CN113694039B - 一种补气益血的微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种补气益血的微丸及其制备方法，其组方包括党参90～110份、白术(炒)90～110份、茯苓90～110份、甘草50～70份、当归120～170份、白芍90～110份、川芎70～85份、熟地黄120～170份；其辅料至少包括羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮、硬脂酸。本发明所述的补气益血的微丸，通过现代提取工艺以减少单次药丸服用量，提高肠道的吸收率；适当增加甘草的用药比例，并用甘草浓缩液代替水来制备微丸，使甘草提取成分均匀的分布在微丸上，将使药性更加平和；同时对主药成分进行缓释处理，防止局部主药浓度过高，避免药性发生变化；加入生物黏附性高分子聚合物增加肠内停留时间，促进肠道吸收。

Description

一种补气益血的微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及中成药技术领域，特别涉及一种补气益血的微丸及其制备方法。
背景技术
据《中国药典》记载，八珍丸是一种用于补气益血的药剂，主治气血两虚，面色萎黄，食欲不振，四肢乏力，月经过多，其处方为党参100g、炒白术100g、茯苓100g、甘草50g、当归150g、白芍100g、川穹75g和熟地黄150g；制备方法为：以上八味，粉碎成细粉，过筛，混匀。每100g粉末用炼蜜40～50g加适量的水泛丸，干燥，制成水蜜丸；或加炼蜜110～140g制成大蜜丸，即得。
方中的党参、熟地黄甘温，益气补血，同为君药；白术、茯苓健脾利湿，助党参益气补脾；当归、白芍养血和营，助熟地黄补益阴血，共为臣药；川芎活血行气，补而不滞，为佐药。炙甘草和中益气，调和药性，为使药。诸药合用，共奏补益气血之功。目前市售的八珍丸包括水蜜丸及大蜜丸，由于单位重量有效活性成分的含量低，服用量大(水蜜丸6g/次及大蜜丸9g/次)，存在吞服不便、用量较大等不足，不易被患者接受。为此，申请号为201310489282.1提供了一种八珍丸(微丸)，由下列成分组成：a)由党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川穹和熟地黄八味原料药粉碎成的生药粉与药用辅料和水泛制成的八珍丸(微丸)素丸；和b)由包衣物料、增塑剂和乙醇制成的薄膜衣层，传统的八珍丸制成丸径为3.5～4mm的八珍微丸，克服了传统的八珍丸的不足，且不含糖份，适宜糖尿病人、肥胖病人和龋齿患者，扩大了使用范围。
随着中医的现代化，越来越多的现代化提取技术被用于传统中药提取。如《中国药典》2010年版一部记载了一种八珍颗粒，其制备方法为：将白术、当归和川穹，粉碎成最粗粉，分别用95％、50％的乙醇加热回流各一次，每次两小时，滤过，滤液合并回收乙醇，滤液备用；药渣与白芍、熟地黄、甘草、茯苓和党参加水煎煮二次，每次1.5h，滤过，合并滤液，浓缩至适量制稠膏；取稠膏加蔗糖糊精适量混匀制成颗粒干燥制成1000g；或取稠膏加适量可溶性淀粉及矫味剂，混匀，制成颗粒，干燥制成300g，即得。此外，申请号201510357415.9公开了一种补气益血的微丸，各位原料药经现代工艺提取后制备丸径小于2.5mm的微丸，活性成分高，溶散时限短，能够达到补气益血的功效，但在动物实验中存在一定的副作用。
作为中药组方，各味药材的作用不同，作为君、臣、佐、使，合理搭配后效果最佳。申请人在上述技术方案的基础上，通过不断研究，发现：将中药与现代提取工艺简单、机械的结合，虽然更易被人体吸收利用，但也存在改变被吸收药材的比例，使药性发生变化，药效难以保证；同时，利用现代化提取工艺进行制备，提高了有效成分的含量，容易使局部瞬时浓度过高，甚至会产生毒性。如何将现代提取工艺与传统中药组方深入结合，既发挥现代提取工艺的可操控、体积小的优势，同时最大化的保持中药组方的药效，值得深入的思考、研究。
发明内容
有鉴于此，本发明旨在在现有生产工艺的基础上进行研发，提出一种补气益血的微丸，以提高人体利用率，减少单次服药量，便于吞服，同时确保利用现代提取工艺的中药组方的药效、药性，避免产生毒性。
为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种补气益血的微丸，其组方包括党参90～110份、炒白术90～110份、茯苓90～110份、甘草50～70份、当归120～170份、白芍90～110份、川芎70～85份、熟地黄120～170份；其辅料至少包括羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮、硬脂酸。
进一步的，所述辅料还包括多孔淀粉、丙烯酸树脂；作为优选，所述多孔淀粉为微孔淀粉。
