CN1824160A - 养阴清肺制剂及新的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于咽喉干燥疼痛，干咳少痰，痰中带血的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。

Description

养阴清肺制剂及新的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种用于咽喉干燥疼痛，干咳少痰，痰中带血的组方及其制备工艺。

背景技术：

咽喉干燥疼痛，干咳少痰，痰中带血是临床多见症状，中医常采取养阴清肺，清热利咽的手段对其进行治疗，且疗效显著。养阴清肺丸是其代表药。但实践中，由于该药在制备中是将药材打粉入药，导致杂质多，剂量大等缺点，严重影响其临床应用。

经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。

本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、片剂、胶囊剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治咽喉干燥疼痛，干咳少痰，痰中带血。

发明内容：

本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成：

地黄    100～1200份      玄参   100～1200份        麦冬 60～720份

川贝母  40～480份        牡丹皮 40～480份          白芍 40～480份

薄荷    25～300份        甘草   20～240份

优选：

地黄    200份    玄参 200份    麦冬 120份    川贝母 80份

牡丹皮  80份     白芍 80份     薄荷 50份     甘草   40份

以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。

以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。

以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。

上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、胶囊剂、片剂、流浸膏剂和浸膏剂。

以上所述本发明的新工艺包括以下步骤：

方法a：(工艺①)

(1)取牡丹皮、薄荷两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当温度达到20～45℃、压力达到20～35MPa时，开始循环萃取，恒温恒压萃取2～8h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为∶β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～10，超声30～70min，得包合物；

(2)取剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用2～15倍量50～95％的乙醇搅匀，静置5～72h，收集上清液，浓缩成稠膏；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取牡丹皮、薄荷药材，处理同上；

(2)取处方剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。

本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。

(1)滴丸的制备

本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。

本发明的滴丸的制备采取以下步骤：

①准备好下述原料：活性成分、辅料和/或其它非活性组分；

②将上述原料混合均匀；

③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。

(2)软胶囊的制备

本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。

本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤：

A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；

B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。

(3)片剂的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

(4)胶囊剂的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，混匀填充即得硬胶囊。

片剂、胶囊剂制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。

1、对内毒素所致家兔发热的影响

取体重为1.8～2.4kg的新西兰家兔，雌雄兼用，选用体温在38.0～39.0℃之间、3小时内体温变化＜0.3℃者32只用于实验。按基础体温搭配分成4组，分别灌胃给予等体积蒸馏水或药物。给药后立即耳缘静脉注射50μ/kg的细菌内毒素生理盐水溶液、用电脑热原测温仪观察注射内毒素后6小时内的温度变化，每隔30分钟记录1次体温；计算各时段的升温值，结果见表1。

表1  对内毒素所致家兔体温升高的抑制作用(n＝8， x±s)

组别	剂量(g/kg)	开始体温(℃)	注射内毒素并给药后体温升高值(℃)
								2.0h	2.5h	3.0h	3.5h	4.0h
			对照组双黄连口服液工艺①浸膏组工艺②浸膏组	-5.0ml/kg0.020.04	38.42±0.2538.44±0.3238.56±0.1238.58±0.42	0.76±0.210.59±0.250.47±0.280.54±0.41	0.81±0.260.55±0.190.41±0.26**0.57±0.42						0.90±0.150.49±0.16**0.38±0.24**0.57±0.33*	0.81±0.170.42±0.23**0.32±0.21**0.51±0.34	0.61±0.190.36±.025*0.32±0.22*0.39±0.28

注：与对照组比较^*P＜0.05，^**P＜0.01(下同)

注射内毒素后家兔体温升高在3小时达到高峰，2.5～3.5小时维持在较高体温，4小时开始下降。药物能明显抑制注射内毒素后2.5～3.5小时的体温升高，其中工艺①浸膏组3小时的体温比对照组低0.52℃，至4小时仍低0.29℃。

2、对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

取雄性ICR小鼠49只，体重22～26g，技体重搭配分为4组，分别灌胃给予蒸馏水或药物0.4ml/20g体重，每日1次，连续5天。末次给药后30min，小鼠右耳涂以二甲苯50μl/只致炎，左耳作对照；15分钟后脱颈臼处死，沿耳廓基线剪下双耳，用6mm角膜环钻在左右耳相同位置冲下耳片，在电子分析天平上称重，右耳重量减去左耳重量之差值(mg)即为肿胀度，结果见表2。

     表2  对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响( x±s)

组别	剂量(g/kg)	动物数(只)	肿胀度(mg)	肿胀抑制率(％)
					对照组双黄连口服液工艺①浸膏组工艺②浸膏组	-20ml/kg0.080.16	13121212	4.79±1.682.98±1.02*2.65±1.14**3.03±1.21*	-37.844.736.7

3、体内抗菌作用

取ICR小鼠101只，体重20～26g，雌雄各半，随机分为4组。分别灌胃给予蒸馏水、双黄连口服液和不同浓度的药物，每日1次，连续5天，给药体积均为0.4ml/20g体重；末次给药后立即腹腔注射3.3×10⁷个/ml的金黄色葡萄球菌混悬液0.5ml/只(内含4％胃膜素)，记录各组小鼠每天的死亡情况，并计算不同时期各给药组的死亡率，结果见表3。

