限公司生产；1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)，购于Sigma-Aldrich公司；谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)试剂盒均为南京建成生物工程研究所。
1.2实验动物
C57BL/C小鼠，雄性，SPF级，体重18±2g，由四川省医学科学院实验动物研究所提供，动物许可证号：川实动管质SCXK(川)2008-24。
2实验方法
模型采用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)腹腔注射法(40mg·kg-1，1次/d，连续7天)建立帕金森病小鼠模型。注射后4h后检测小鼠的自主活动次数和转棒时间，选自主活动次数和转棒时间均下降小鼠为造模成功小鼠。将模型小鼠称重编号后随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组、F1高(5g/kg)、低(1.25g/kg)剂量组和F2高(5g/kg)、低(1.25g/kg)剂量组。小鼠随机分组，正常对照组小鼠在给予0.9％生理盐水单次腹腔注射(0.3ml/只)前，给予蒸馏水连续灌胃(0.3ml/只)7天；采用高架十字迷宫评价其行为学变化。给药结束后，快速断头取脑，冰浴下分离黒质-纹状体，立即-80℃冰箱内保存待测高效液相色谱法检测多巴胺(DA)及其代谢产物高香草酸(HVA)、二羟苯乙酸(DOPAC)的含量；剩余脑组织按说明书要求制样，用于检测脑组织内glu和GABA含量。
3.实验结果
3.1两种方剂对帕金森氏病模型小鼠高架十字迷宫的影响
结果如表7所示：
表7两种方剂对帕金森氏病MPTP模型小鼠高架十字迷宫的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由表7可知，与假手术组比较，模型组小鼠运动距离、开臂停留时间和开臂进入次数均明显减少(P<0.01)，提示模型小鼠存在焦虑样情绪障碍。与模型组比较，F1高剂量组运动距离、开臂停留时间和开臂进入次数均明显提高(P<0.05)，F2高剂量组开臂停留时间和开臂进入次数也明显增加(P<0.05)，但F2低剂量组上述指标无统计学差异(P>0.05)。以上结果表明F1和F2对MPTP模型小鼠焦虑样作用均有改善作用，但F1作用强于F2。
3.2两种方剂对帕金森氏病MPTP模型小鼠脑组织Glu-和GABA含量的影响
结果如表8
表8两种方剂对帕金森氏病MPTP模型小鼠脑组织Glu-和GABA含量的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由表8可知，与空白组比较，模型组小鼠Glu含量明显升高而GABA含量则明显降低，表明模型组小鼠脑组织Glu/GABA平衡紊乱，与前面行为学结果相一致。与模型组比较，F1高低剂量组对脑组织Glu/GABA平衡有明显调节作用，Glu含量明显降低而GABA含量明显升高(P<0.05)。F2高剂量组Glu含量明显降低，但GABA含量无统计学差异(P>0.05)。上述结果表明F1比F2调节MPTP模型小鼠伴随的焦虑样行为作用强。
3.3两种方剂对MPTP模型小鼠黑质-纹状体DA、HVA和DOPAC含量的影响
结果如表9所示
表9两种方剂对MPTP模型小鼠黑质-纹状体DA、HVA和DOPAC含量的影响
注：与模型组比较，*P<0.05；**P<0.01。
由表9可知，与假手术组比较，模型组小鼠黑质-纹状体DA、HVA和DOPAC含量均显著降低(P<0.01)；与模型组比较，F1和F2各高低剂量组小鼠黑质-纹状体DA、HVA和DOPAC含量均明显升高，具统计学差异(P<0.05)。以上数据提示F1和F2两者在干预帕金森氏病模型小鼠特征性病变无明显差别。
由上述实验结果可知，本发明药物组合物F1与现有治疗帕金森氏综合症的药物F2相比，均能明显改善帕金森氏综合症的症状，能有效治疗帕金森氏综合症；另外在改善帕金森氏病的焦虑症状方面，F1的优势更加显著。
本发明药物组合物通过对现有治疗帕金森氏综合症的药物进行筛选，能明显改善帕金森氏综合症的病症，能有效治疗帕金森氏综合症；另外在改善帕金森氏综合的焦虑症状方面，比现有药物的疗效更优；方中全蝎存在毒性，通过本发明的配伍后可以降低其毒副作用；本发明药物组合物用药精当，成本低廉，制备方法简单，适合大工艺生产。
Claims (7)
1.一种治疗帕金森综合症的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：熟地黄30份，天麻20份，全蝎6份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物是以熟地黄、天麻和全蝎的药粉，或者水或有机溶剂提取物为有效成分，加上药学上可接受的辅料制备成药学上常用的制剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂，所述的药学上可接受的辅料为淀粉、糊精、硬脂酸镁和微晶纤维素。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为散剂、汤剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、丸剂或粉剂。
5.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于： 它包含如下步骤：
（1）称取各重量配比的原料药；
（2）原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤（2）具体制备方法如下：
（1）将原料药加入6-8倍药材量的水浸泡1小时，随后煎煮1-1.5小时，过滤得到水煎液，药渣备用；
（2）将上述步骤中的药渣再加入5-6倍药材量的水煎煮1-1.5小时，过滤得到水煎液，药渣弃去；
（3）合并步骤（1）和（2）的水煎液后浓缩成浸膏，将浸膏真空干燥得到干膏，将干膏粉碎，加入药学上可接受的辅料制备成药学上常用的药物制剂。
7.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备治疗帕金森综合症药物中的用途。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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