更进一步的，所述组方包括下述重量份：党参100份、炒白术100份、茯苓100份、甘草70份、当归120份、白芍100份、川芎75份、熟地黄120份。
本发明还提供了一种补气益血的微丸的制备方法，按照如下步骤：超微粉碎——包合物的制备——甘草提取液的制备——提取组合物的制备——制备微丸进行制备。
所述制备方法包括：S1、超微粉碎：将处方量的党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川芎、熟地黄分别进行净制、切制、干燥、超微粉碎至10～15μm后备用；S2、包合物的制备取S1制备的白术、当归和川穹的超微粉末，进行超临界萃取挥发油；在搅拌状态下将挥发油缓缓滴入多孔淀粉中，搅拌至挥发油被完全吸收，形成包合物；S3、甘草浓缩液的制备按处方量的80％取S1制备的甘草超微粉末，加入8倍量的水加热至65℃，回流提取2次，每次1.5h，分离滤渣，并合并滤液并浓缩至原体积的1/10，得到甘草浓缩液，待用；S4、提取组合物的制备按处方量取S1中党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末及S2、S3的滤渣进行水提、醇提，减压浓缩至原体积的1/4～1/10，喷雾干燥得到提取组合物。
进一步的：所述制备方法还包括：S5、微丸的制备：合并提取组合物与包合物，取合并后混合物30～90重量份，加入辅料羟丙基甲基纤维素2～12重量份，交联聚维酮0.5～8重量份、硬脂酸0.1～1重量份，以S3制备的甘草浓缩液为介质，过筛制粒，即得丸芯；将余量甘草超微粉与丙烯酸树脂(1：0.3-0.6)和95％乙醇按1g：(20-30)ml称取原料，制成包衣液，向丸芯喷入包衣液进行包衣、微波干燥，得微丸。
优选的，所述的制备方法为：S1、超微粉碎将党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川芎、熟地黄分别进行净制、切制、干燥、超微粉碎并过800目筛网使粒径小于15μm，备用；
S2、包合物的制备将S1制备的白术、当归和川穹的超微粉末投入到萃取釜内，分别对萃取釜及分离釜a、b进行加热，当萃取釜温度显示为40～45℃，分离釜a、b温度为39±1℃、34±1℃时，通入CO2至萃取釜压力为28-30MPa，分离釜a、b压力分别为10±1MPa、8.0±1MPa，调CO2的流量为16-18kg/h，进行恒温恒压循环萃取，2.5-3h后收集挥发油Ⅰ；升高温度，当萃取釜温度显示为65～70℃，分离釜a、b温度为55±1℃、50±1℃时，调CO2的流量为12-15kg/h，恒温恒压萃取2-2.5h，收集挥发油Ⅱ，并与挥发油Ⅰ合并。搅拌状态下，向挥发油中按1:1-2g/ml缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被完全吸收，形成包合物。
S3、甘草浓缩液按处方量的80-90％取S1制备的甘草超微粉末，加入6～8倍量的水回流提取2次，每次2-2.5h，分离滤渣，并合并并浓缩滤液至原体积的1/5～1/10，得到甘草浓缩液，待用；
S4、提取组合物的制备按处方量取S1中党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末及S2、S3的滤渣按1:(2～3)g/ml加入到柠檬酸水溶液(pH为4.6-4.8)中，加入5-15g/L甘油和2～10g/L纤维素酶，48～50℃下搅拌酶解1-1.5h；向酶解液中加入乙醇使其终浓度为70-72％，沸腾提取2h；再以纯化水为提取介质，沸腾提取2次，每次2h，料液比分别为1:8、1:6；将两次的提取液过滤，减压浓缩至原体积的1/4～1/10，喷雾干燥得到提取组合物；
S5、微丸的制备合并提取组合物与包合物，取合并后混合物30～90重量份，加入辅料羟丙基甲基纤维素2～12重量份，交联聚维酮0.5～8重量份、硬脂酸0.1～1重量份，以S3制备的甘草浓缩液为介质，过筛制粒，得丸芯；将余量甘草超微粉与丙烯酸树脂(1：0.3-0.6)和95％乙醇按1g：(20-30)ml称取原料，制成包衣液，向丸芯喷入包衣液进行包衣、微波干燥，得微丸。
所述过筛制粒的具体步骤为：
1)炼药将称好的提取组合物、包合物以及辅料加入双动力快出混合机的混合桶内，关闭顶盖，启动搅拌，搅拌30分钟后，打开料斗顶盖，取出投入量的1％-2％用于制丸后撒粉，取出后，向混合机内剩余物料中缓缓加入S3制备的甘草浓缩液(按物料投入量30％-35％计算)。搅拌混合5～10分钟。开启出料口，启动出料。混合后的物料由出料口经爬坡机输送到高质量炼药机进行炼药2-3次。
2)制丸：用托盘将炼制好的药坨投入制丸机料仓内，调整出条速度12-25Hz，切刀速度12-25Hz，滴加适量95％乙醇，保证切刀润滑，制出的微丸进入撒粉机进行撒粉，调整撒粉量。
