CN107510716B - 一种治疗肠易激综合症的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗肠易激综合征的药物组合物，所述药物组合物由丁桂油和薄荷油组成。本发明组合物较丁桂油和薄荷油单用时的剂量明显降低，同时显著提高了对肠易激综合征的腹泻、胃肠道痉挛和腹痛等症状的治疗效果，对肠易激综合征的治疗产生了协同增效的作用。

Description

一种治疗肠易激综合症的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗肠易激综合症的药物组合物及其制备方法和用途，属于医药领域。

背景技术

肠易激综合征(Irritable bowel syndrome,IBS)是一种因肠道高敏感性所致的肠道应激性疾病，目前认为内脏敏感性增高是IBS最重要的病理生理特征之一，是IBS病人症状产生的基础和症状多样化的原因。内脏高敏感性指内脏组织对刺激的感受性增强，一般通过引起各种感觉的容量阈值或压力阈值对内脏敏感性进行评估，在胃肠道尤为常用的是腔内球囊扩张致敏的肠道表现为疼痛阈值下降，即所谓痛觉过敏甚至正常生理状态下不引起痛觉的刺激也能诱发疼痛，即痛觉异常。

肠易激综合征具有多病因及临床表现复杂多样的特点，根据罗Ⅱ标准,其诊断要点如下:一年内至少要累计3个有反复发作的腹痛和腹部不适并伴有下列3项排异常中的2项指标：(1)排便后腹痛缓解；(2)疼痛作时排便频率改变(即>3次/日或<3次/周)；(3)大便形状异常(稀便或干硬秘结便)。

丁香性味辛、温，功效温中降逆、补肾助阳；肉桂性味辛、甘、大热，功效散寒止痛、补火助阳、活血通经、引火归元。已有文献公开丁香、肉桂配伍适用于肠易激综合征出现的腹痛，遇寒加重，腹泻，便秘，脘腹胀满，嗳气，畏寒，排便急迫或胀坠感，便后痛减，舌质淡，舌苔白，脉弦或紧等症状。

薄荷油是从薄荷植物中提取的挥发油类成分，具有钙离子通道阻滞活性，导致平滑肌松弛。有研究报道薄荷油并不能改善IBS患者的症状；另有研究表明，薄荷油可明显改善IBS患者腹痛症状，但2周后疼痛分数增加，且用药期间IBS患者的其他症状和生活质量并无显著改善，提示薄荷油改善IBS患者的腹痛症状只是暂时的。薄荷油口服后主要的副作用之一是胃灼热，这在很大程度上是由于薄荷油在上消化道不适当释放引起的，其结果使得下游食管括约肌松弛，从而使胃液反流所致。

现有技术尚无关于丁香、肉桂提取物与薄荷油提取物协同用于治疗肠易激综合征的报道。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种治疗肠易激综合征的药物组合物；

本发明的另一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗肠易激综合征的药物中的用途。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

作为本发明的一个方面，本发明提供一种治疗肠易激综合征的药物组合物，所述药物组合物的原料药包括丁香、肉桂和薄荷。

在一些实施方式中，所述组合物为丁香、肉桂、薄荷合并提取的挥发油，或者是由丁香、肉桂、薄荷分别提取的挥发油混合而成，或者是丁香、肉桂合并提取的丁桂油与薄荷提取的薄荷油组成。

在一些实施方式中，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.1～10)：1；

优选的，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.2～8)：1；

进一步优选的，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.2～5)：1；

更进一步优选的，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为0.2:1、1:1或5:1。

在一些实施方式中，所述丁桂油中丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于50％，优选为50％-95％，进一步优选为61％-85％，更进一步优选61％或85％；所述薄荷油中薄荷醇的含量大于或等于50％，优选为50％-85％，进一步优选为71％-80％，更进一步优选71％或80％。

上述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂为原料按常规提取方法提取的以挥发油为主要成分的提取物；所述丁香、肉桂的重量比为(0.2～5)：1，优选为1:1；所述薄荷油，即薄荷油提取物，是以薄荷为原料按常规提取物方法提取的以挥发油为主要成分的提取物；所述常规提取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等；所述提取溶剂包括水或有机溶剂，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇；优选以水蒸汽蒸馏法制备或以石油醚浸提法制备。