  表3  对小鼠腹腔注射金黄色葡萄球菌死亡率的影响

组别	剂量(g/kg)	鼠数(只)	死亡数(只)和死亡率(％)
						16h	24h	40h
			对照组	-	30				9(30.0)	22(73.3)	29(96.7)

双黄连口服液工艺①浸膏组工艺②浸膏组

20ml/kg0.080.16

242423

3(12.5)2(8.3)3(13.0)

9(37.5)*4(16.7)*7(30.4)**

22(91.7)16(66.7)20(87.0)

注：()内数据为死亡率

4、毒理研究

急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD₅₀。

长期毒性试验：大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。

本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。

综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗咽喉干燥疼痛，干咳少痰，痰中带血的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其养阴清肺，清热利咽等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。

实施例1：

本发明滴丸的制备方法：

处方：

地黄    540g      玄参 540g      麦冬 324g      川贝母 216g

牡丹皮  216g      白芍 216g      薄荷 135g      甘草   108g

PEG4000 100g

制成    1000丸

制备方法：

(1)取牡丹皮、薄荷两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当温度达到35℃、压力达到30MPa时，开始循环萃取，恒温恒压萃取5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶7，油与β-CD比为1∶8，超声40min，得包合物；

(2)取剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用8倍量95％的乙醇搅匀，静置12h，收集上清液，浓缩成稠膏；

(3)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。

实施例2：

本发明软胶囊的制备方法：

处方：

地黄    1080g        玄参 1080g        麦冬 648g      川贝母 432g

牡丹皮  432g         白芍 432g         薄荷 270g      甘草   216g

PEG400  300g

制成    1000粒

制备方法：

(1)取牡丹皮、薄荷两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当温度达到35℃、压力达到30MPa时，开始循环萃取，恒温恒压萃取5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶7，油与β-CD比为1∶8，超声40min，得包合物；

(2)取剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用8倍量95％的乙醇搅匀，静置12h，收集上清液，浓缩成稠膏；

(3)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。

实施例3：

本发明片剂的制备方法：

处方：

地黄    1200g      玄参 1200g        麦冬 720g        川贝母 480g

牡丹皮  480g       白芍 480g         薄荷 300g        甘草   240g

制成    1000片

制备方法：

(1)取牡丹皮、薄荷两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当温度达到35℃、压力达到30MPa时，开始循环萃取，恒温恒压萃取5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶7，油与β-CD比为1∶8，超声40min，得包合物；

(2)取处方剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；

(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得片剂1000片。

实施例4：

本发明胶囊剂的制备方法：

处方：

地黄    1200g        玄参 1200g        麦冬 720g        川贝母 480g

牡丹皮  480g         白芍 480g         薄荷 300g        甘草   240g

制成    1000粒

制备方法：

(1)取牡丹皮、薄荷两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当温度达到35℃、压力达到30MPa时，开始循环萃取，恒温恒压萃取5h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶7，油与β-CD比为1∶8，超声40min，得包合物；

(2)取处方剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；

(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，填充，即得胶囊1000粒。

Claims (10)

1、一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

地黄100～1200份    玄参100～1200份    麦冬60～720份

川贝母40～480份    牡丹皮40～480份    白芍40～480份

薄荷25～300份      甘草20～240份。

2、权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成：

地黄200份    玄参200份    麦冬120份    川贝母80份

牡丹皮80份   白芍80份     薄荷50份     甘草40份。

3、权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、胶囊剂、片剂、流浸膏剂和浸膏剂。

4、权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。

5、权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取牡丹皮、薄荷两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当温度达到20～45℃、压力达到20～35MPa时，开始循环萃取，恒温恒压萃取2～8h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～10，超声30～70min，得包合物；

(2)取剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用2～15倍量50～95％的乙醇搅匀，静置5～72h，收集上清液，浓缩成稠膏；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取牡丹皮、薄荷药材，处理同上；

(2)取处方剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

6、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

7、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。

8、权利要求5的中药制剂，其特征在于：

片剂的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。

胶囊剂的制备方法如下：将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，混匀填充即得硬胶囊。

9、权利要求8的中药制剂，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；

所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；

适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。

10、权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤：

对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备：

方法a：(工艺①)

(1)取牡丹皮、薄荷两味药材，采用超临界萃取法(或水蒸气蒸馏法)：将粉碎的药材投入超临界萃取釜中，当温度达到20～45℃、压力达到20～35MPa时，开始循环萃取，恒温恒压萃取2～8h出料，得萃取物；β-CD包合，最佳工艺为：β-CD与水比为1∶6～12，油与β-CD比为1∶4～10，超声30～70min，得包合物；

(2)取剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，用2～15倍量50～95％的乙醇搅匀，静置5～72h，收集上清液，浓缩成稠膏；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

方法b：(工艺②)

(1)取牡丹皮、薄荷药材，处理同上；

(2)取处方剩余药材与萃取后的残渣，加水煎煮2～5次，每次0.5～3.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成稠膏；

(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分，该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。

所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。

所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。

其制备方法是：将药物活性成分与适宜辅料混合，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。