3)筛丸：设置丸粒滚筒筛的转速(5-20转/分)，调整丸粒滚筒筛滚筒的倾斜角(0-10度)制好的微丸经爬坡机输送到丸粒滚筒筛中进行筛丸，筛选合格的丸粒经真空上料机输送到倾斜式抛光机中进行抛光。不合格的丸粒则重新投入到制丸机中进行制丸。
包衣后干燥的具体操作为：
1)抛光：设置抛光时间(5-10分钟)和进料时间，对包衣后微丸进行滚圆抛光。待丸粒圆整、色泽一致时，倒出，通过爬坡输送机进入微波干燥机干燥。
2)微波干燥：调节传送带转速(传送速度0.1-4.9m/min)，保证物料能均匀的平铺到传送带表面防止出现断料损坏传送带，开启冷却水开关，并确定有充足的流量，当物料传送到第一个段位时，开启微波加热，经过三层的微波干燥后开始对物料进行冷却，经过两层冷却后出料。(物料温度不得高出115℃，出料温度不得高出128℃，以上两个温度差不得低于10℃，传送速度0.1-4.9m/min)。
进一步的，S4中加入甘油为5g/L，纤维素酶6g/L。
进一步的，S5中制备微丸的丸径为1.5-2.5mm，重量为0.7-0.9g/100粒，优选的，制备微丸的丸径为2.0mm，重量0.8g/100粒。
更进一步的，S4将提取液浓缩后，加入壳聚糖0.5～10‰，搅拌均匀后进行喷雾干燥。
更进一步的，S5的微丸包括下述重量份：提取组合物+包合物60份，羟丙基甲基纤维素12份，交联聚维酮8份、硬脂酸1份。
作为本发明的另一种情况，所述微丸中还可以加入部分的超微粉混合物，所述超微粉混合物加入量可根据缓释程度及药物作用时间进行添加，如占组方总量的的1/3-1/2，所述超微粉混合物由下述重量份组成：党参100份、炒白术100份、茯苓100份、甘草50份、当归150份、白芍100份、川芎75份、熟地黄150份。通过在微丸中加入超微粉混合物，能够调整活性成分的释放速度，一方面使药性更加平和，同时减少单次服药量，提高患者的可接受度。
相对于现有技术，本发明所述的一种补气益血的微丸具有以下优势：
1)本发明所述的补气益血的微丸，从消化吸收角度进行研究，通过采用现代提取工艺后适当调整用药比例，提高药物被人体吸收率，减少用药量；
2)本发明所述的补气益血的微丸，适当增加甘草(使药)的用药比例，并且用甘草浓缩液代替水来制备微丸，从而使甘草提取成分均匀的分布在微丸上，将使药性更加平和；
3)本发明所述的补气益血的微丸，对多种组分进行缓释处理，避免局部主药浓度过高，药性发生变化；
4)本发明所述的补气益血的微丸通过加入生物黏附性高分子聚合物(如壳聚糖、残留的甘油)增加肠内时间，促进吸收；此外，制备工艺中促进酶解的甘油，不需要进行去除，进入人体后可作为表面活性剂，促进肠道吸收。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
实施例1微丸的制备
组方：党参100份、炒白术100份、茯苓100份、甘草70份、当归120份、白芍100份、川芎75份、熟地黄120份；
辅料为羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮、硬脂酸、甘油、壳聚糖、多孔淀粉。
制法：S1、超微粉碎将处方量的党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川芎、熟地黄分别进行净制、切制、干燥、超微粉碎至10～15μm后备用，其中，11～13μm粒径占比≥85％。
S2、包合物的制备将S1制备的白术、当归和川穹的超微粉末投入到萃取釜内，分别对萃取釜及分离釜a、b进行加热，当萃取釜温度显示为42℃，分离釜a、b温度为39℃、35℃时，通入CO2至萃取釜压力为28MPa，分离釜a、b压力分别为10±1MPa、8.0±1MPa，调CO2的流量为16kg/h，进行恒温恒压循环萃取，3h后收集挥发油Ⅰ；升高温度，当萃取釜温度显示为65℃，分离釜a、b温度为54℃、51℃时，调CO2的流量为12kg/h，恒温恒压萃取110min，收集挥发油Ⅱ，并与挥发油Ⅰ合并。
搅拌状态下，向挥发油中按1:1g/ml缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被完全吸收，形成包合物。
S3、甘草浓缩液的制备按处方量的80％取S1制备的甘草超微粉末，加入8倍量的水加热至65℃，回流提取2次，每次1.5h，分离滤渣，并合并滤液并浓缩至原体积的1/10，得到甘草浓缩液，待用；
S4、提取组合物的制备合并S1中党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末及S2、S3的滤渣，按1:3g/ml加入到柠檬酸水溶液(pH4.7)中，加入15g/L甘油和6g/L纤维素酶，48℃下搅拌酶解1h。向酶解液中加入2～3倍体积的乙醇，使乙醇浓度为70％，沸腾提取2h，分离提取液Ⅰ及滤渣；再以纯化水为提取介质，沸腾提取2次，每次2h，料液比分别为1:8、1:6；将三次的提取液过滤，减压浓缩至原体积的1/10，加入壳聚糖2‰，搅拌均匀后，喷雾干燥(进风、出风温度170℃、85℃，进料固含量10～12％)，得提取组合物；