作为本发明的另一个方面，本发明还提供了上述药物组合物在制备预防和/或治疗肠易激综合征药物中的用途；

所述用途优选的，为预防和治疗肠易激综合征所致的腹泻症状的用途，或者为预防和治疗肠易激综合征所致的胃肠道痉挛的用途，或者为预防和治疗肠易激综合征所致腹痛症状的用途。

作为本发明的另一个方面，本发明还提供了一种药物制剂，所述制剂由丁桂油、薄荷油以及可药用载体组成；所述药物制剂的剂型选自片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉剂、滴丸剂、泡腾剂、口服液、咀嚼制剂或混悬液中的任一种。

在一些实施方式中，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.1～10)：1；

优选的，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.2～8)：1；

进一步优选的，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.2～5)：1；

更进一步优选的，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为0.2:1、1:1或5:1。

在一些实施方式中，所述丁桂油中丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于50％，优选为50％-95％，进一步优选为61％-85％，更进一步优选61％或85％；所述薄荷油中薄荷醇的含量大于或等于50％，优选为50％-85％，进一步优选为71％-80％，更进一步优选71％或80％。

上述丁桂油，即丁桂油提取物，是以丁香、肉桂为原料按常规提取方法提取的以挥发油为主要成分的提取物；所述丁香、肉桂的重量比为(0.2～5)：1，优选为1:1；所述薄荷油，即薄荷油提取物，是以薄荷为原料按常规提取物方法提取的以挥发油为主要成分的提取物；所述常规提取方法包括水蒸气蒸馏法、浸提法、回流法、渗漉法、超声法等，优选水蒸气蒸馏法和浸提法；所述提取溶剂包括水或有机溶剂，所述有机溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、正丁醇、丙酮、乙醇或甲醇。

所述可药用载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。

本发明还提供了上述药物制剂在制备预防和治疗肠易激综合征药物中的用途，优选为在制备预防和治疗肠易激综合征腹泻药物中的用途，或者制备预防和治疗肠易激综合征胃肠道痉挛药物中的用途，或者制备预防和治疗肠易激综合征腹痛药物中的用途。

本发明提供的由丁桂油与薄荷油按特定配比组成的药物组合物或药物制剂，较丁桂油和薄荷油单用时的剂量明显降低，同时显著提高了对肠易激综合征的腹泻、胃肠道痉挛和腹痛等症状的治疗效果，对肠易激综合征的治疗产生了协同增效的作用。同时，因本发明药物组合物减少了薄荷油的用量，可有效降低和减缓减少肠易激综合症患者服用薄荷油后所致的胃灼热等副作用，增加了患者对药物的顺应性，便于患者长期、持续的维持治疗。

具体实施方式

实施例1丁桂油的制备

取丁香、肉桂各2000g，加水3200ml，隔水蒸馏8h，收集挥发油，冷藏24h，除去水分，得191ml挥发油即丁桂油；经检测，提取物中丁香酚与桂皮醛的含量占丁桂油的85％。

丁香酚检测方法：

色谱条件：PEG-20M弹性石英毛细管柱(25m×0.20mm×0.33μm)，柱温175℃，FID检测器，载气：N2，流速：1ml·min^-1分流进样，分流比：45：1，进样量1μL。

对照品溶液的制备：取丁香酚对照品约10mg，精密称定，置5mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备：取实施例1制备的丁桂油约50mg，精密称定，置25mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。

内标液的制备：取联苯10mg，置25mL量瓶中，精密加入正己烷溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。

线性关系的考察：精密称取丁香酚对照品102.70mg，置10mL容量瓶中，加正己烷溶解并稀释至刻度，分别精密量取0.5、1.0、2.0、3.0、5.0mL于25mL的容量瓶中，加正己烷稀释至刻度。分别精密吸取1.0μL，注入气相色谱仪中，按上述色谱条件进行测定。以注入丁香酚量(X)为横坐标,相应的对照品峰面积(y)为纵坐标,进行线性回归，得到回归方程。

