CN105055330B - 一种盐酸文拉法辛长效缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明一种盐酸文拉法辛长效缓释微丸，包括：(1)第一缓释丸，由第一药丸和包衣于第一药丸表面的第一缓释层组成；(2)第二缓释丸，由第二药丸和包衣于第二药丸表面的第二缓释层组成；且第一缓释丸和第二缓释丸按1:1比例混合、胶囊灌装成总缓释微丸。本发明提供的盐酸文拉法辛长效缓释微丸，丸芯采用单一的微晶纤维素成分，选择适合黏度的乙基纤维素、适合的包衣量来分别制备第一缓释丸和第二缓释丸，并采用将药丸、缓释丸于流化床上一步制备的工艺，能够完美控制活性成分在2h、4h、8h、12h、24h等各时间点的药物释放量，持续、稳定。

Description

一种盐酸文拉法辛长效缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂技术领域，属于缓释制剂技术，具体涉及一种盐酸文拉法辛长效缓释微丸及其制备方法。

背景技术

盐酸文拉法辛(Venlafaxine Hydrochloride)，化学名为(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己烷盐酸盐，分子式为C₁₇H₂₇NO₂·HCl，结构式见式1，外观呈白色或类白色粉末，易溶于水，属于5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等三种生物源性胺类再摄取抑制剂，在药剂中多以盐酸盐的形式存在，临床上用于治疗各种类型抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及广泛焦虑症。

式1盐酸文拉法辛的结构式

目前已上市的盐酸文拉法辛，原研企业为爱尔兰的惠氏公司，商品名为怡诺思，规格为75mg和150mg，属于硬胶囊剂，其内容物为白色至类白色球形微丸。专利97109594.9中提到，该缓释胶囊采用的缓释成膜材料为乙基纤维素，致孔剂为羟丙甲纤维素，包衣溶剂为二氯甲烷和无水甲醇，为24小时的长效缓释制剂。

国产的盐酸文拉法辛，多为缓释片，根据CFDA提供的质量标准检测释放限度，发现给药后至多在12小时已释放完全，不能满足一日仅给药一次的需求。研究表明，由于盐酸文拉法辛的水溶性强，加之成人的用药量大，因此成人在服用治疗量的盐酸文拉法辛片剂后，药物迅速溶解，导致给药后不久活性成分的血药浓度就迅速升高，几个小时后活性化合物被排泄或代谢掉，血药浓度也随之下降，当给药后约8-12小时，血药浓度已逐渐下降到不足以起治疗作用的水平，因此需要再次给药。此外，每天多次用药时，最常见的副作用就是恶心，实验证明，服药后的病人中，45％出现恶心，17％还伴随呕吐等(Pharmacist’s DeskReference,62th,2008)。

综上所述，国产的盐酸文拉法辛，存在半衰期短(约5±2小时释放)、病人需要频繁给药(约2-3次/天)、副作用大、释放曲线与原研不一致的技术缺陷。因此，如何延长药物释放时间，降低病人的用药次数以及不良反应，是本领域急需解决的技术难题。

缓释微丸制剂，相比于缓释片，更能恒定释放药物，平稳维持血药浓度，降低给药次数，这也是笔者考虑改进现有的盐酸文拉法辛剂型，选择采用缓释微丸制剂的原因。众所周知，由于药物本身的理化性质、不同的辅料、甚至制备工艺等影响因素，使得改剂型的药物研发也具有未知风险性，需要不断探索、筛选处分与工艺，方能满足药物临床使用时候的安全性和有效性；作为仿制药，更需要经过一致性评价(参照国务院发布的《国家药品安全“十二五”规划》及国家食品药品监督管理总局发布的《关于2013年度仿制药质量一致性评价方法研究任务的通知》)，做到与原研制剂的生物等效等要求，方可成功上市，在这个过程中尚需解决诸多技术难题。