S5、微丸的制备合并S4的提取组合物及S2制备的包合物，取合并后混合物60份，加入辅料羟丙基甲基纤维素8份，交联聚维酮4份、硬脂酸1份，投料至混合机，缓慢加入步骤S3制备的甘草浓缩液(按物料投料量的35％)为介质，混合7min；将药坨投入制丸机的料仓内，调整出条速度17Hz，切刀速度15Hz进行制丸，制出的微丸进入撒粉机进行撒粉，设置丸粒滚筒筛的转速(17转/min)，调整滚筒的倾斜角为2度，制好的微丸经爬坡机输送到丸粒滚筒筛中进行筛丸、筛选合格的丸粒经真空上料机输送到倾斜式抛光机中进行抛光6min，得丸芯；将余量甘草超微粉与丙烯酸树脂(重量比2：1)和95％乙醇按1g：25ml称取原料，制成包衣液，向丸芯喷入包衣液进行包衣、微波干燥，其中传送带的传输速度为1.8m/min，得平均丸径2.0mm，重量约0.8g/100丸的微丸。
实施例2微丸的制备
组方：党参90份、炒白术100份、茯苓100份、甘草70份、当归110份、白芍100份、川芎75份、熟地黄110份；
辅料为羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮、硬脂酸、甘油、壳聚糖、微孔淀粉。
制法：S1、超微粉碎将处方量的党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川芎、熟地黄分别进行净制、切制、干燥、超微粉碎至10～15μm后备用，其中，11～13μm粒径占比≥65％。
S2、包合物的制备将S1制备的白术、当归和川穹的超微粉末投入到萃取釜内，分别对萃取釜及分离釜a、b进行加热，当萃取釜温度显示为45℃，分离釜a、b温度为38℃、33℃时，通入CO2至萃取釜压力为30MPa，分离釜a、b压力分别为11MPa、9MPa，调CO2的流量为18kg/h，进行恒温恒压循环萃取，2.5h后收集挥发油Ⅰ；升高温度，当萃取釜温度显示为67℃，分离釜a、b温度为54℃、49℃时，调CO2的流量为14kg/h，恒温恒压萃取2h，收集挥发油Ⅱ，并与挥发油Ⅰ合并。
搅拌状态下，向挥发油中按1:2g/ml缓慢加入微孔淀粉，搅拌至挥发油被完全吸收，形成包合物。
S3、甘草浓缩液按处方量的90％取S1制备的甘草超微粉末，加入6倍量的水加热至65℃，回流提取2次，每次1.5h，分离滤渣，并合并滤液并浓缩至原体积的1/6，得到甘草浓缩液，待用；
S4、提取组合物的制备合并步骤S1中党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末及步骤S2、S3的滤渣，按1:2g/ml加入到柠檬酸水溶液(pH4.8)中，加入10g/L甘油和4g/L纤维素酶，48℃下搅拌酶解1.5h；
向酶解液中加入2～3倍体积的乙醇，使乙醇浓度为70％，沸腾提取2h，分离提取液Ⅰ及滤渣；再以纯化水为提取介质，沸腾提取2次，每次2h，料液比分别为1:8、1:6；将三次的提取液过滤，减压浓缩至原体积的1/10，加入壳聚糖0.5‰，搅拌均匀后，喷雾干燥(进风、出风温度170℃、85℃，进料固含量10～12％)，得提取组合物；
S5、微丸的制备合并步骤S4提取组合物，步骤S2制备包合物，取合并后混合物70份，加入15份的超微粉混合物，由下述重量份组成：党参100份、炒白术100份、茯苓100份、甘草50份、当归150份、白芍100份、川芎75份、熟地黄150份；加入辅料羟丙基甲基纤维素15份，交联聚维酮40份、硬脂酸1份投料至混合机，缓慢加入步骤S3制备的甘草浓缩液(按物料投料量的30％)为介质，混合5min；将药坨投入制丸机的料仓内，调整出条速度17Hz，切刀速度15Hz进行制丸，制出的微丸进入撒粉机进行撒粉，设置丸粒滚筒筛的转速(15转/分)，调整滚筒的倾斜角为3度，制好的微丸经爬坡机输送到丸粒滚筒筛中进行筛丸、筛选合格的丸粒经真空上料机输送到倾斜式抛光机中进行抛光5min，得丸芯；将余量甘草超微粉与丙烯酸树脂(2：0.4)和95％乙醇按1g：20ml称取原料，制成包衣液，向丸芯喷入包衣液进行包衣、微波干燥，其中传送带的传输速度为1.5m/min，得平均丸径2.1mm，重量约0.8g/100丸的微丸。
实施例3微丸的制备
组方：党参90份、炒白术90份、茯苓100份、甘草60份、当归150份、白芍100份、川芎70份、熟地黄150份；
辅料为羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮、硬脂酸、甘油、壳聚糖、多孔淀粉。