将供试品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到实施例1制备的丁桂油中的丁香酚含量。

桂皮醛检测方法：

色谱条件：2m×3mm玻璃柱(日本岛津)固定液：2％OV-17担体：60～80目chromosorbw(AW-DMCS)，载体：高纯氮，流速：50ml/min，柱温:175℃汽化室温度220℃，检测室温度180℃，检测器FID。

对照品溶液的制备：精密称取桂皮醛17.5ml于25ml量瓶中，CC1₄溶解溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备：精密称取实施例1制备的丁桂油25mg于50ml量瓶中,用CCl₄溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。

线性关系考察：6只10ml量瓶编号，依次加入对照品溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，用CCl₄稀释互刻度，摇匀。分别精密吸取1.0μL，注入气相色谱仪中，按步骤2所述色谱条件进行检测，以浓度(X)对峰面积(Y)进行线性回归，得回归方程。

将供试品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到实施例1制备的丁桂油中的桂皮醛含量。

实施例2丁桂油的制备

按1：1比例，取丁香、肉桂药材共750克，加6倍量石油醚50℃浸提4h,滤过，药渣再加4倍量石油醚50℃浸提4h，滤过，合并石油醚提取液，回收石油醚，共制46.8ml丁桂油。经检测，提取物中丁香酚与桂皮醛的含量占丁桂油的61％。丁香酚、桂皮醛的检测方法参照实施例1。

实施例3薄荷油的制备

取粉碎好的薄荷2000g，置挥发油提取器中，加水12000ml，按《中国药典》2000版附录D挥发油测定法提取挥发油。提取8h，收集薄荷油提取物37ml(简称薄荷油)。经检测，提取物中薄荷醇的含量占薄荷油的71％。

薄荷油检测方法如下：

对照品溶液的制备：精密称取薄荷醇对照品1.5mg于lml容量瓶中，加醋酸乙醋至刻度，摇匀，即得浓度为1.5mg/ml的对照品溶液。

供试品溶液的制备：准确称取按实施例3提取得到的薄荷油适量，置于5ml容量瓶中，加醋酸乙醋至刻度，摇匀，即得样品溶液。

气相色谱条件色谱柱为Z B-WAX弹性石英毛细管柱(30mmx0.25mm，0.25μm)，柱温80℃，恒温2min，程序升温5℃/min至110℃，保持1min；程序升温3℃/min至150℃，保持lmin；程序升温6℃/min至170℃；气化室温度240℃；载气为高纯氮气(99.9％)；检测温度240℃(n)D；分流比20:1。

标准曲线的绘制分别精密吸取对照品溶液l,2,3,4,5,6μL，注入气相色谱仪测定，以峰面积为纵坐标，进样量(μg)为横坐标,绘制标准曲线,得回归方程。

将样品溶液按气相色谱条件进行检测，将检测值带入回归方程计算得到供试品中的薄荷醇含量。

实施例4薄荷油的制备

取粉碎的薄荷粉末200g，用6000ml石油醚室温浸泡3次，每次使用2000ml的石油醚，浸泡时间3h/次，合并提取液，将滤液在旋转蒸发仪上蒸去石油醚，收集薄荷油提取物4.2ml(简称薄荷油)。经检测，提取物中薄荷醇的含量占薄荷油的80％。检测方法参照实施例3。

实施例5软胶囊的制备

参照实施例1、3分别制备丁桂油与薄荷油，备用；取丁桂油18ml、薄荷油18ml与364ml大豆油混匀，备用。取明胶150g、甘油60g、单糖浆10g加去离子水150g混匀，加热到60～70℃，保温0.5小时，加入对羟基苯甲酸甲酯0.15g、对羟基苯甲酸乙酯0.075g搅拌，抽真空，70℃保温20分钟，制成囊材。取丁桂油与大豆油的混合物，用囊材采用压制法制成软胶囊，检验，分装成软胶囊，即得。

实施例6片剂的制备

参照实施例2、4分别制备丁桂油与薄荷油，备用；取丁桂油和薄荷油按1：5的体积配比制成混合挥发油30ml，加微粉硅胶25mg，乳糖55mg，微晶纤维素53mg，糖粉30mg，用10％PVP-k30水溶液制粒，外加低取代羟丙基纤维素5mg和硬酯酸镁2mg，压片，即得。