与此同时，笔者在研制本发明所针对的制剂产品时，也详细检索了现有文献及专利，发现关于缓释微丸制剂主要包括如下几篇专利，并分析其利弊，各有各的不足之处，详述见下。

申请号为200480033032.6的中国发明专利，涉及一种盐酸文拉法辛小丸，包含最多80％重量的主药，以及10-60％重量的氯化钠和/或氯化钾、10-60％重量的微晶纤维素，和任选其它药学可接受的赋形剂和/或制粒促进添加剂。该技术方案的不足之处在于：①丸芯内含有活性成分(主药)、氯化钠/或氯化钾、微晶纤维素以及赋形剂，原料成本高，制备工艺复杂；②主药、氯化钠、氯化钾的水溶性都很高，因此包衣过程中活性成分易迁移，必须对严格控制药丸的水分，工艺质控难度大，影响规模化生产；③采用挤出滚圆、集结制粒的方式制备药丸，得到的药丸圆整度差，影响包衣质量，并且药丸和缓释丸的制备需要两套设备切换使用，操作不便，耗时耗能。

申请号为200910162006.8的中国发明专利，采用挤出滚圆法工艺制备盐酸文拉法辛缓释微丸胶囊，其胶囊壳采用普通明胶，缓释衣膜采用聚丙烯酸树脂作为膜材，丸芯采用聚丙烯酸树脂NE30D同时担当骨架缓释材料/粘合剂/润湿剂。该技术方案的不足之处在于：①该制剂先用挤出滚圆法制备含骨架材料的药丸，再转移到流化床内包衣，涉及的生产设备有挤出滚圆机、流化床，使得劳动力成本增加(属密集型劳动)、工时效率偏低，且不符合GMP中“要尽量减少中间过程转移”的规定；②盐酸文拉法辛为高水溶性的物料，而缓释膜采用水溶性的聚丙烯酸树脂NE30D，会造成盐酸文拉法辛在包衣过程中发生迁移，若包衣膜厚度不符，则会导致药物的释放不稳定，生物利用度偏低。

申请号为201210496984.8的中国发明专利，采用流化床底喷上药方式制备盐酸文拉法辛缓释微丸，制得的缓释微丸包括空白丸芯、含药层和缓释膜，其含药层包括主药和滑石粉，丸芯优选粒径为710～850μm的蔗糖丸，溶剂优选75％乙醇。该技术方案的不足之处在于：①缓释膜中包含有增塑剂和致孔剂型，增塑剂为毒性化学物质易致癌，致孔剂会导致药物释放加快；②缓释膜中仅用一种缓释材料包衣，不利于药物在2h，4h，8h，12h，24h各个释放控制点的完美释放，尤其在药物释放的后期，可能会因释药速度过快而影响其维持有效的血药浓度。

申请号为201310620744.9的中国发明专利，先用挤出滚圆法制备盐酸文拉法辛缓释微丸的丸芯，再用包衣机底喷法包衣隔离层和缓释衣膜层；制得的缓释微丸包括含药丸芯、隔离层和缓释衣膜层，其缓释成膜材料选自由乙基纤维素和多聚糖组成的混合包衣材料。该技术方案的不足之处在于：①缓释膜中使用致孔剂和增塑剂，增塑剂属于毒性化学物质，长期使用会引发生殖系统异常、甚至造成畸胎、癌症的危险，例如台湾“增塑剂邻苯二甲酸二乙酯事件”后，国家已开始严格控制增塑剂的使用；②该缓释微丸由含药丸芯、隔离衣层、缓释衣层组成，涉及丸芯上药、隔离层包衣、缓释膜包衣等多道工序，工艺复杂，耗时耗能。

申请号为201310082453.9的中国发明专利，公开了一种盐酸文拉法辛缓释微丸的制备方法，通过MCC离心造粒制备空白丸芯；通过粉末层积法对空白丸芯喷液、上药，制成微丸；最后，进行缓释包衣。该技术方案的不足在于：①采用粉末层积法制备药丸时，使得药丸的干燥时间长达24小时，相当耗时，并且制备中会产生一定的粉尘，影响产物的得率；②该工艺当完成缓释包衣后还须烘箱内老化4h，工艺周期长，耗时耗能。

综上所述，如何提供一种与原研制剂溶出一致、且持续、稳定、长效释放药物的缓释制剂，是目前国内仿制药商都尚未攻克的技术难题。

发明内容

本发明改进现有的缓释微丸制剂，提供了一种由两个缓释小丸总混而成的盐酸文拉法辛长效缓释微丸制剂，经处方优化筛选出特定的辅料，并改进现有的制备工艺，经分步包衣、总混制得，使得药物在2h，4h，8h，12h，24h各个释放控制点完美释放，解决了现有技术存在的上述缺陷。