制法：S1、超微粉碎将处方量的党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川芎、熟地黄分别进行净制、切制、干燥、超微粉碎至10～15μm后备用，其中，11～14μm粒径占比≥65％。
S2、包合物的制备
将S1制备的白术、当归和川穹的超微粉末投入到萃取釜内，分别对萃取釜及分离釜a、b进行加热，当萃取釜温度显示为40℃，分离釜a、b温度为39℃、33℃时，通入CO2至萃取釜压力为29MPa，分离釜a、b压力分别为10MPa、7MPa，调CO2的流量为17kg/h，进行恒温恒压循环萃取，3h后收集挥发油Ⅰ；升高温度，当萃取釜温度显示为70℃，分离釜a、b温度为56℃、51℃时，调CO2的流量为12kg/h，恒温恒压萃取2.5h，收集挥发油Ⅱ，并与挥发油Ⅰ合并。
搅拌状态下，向挥发油中按1:1.5g/ml缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被完全吸收，形成包合物。
S3、甘草浓缩液的制备按处方量的85％取S1制备的甘草超微粉末，加入7倍量的水加热至65℃，回流提取2次，每次2.0h，分离滤渣，并合并滤液并浓缩至原体积的1/8，得到甘草浓缩液，待用；
S4、提取组合物的制备合并S1中党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末及S2、S3的滤渣，按1:2.5g/ml加入到柠檬酸水溶液(pH4.8)中，加入5g/L甘油和2g/L纤维素酶，48℃下搅拌酶解1.5h；
向酶解液中加入2～3倍体积的乙醇，使乙醇浓度为72％，沸腾提取2h，分离提取液Ⅰ及滤渣；再以纯化水为提取介质，沸腾提取2次，每次2h，料液比分别为1:8、1:6；将三次的提取液过滤，减压浓缩至原体积的1/10，加入壳聚糖10‰，搅拌均匀后，喷雾干燥(进风、出风温度172℃、80℃，进料固含量10～12％)，得提取组合物；
S5、微丸的制备合并S4的提取组合物及S2的包合物，取合并后混合物90份，加入辅料羟丙基甲基纤维素12份，交联聚维酮8份、硬脂酸0.8份，投料至混合机，缓慢加入步骤S3制备的甘草浓缩液(按物料投料量的32％)为介质，混合7min；将药坨投入制丸机的料仓内，调整出条速度17Hz，切刀速度15Hz进行制丸，制出的微丸进入撒粉机进行撒粉，设置丸粒滚筒筛的转速(15转/min)，调整滚筒的倾斜角为3度，制好的微丸经爬坡机输送到丸粒滚筒筛中进行筛丸、筛选合格的丸粒经真空上料机输送到倾斜式抛光机中进行抛光7min，得丸芯；将余量甘草超微粉与丙烯酸树脂(1:0.6)和95％乙醇按1g：30ml称取原料，制成包衣液，向丸芯喷入包衣液进行包衣、微波干燥，其中传送带的传输速度为1.7m/min，得平均丸径1.9mm，重量约0.8g/100丸的微丸。
实施例4微丸的制备
组方：党参100份、炒白术100份、茯苓100份、甘草70份、当归120份、白芍100份、川芎75份、熟地黄120份；
辅料为羟丙基甲基纤维素，交联聚维酮、硬脂酸、甘油、壳聚糖、多孔淀粉。
制法：S1、超微粉碎将处方量的党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川芎、熟地黄净制、再分别用含0.0001％亚硒酸钠、0.00016％硫酸锌、0.00038％氯化镁的水溶液45℃浸泡30min，切制、干燥、超微粉碎至10～15μm后备用，其中，11～13μm粒径占比≥87％。
S2、包合物的制备将白术、当归和川穹的超微粉末投入到萃取釜内，分别对萃取釜及分离釜a、b进行加热，当萃取釜温度显示为42℃，分离釜a、b温度为39℃、35℃时，通入CO2至萃取釜压力为27MPa，分离釜a、b压力分别为10±1MPa、8.0±1MPa，调CO2的流量为16kg/h，进行恒温恒压循环萃取，3.5h后收集挥发油Ⅰ；升高温度，当萃取釜温度显示为65℃，分离釜a、b温度为54℃、51℃时，调CO2的流量为12kg/h，恒温恒压萃取110min，收集挥发油Ⅱ，并与挥发油Ⅰ合并。
搅拌状态下，向挥发油中按1:1g/ml缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被完全吸收，形成包合物。
S3、甘草浓缩液的制备取的80％甘草超微粉末，加入8倍量的水加热至65℃，回流提取2次，每次1.5h，分离滤渣，并合并滤液并浓缩至原体积的1/10，得到甘草浓缩液，待用；