实施例7颗粒剂的制备

参照实施例1、4分别制备丁桂油与薄荷油，备用；取丁桂油和薄荷油按5：1的体积配比制成混合挥发油10ml，并溶于少量乙醇中，备用。取80gβ-环糊精，加入600ml蒸馏水，水浴加热溶解，温度降至35℃时加入挥发油乙醇溶液，混合均匀，超声包合30min，冷藏过夜，抽滤，沉淀于38℃低温干燥，得挥发油β-环糊精包合物。将β-环糊精包合物与适量糊精混合，采用90％乙醇为润湿剂制软材，过20目筛进行湿法制粒，65℃干燥，整粒，即得。

实施例8口服液的制备

参照实施例2、3分别制备丁桂油与薄荷油，备用；取蔗糖加水煮沸溶解，加入聚山梨酯80，搅拌，冷却至70℃时，加入山梨酸，搅拌均匀，冷却至35℃，加入丁桂油和薄荷油按10：1的配比制成混合挥发油并加水溶解，搅拌均匀，静置40h，过滤，灌封，包装，即得。

实施例9软胶囊的制备

参照实施例1、3分别制备丁桂油与薄荷油，备用；按1:10的比例混合，按实施例5的方法制备软胶囊剂。

实施例10本发明组合物对蓖麻油引起小鼠腹泻的影响

1.实验动物

昆明种小鼠100只，雌雄各半，体重18-22g，由济南市金丰实验动物有限公司提供，许可证号：SCXK(鲁)2014 0006。

2.给药样品、主要试剂

给药样品采用丁桂油(实施例一制备)、薄荷油(实施例三制备)；丁桂油：薄荷油按照1：12、1：10、1：5、1：1、5：1、10：1、12：1的不同配比，由2％吐温-80配置。丁桂油、薄荷油单用组给药剂量为0.02ml/kg，丁桂油、薄荷油各组合组给药剂量为0.01ml/kg。

蓖麻油(吉林省通辽油脂化工厂生产)

3.实验方法及结果

小鼠随机分10组。分别为:模型对照组、丁桂油组、薄荷油组、丁桂油：薄荷油(体积比)＝1：12、1：10、1：5、1：1、5：1、10：1、12：1组，每组按设定剂量灌服相应药液，模型对照组灌服等容积2％吐温-80。给药30min后，每鼠灌胃蓖麻油0.15ml，并单个放在铺有直径为15cm滤纸垫的塑料盆内，每隔1h更换滤纸，并计数滤纸上小鼠腹泻次数，观察5h。实验数据采用方差分析处理，结果详见表1。

对蓖麻油引起小鼠腹泻实验研究显示，与模型对照组比较，丁桂油：薄荷油(体积比)＝1：10、1：5、1：1、5：1、和10：1组能够明缓解蓖麻油引起的腹泻(P<0.01，P<0.05)，具有止泻作用。

表1对蓖麻油引起小鼠腹泻的影响

与模型对照组相比：**P<0.01，*P<0.05

实验例11本发明组合物对离体豚鼠肠平滑肌的解痉作用

1.实验动物

豚鼠,体重250-300g,由军事医学科学院动物中心提供,合格证号:SCXK(京)2006-0009。

2.给药样品、主要试剂

给药样品采用丁桂油(实施例2制备)、薄荷油(实施例4制备)；丁桂油：薄荷油按照1：12、1：10、1：5、1：1、5：1、10：1、12：1的不同体积配比，由2％吐温-80配置。丁桂油、薄荷油单用组给药剂量为0.02ml/kg，丁桂油、薄荷油各组合组给药剂量为0.01ml/kg。

乙酰胆碱(上海三爱思试剂有限公司生产)

BL-420F生物机能实验系统(四川成都泰盟科技电子有限公司)

HW-400S恒温平滑肌浴槽(四川成都泰盟科技电子有限公司)

FT-100生物张力传感器(中国北京·航天医学工程研究所)