S4、提取组合物的制备合并S1中党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末及S2、S3的滤渣，按1:3g/ml加入到柠檬酸水溶液(pH4.7)中，加入15g/L甘油和6g/L纤维素酶，48℃下搅拌酶解1.0h。向酶解液中加入2～3倍体积的乙醇，使乙醇浓度为70％，沸腾提取2h，分离提取液Ⅰ及滤渣；再以纯化水为提取介质，沸腾提取2次，每次2h，料液比分别为1:8、1:6；将三次的提取液过滤，减压浓缩至原体积的1/10，加入壳聚糖1.8‰，搅拌均匀后，喷雾干燥(进风、出风温度170℃、85℃，进料固含量10～12％)，得提取组合物；
S5、微丸的制备合并S4的提取组合物及S2制备的包合物，取合并后混合物60份，加入辅料羟丙基甲基纤维素8份，交联聚维酮4份、硬脂酸1份，投料至混合机，缓慢加入步骤S3制备的甘草浓缩液(按物料投料量的35％)为介质，混合7min；将药坨投入制丸机的料仓内，调整出条速度17Hz，切刀速度15Hz进行制丸，制出的微丸进入撒粉机进行撒粉，设置丸粒滚筒筛的转速(17转/min)，调整滚筒的倾斜角为2度，制好的微丸经爬坡机输送到丸粒滚筒筛中进行筛丸、筛选合格的丸粒经真空上料机输送到倾斜式抛光机中进行抛光6min，得丸芯；将余量甘草超微粉与丙烯酸树脂(重量比2：1)和95％乙醇按1g：25ml称取原料，制成包衣液，向丸芯喷入包衣液进行包衣、微波干燥，其中传送带的传输速度为1.8m/min，得平均丸径2.0mm，重量约0.8g/100丸的微丸。
对比例1
按照《中国药典》记载，党参100g、炒白术100g、茯苓100g、甘草50g、当归150g、白芍100g、川穹75g和熟地黄150g，以上八味，粉碎成细粉，过筛，混匀，每100g粉末用炼蜜110-140g制成大蜜丸100粒，即得。
对比例2
采用实施例1的组方、工艺进行制备，区别在于：调整出条速度20Hz，切刀速度10Hz。
对比例3
采用实施例1的组方、工艺进行制备，区别在于：调整出条速度14Hz，切刀速度20Hz。
对比例4
采用CN 105031005 A中实施例1的制备工艺，制备具有补气益血的微丸。
对比例5
按照实施例1的组方，工艺进行制备，区别在于：S4中酶解时不加甘油且喷雾干燥时不加入壳聚糖。
对比例6
采用实施例1的组方，工艺进行制备，区别在于：按照对比例1中中药组方的比例关系进行制备，同时将甘草浓缩液真空干燥，在S5中与S4提取组合物及步骤S2的包合物混合后，用纯化水代替甘草浓缩液以制备丸芯，并省去包衣步骤。
实验例1
检测实施例1和对比例1-4的样品的丸径，并进行体外释放度测定，测定方法为：称取100mg样品置于250ml圆底烧瓶中，以200mL的缓冲液为释放介质，置于恒温水浴摇床中，以甘草的主要成分-甘草酸为指标，在温度为37℃±0.2℃和振荡速度100rpm的条件下进行体外释放度测定。分别在预定的时间点各取1mL释放介质用于高效液相色谱法测定的含量，并补充新鲜释放介质，结果见表1。其中，缓冲液采用磷酸二氢钠和盐酸加去离子水配制，所述缓冲液的pH值为6.8。
Figure GDA0003939441620000101
Figure GDA0003939441620000111
表1不同样品随时间的累计释放度
由表1可知，对比例1由传统工艺制备的大蜜丸由原料药材研磨后制备，丸径大，比表面积相对较小，在体外模拟条件下释放困难，口服时患者不易接受且难以被人体吸收。当调整制丸参数改变丸径后，所制备微丸的释放速度明显变化。如对比例2制备微丸的丸径增加后，体外模拟条件下释放速度减小，药物在肠道内停留难以被全部吸收；而对比例3、对比例4制备的微丸丸径变小后，体外模拟条件下约100min即释放完全，成药后经口服后容易出现局部药物浓度过高的情况，甚至产生毒副作用；同时，筛丸过程中不合格丸粒比例大幅提高，制备难度加大，成本更高。因此，本发明实施例1制备的微丸，在体外实验中能够缓慢合理释放，在4h内基本释放完全，也基本与食物在肠道停留时间一致，确保药物充分被吸收利用。
实验例2酶解条件的筛选
1.1.实验材料
党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末、纤维素酶、木瓜蛋白酶、甘油、山梨醇、甘露醇及其组合。按照本发明实施例1的配比关系称量上述超微粉末，混合，称取240g备用，分成12份，每份20g。
1.2实验方法
以水煎煮、水提醇沉为对照，比较纤维素酶、木瓜蛋白酶、甘油、山梨醇、甘露醇及其组合对超微粉混合物中总肽提取率的影响。提取方法为，药材粉碎混合后，水煎组：分别加入7倍重量柠檬酸水(pH4.7)煎煮3次，每次10分钟，滤液滤过，减压浓缩成100ml；醇提组：分别加入7倍重量72％乙醇(pH4.7)煎煮3次，每次10分钟，减压回收乙醇，减压浓缩成100ml；酶解组：加入2倍重量柠檬酸水(pH4.7)煮沸15分钟，冷却至室温后，按下表加入酶及表面活性剂，保持温度40-60摄氏度、pH4.7，进行酶解处理1小时，再乙醇使其终浓度为72％，煎煮10min；过滤后再加入7倍重量72％乙醇(pH4.7)煎煮2次，每次10分钟，减压浓缩成100ml。测定各种提取方式的总肽得率。
1.3实验结果
表2酶解组分的筛选
提取方式 总肽提取率(％) 提取方式 总肽提取率(％)
水煎煮 33.62 纤维素酶3g/L：木瓜蛋白酶2g/L 78.25
醇提组 53.62 纤维素酶2g/L：木瓜蛋白酶4g/L 72.15
纤维素酶6g/L 80.62 纤维素酶6g/L+甘油15g/L 88.57
纤维素酶6g/L+山梨醇15g/L 82.18 纤维素酶6g/L+甘露醇15g/L 84.66
木瓜蛋白酶6g/L 72.19 木瓜蛋白酶6g/L+甘油15g/L 75.24
木瓜蛋白酶6g/L+山梨醇15g/L 73.61 木瓜蛋白酶6g/L+甘露醇15g/L 74.25
由上表可以看出，酶解与传统提取工艺相比，提取充分，效率高，其中，将纤维素酶与甘油组合后显著提升了总肽的得率，这可能与甘油分子量较小更容易渗透到植物组织内，有利于酶解的进行。
实验例3
为验证本发明制备微丸的治疗效果，申请人在动物实验确定有效的基础上，参照：补气养血法治疗气血两虚型月经后期疗效观察，广西中医药，2019的相关方法，对其药效学、副作用进行研究，具体方法及结果如下：
1.方法
1.1采用随机平行对照方法，将273例气血两虚型月经后期患者作为研究对象，根据随机数字表法分为观察组和对照组，每组39例。两组患者的体重、年龄、病程等一般资料比较，无统计学差异，具有可比性。
气血两虚月经后期的纳入标准：符合《中医病证诊断疗效标准》中月经后期的诊断标准月经周期超过35天，连续2个月经周期以上，同时排除多囊卵巢综合征、子宫肌瘤、子宫腺肌病、卵巢早衰等器质性疾病所致者；符合气血两虚证型的辨证标准：月经延期，伴月经量改变、色淡红或黯红，或有血块，或经行淋漓，体倦乏力，头晕眼花，寐差多梦，胃纳稍差，或有便秘、大便不调，面色不华，或面有黯斑等；舌质淡红或淡而暗红，苔薄白，或薄黄润不燥；脉细弱，或兼细弦或细滑，以月经延期、舌象、脉象为辨证重点。
1.1治疗Ⅰ组：给予实施例1制备的补气益血微丸口服，每次1.2g(约150粒)，一日两次；治疗Ⅱ组：采用对比例4制备的补气益血微丸口服，每次1.2g(约150粒)，一日两次；治疗Ⅲ组：采用对比例5制备的补气益血微丸口服，每次1.2g(约150粒)，一日两次；治疗Ⅳ组：给予对比例6制备的补气益血微丸口服，每次1.2g(约150粒)，一日两次；治疗Ⅴ组：给予实施例4制备的补气益血微丸口服，每次1.2g(约150粒)，一日两次；阳性对照组：采用对比例1制备的补气益血微丸口服，每次9g(一粒)，一日两次；对照组：进行人工周期治疗，予黄体酮注射液(广州白云山明兴制药有限公司生产)10mg肌注，于预计月经来潮前的8～10天开始用药，每日1次，连用5天。
上述组别均按1个月为1个疗程，并根据病程的长短，一般使用2～4个疗程，行经期间一般无需停药。
1.3疗效评定标准根据《中医病证诊断疗效标准》和《中药新药临床研究指导原则》，显效：月经周期较前显著改善，接近病前正常周期，伴症状明显减轻或消失，且能维持3个月；有效：月经周期有所改善，伴随症状较治疗前减轻，但不能维持3个月，而后仍需间断性服药治疗；无效：治疗3个疗程，停药后月经周期无明显变化。
1.4采用SPSS 19.0软件进行数据处理，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
表3不同组别对气血两虚月经后期的疗效
组别 例数 显效 有效 无效 总有效率％
治疗Ⅰ组 39 26 11 2 94.8
治疗Ⅱ组 39 25 10 4 89.7
治疗Ⅲ组 39 23 11 5 87.2
治疗Ⅳ组 39 25 11 3 92.3
治疗Ⅴ组 39 28 10 1 97.4
阳性对照组 39 22 13 4 89.7
对照组 39 19 11 9 76.9
总有效率＝(显效+有效)/总例数*100％
由表3可知，治疗I组(对应实施例1)、治疗Ⅲ组、治疗Ⅳ组所采所用的微丸的治效果略优于传统的大蜜丸(阳性对照组)；同时在试验期间发现，治疗Ⅱ组、治疗Ⅳ组中部分患者在个别次用药后会出现轻微腹痛、胸闷等不良症状，除开个体差异外，也可能是微丸的药性发生部分改变引起的；其中治疗Ⅱ组出现不良症状的患者、频次最多；而治疗I组、治疗Ⅲ组的患者则不存在上述问题；与治疗I组相比，治疗Ⅲ组的整体治疗效果略差，可能与微丸在体内停留时间短，吸收不完全有关。与传统的大蜜丸相比，本发明制备的微丸的治疗效果优，且服用剂量明显减少(约1.2g/次)，患者的可接受度更高。同时本发明制备的补气益血的微丸效果均明显优于对照组的化学激素类药品。