3.实验方法及结果

取豚鼠击头致死，取出空肠一段(约3cm)，置台氏液中。先描记一段正常肠平滑肌自律曲线，于恒温平滑肌槽中20μl 0.01％乙酰胆碱后，待乙酰胆碱作用趋势稳定，然后分别加入0.2ml药液。观察给药前后肠管运动曲线的变化，以给药前3分钟和给药后3分钟的变化作为观测指标。每完成一次加药后，立即用新鲜台氏液冲洗2-3次，待肠段舒缩恢复正常后才可进行下一次给药，无法恢复正常舒缩的肠段弃去。

对离体豚鼠肠平滑肌的解痉作用实验研究显示，丁桂油：薄荷油(体积比)＝1：10、1：5、1：1、5：1和10：1组能够明显抑制乙酰胆碱引起的豚鼠离体肠平滑肌收缩作用的影响(P<0.01，P<0.05)，具有解痉作用。

表2对肠痉挛状态下的豚鼠离体肠平滑肌的影响(

n＝10)

与正常值相比：**P<0.01，*P<0.05；与乙酰胆碱效应值相比：△△P<0.01，△P<0.05

实验例12本发明组合物对小腹疼痛的影响(扭体法)

1.实验动物

昆明种小鼠100只，雌雄各半，体重18-22g，由济南市金丰实验动物有限公司提供，许可证号：SCXK(鲁)2014 0006。

2.给药样品、主要试剂

给药样品采用丁桂油(实施例一制备)、薄荷油(实施例四制备)；丁桂油：薄荷油按照1：12、1：10、1：5、1：1、5：1、10：1、12：1的不同体积配比，由2％吐温-80配置。丁桂油、薄荷油单用组给药剂量为0.02ml/kg，丁桂油、薄荷油组合组给药剂量为0.01ml/kg。

3.实验方法及结果

取健康小鼠100只，雌雄各半，按表3的剂量和方法随机分为10组，连续给药7天，每日一次。末次给药后30min，各鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1ml/10g体重。观察并记录注射醋酸溶液后15-30min内出现扭体反应的次数,计算镇痛的百分率。

镇痛率＝(空白对照组平均扭体次数-各组平均扭体次数)/空白对照组平均扭体次数×100％

结果:镇痛试验研究结果显示丁桂油：薄荷油(体积比)＝1：10、1：5、1：1、5：1、和10：1组能够明显减少醋酸致小鼠扭体反应的次数(P<0.01，P<0.05)，具有镇痛作用。

表3对小腹疼痛的影响(

n＝10)

与空白对照组相比：**P<0.01，*P<0.05

以上多项试验证明丁桂油和薄荷油在(0.1～10)：1的体积配比范围内具有显著的止泻止痉止痛作用，优选体积配比范围为丁桂油：薄荷油＝(0.2～5)：1，更优选体积配比范围为丁桂油：薄荷油＝1：1。

Claims (14)

1.一种治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由丁桂油和薄荷油组成，其中，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.1～10)：1。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.2～8)：1或(0.2～5)：1。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为0.2:1、1:1或5:1。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丁桂油中丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于50％；所述薄荷油中薄荷醇的含量大于或等于50％。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述丁桂油中丁香酚和桂皮醛的含量为50％-95％；所述薄荷油中薄荷醇的含量为50％-85％。

6.如权利要求1～5任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肠易激综合征的药物中的用途。

7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药物组合物在制备预防和/或治疗肠易激综合征所致的腹泻、胃肠道痉挛或腹痛症状的药物中的用途。

8.一种药物制剂，其特征在于，所述制剂由丁桂油、薄荷油和药用载体组成，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.1～10)：1。

9.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为(0.2～8)：1或(0.2～5)：1。

10.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述丁桂油与薄荷油的体积配比为0.2:1、1:1或5:1。

11.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述丁桂油中丁香酚和桂皮醛的含量大于或等于50％；所述薄荷油中薄荷醇的含量大于或等于50％。

12.如权利要求8所述的药物制剂，其特征在于，所述丁桂油中丁香酚和桂皮醛的含量为50％-95％；所述薄荷油中薄荷醇的含量为50％-85％。

13.如权利要求8～12任一项所述的药物制剂在制备预防和/或治疗肠易激综合征的药物中的用途。

14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述药物制剂在制备预防和/或治疗肠易激综合征所致的腹泻、胃肠道痉挛或腹痛症状的药物中的用途。