与现有技术相比，本发明适当增加加大甘草(使药)的用药比例，并且用甘草浓缩液代替水来制备微丸，从而使甘草提取成分均匀的分布在微丸上，将使药性更加平和；采用现代提取工艺提取活性成分，提高中药组方进入人体后的吸收、利用率，同时对多种组分进行缓释处理，避免局部主药浓度过高，药性发生变化、毒副作用低；此外通过加入生物黏附性高分子聚合物的壳聚糖增加肠内停留时间，而酶解过程加入的甘油在酶解过程中能够使纤维素酶与超微粉末充分接触，且酶解后的甘油不需要去除，简化生产工艺；同时残留的甘油进入生物体后能够发挥表面活性剂的作用，进一步促进肠道细胞的吸收。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种补气益血的微丸，其特征在于，其组方为党参 90～110份、炒白术 90～110份、茯苓 90～110份、甘草 50～70份、当归 120～170份、白芍 90～110份、川芎 70～85份、熟地黄 120～170份；其辅料至少包括羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸、甘油、壳聚糖、多孔淀粉；按照如下步骤：超微粉碎——包合物的制备——甘草浓缩液的制备——提取组合物的制备——制备微丸进行制备，包括：
S1、超微粉碎：将处方量的党参、炒白术、茯苓、甘草、当归、白芍、川芎、熟地黄分别进行净制、切制、干燥、超微粉碎至 10～15μm 后备用；
S2、包合物的制备：将S1制备的白术、当归和川芎的超微粉末投入到萃取釜内，分别对萃取釜及分离釜a、b进行加热，当萃取釜温度显示为40～45℃，分离釜a、b温度为39±1℃、34±1℃时，通入CO2至萃取釜压力为28-30MPa，分离釜a、b压力分别为10
±1MPa、8.0±1MPa，调CO2的流量为16-18kg/h，进行恒温恒压循环萃取，2.5-3h 后收集挥发油Ⅰ；升高温度，当萃取釜温度显示为65～70℃，分离釜a、b温度为55±1℃、50
±1℃时，调CO2的流量为12-15kg/h，恒温恒压萃取2-2.5h，收集挥发油Ⅱ，并与挥发油Ⅰ合并；搅拌状态下，向挥发油中按1:1-2g/ml缓慢加入多孔淀粉，搅拌至挥发油被完全吸收，形成包合物；
S3、甘草浓缩液的制备：按处方量的80%取S1制备的甘草超微粉末，加入8倍量的水加热至65℃，回流提取2次，每次1.5h，分离滤渣，并合并滤液并浓缩至原体积的1/10，得到甘草浓缩液，待用；
S4、提取组合物的制备：按处方量取S1中党参、熟地黄、茯苓、白芍的超微粉末及S2、S3的滤渣按1:2～3g/ml加入到pH为4.6-4.8的柠檬酸水溶液中，加入5-15g/L甘油和2～10g/L纤维素酶，48～50℃下搅拌酶解1-1.5h；向酶解液中加入乙醇使其终浓度为70-72％，沸腾提取2h；再以纯化水为提取介质，沸腾提取2次，每次2h，料液比分别为1:8、1:6；将两次的提取液过滤，减压浓缩至原体积的1/4～1/10，加入壳聚糖0.5～10‰搅拌均匀后，喷雾干燥得到提取组合物；
S5、微丸的制备：合并提取组合物与包合物，取合并后混合物30～90重量份，加入辅料羟丙基甲基纤维素2～12重量份，交联聚维酮0.5～8重量份、硬脂酸0.1～1重量份，以S3制备的甘草浓缩液为介质，过筛制粒，即得丸芯；将余量甘草超微粉与丙烯酸树脂
1：0.3-0.6和95%乙醇按1g：20-30ml称取原料，制成包衣液，向丸芯喷入包衣液进行包衣、微波干燥，得微丸；
所述过筛制粒的具体步骤为：
1)炼药：将称好的提取组合物、包合物以及辅料加入双动力快出混合机的混合桶内，关闭顶盖，启动搅拌，搅拌30分钟后，打开料斗顶盖，取出投入量的1％-2％用于制丸后撒粉，取出后，向混合机内剩余物料中缓缓加入S3制备的甘草浓缩液，按物料投入量30％-35％计算，搅拌混合5～10分钟；开启出料口，启动出料；混合后的物料由出料口经爬坡机输送到高质量炼药机进行炼药2-3次；
2) 制丸：用托盘将炼制好的药坨投入制丸机料仓内，调整出条速度17Hz，切刀速度
15Hz，滴加95％乙醇，保证切刀润滑，制出的微丸进入撒粉机进行撒粉，调整撒粉量；
3)筛丸：设置丸粒滚筒筛的转速为5-20转/分，调整丸粒滚筒筛滚筒的倾斜角为0-10度，制好的微丸经爬坡机输送到丸粒滚筒筛中进行筛丸，筛选合格的丸粒经真空上料机输送到倾斜式抛光机中进行抛光。
2.根据权利要求1所述的一种补气益血的微丸，其特征在于，所述组方为下述重量
份：党参 100份、炒白术 100份、茯苓 100份、甘草 70份、当归 120份、白芍 100份、
川芎 75份、熟地黄 120份。
3.根据权利要求1所述的一种补气益血的微丸，其特征在于，S5中制备微丸的丸径为1.5-2.5mm，重量为0.7-0.9g/100 粒。
4.根据权利要求1所述的一种补气益血的微丸，其特征在于，S5的微丸为下述重量份：合并提取组合物与包合物，取合并后混合物60份，羟丙基甲基纤维素12份，交联聚
维酮8份、硬脂酸1份。
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