本发明所采用的技术方案具体如下：

一种盐酸文拉法辛长效缓释微丸，包括：

(1)第一缓释丸，由第一药丸和包衣于第一药丸表面的第一缓释层组成，其中：

第一药丸中含有：丸芯微晶纤维素，丸芯的粒径为500～700μm；活性成分盐酸文拉法辛，投料量为丸芯的80～100％；抗粘剂滑石粉，投料量为活性成分的0～10％；粘合剂羟丙甲纤维素，投料量为活性成分的1～5％；余量为85％乙醇；

第一缓释层中含有：缓释材料乙基纤维素，黏度为10～20CP，增重为第一药丸的10～20％；抗粘剂滑石粉，增重为缓释材料的0～20％，余量为85％乙醇；

(2)第二缓释丸，由第二药丸和包衣于第二药丸表面的第二缓释层组成，其中：

第二药丸中含有：丸芯微晶纤维素，丸芯的粒径为500～700μm；活性成分盐酸文拉法辛，投料量为丸芯的80～100％；抗粘剂滑石粉，投料量为活性成分的0～10％；粘合剂羟丙甲纤维素，投料量为活性成分的1～5％；余量为85％乙醇；

第二缓释层中含有：缓释材料乙基纤维素，黏度为45～100CP，增重为第一药丸的10～30％；抗粘剂滑石粉，增重为缓释材料的0～20％，余量为85％乙醇；

第一缓释丸和第二缓释丸按1:1比例混合、胶囊灌装成总缓释微丸，混合后的缓释微丸具有如下释放特性：

2小时的释放限度为<30％；

4小时的释放限度为30～55％；

8小时的释放限度为55～80％；

12小时的释放限度为65～90％；

24小时的释放限度为＞80％。

优选的，第一缓释丸中，乙基纤维素的黏度为10CP、15CP或20CP。

优选的，第二缓释丸中，乙基纤维素的黏度为45CP、50CP或100CP。

优选的，第一缓释丸或第二缓释丸中的滑石粉，规格为3000目。

更优选的，第一缓释丸中，第一药丸中含有：丸芯微晶纤维素，丸芯的粒径为500～700μm，其中500～600μm的占35～65％，其余为600～700μm；活性成分盐酸文拉法辛，投料量为丸芯的90％；抗粘剂滑石粉，投料量为活性成分的8～10％；粘合剂羟丙甲纤维素，投料量为活性成分的3％；余量为85％乙醇；第一缓释层中含有：缓释材料乙基纤维素，黏度为15CP，增重为第一药丸的15％；抗粘剂滑石粉，增重为缓释材料的10％，余量为85％乙醇；

第二缓释丸中，第二药丸中含有：丸芯微晶纤维素，丸芯的粒径为500～700μm，其中500～600μm的占35～65％，其余为600～700μm；活性成分盐酸文拉法辛，投料量为丸芯的90％；抗粘剂滑石粉，投料量为活性成分的8～10％；粘合剂羟丙甲纤维素，投料量为活性成分的3％；余量为85％乙醇；第二缓释层中含有：缓释材料乙基纤维素，黏度为50CP，增重为第一药丸的16％；抗粘剂滑石粉，增重为缓释材料的12％，余量为85％乙醇。

本发明还提供了一种盐酸文拉法辛长效缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：

(1)配制药液：取处方量的羟丙甲纤维素加入85％乙醇中，溶解后加盐酸文拉法辛，搅拌至溶解后再加滑石粉，搅拌均匀，得药液；

(2)上药：将处方量的微晶纤维素置于流化床，喷入步骤(1)所得的药液，用连续喷雾法上药；喷完药液后，干燥，控制颗粒水分不高于6％，得药丸；

(3)配制缓释层溶液：分别将处方量的滑石粉、不同黏度的乙基纤维素加入85％乙醇中，搅拌均匀，得第一缓释层溶液和第二缓释层溶液，其中第一缓释层溶液适用于制备第一缓释丸，第二缓释层溶液适用于制备第二缓释丸；

(4)缓释层包衣：将步骤(2)所得的药丸置于流化床，喷入步骤(3)所得的第一缓释层溶液和第二缓释层溶液，用连续喷雾法上药；喷完药液后，干燥，控制颗粒水分不高于6％，出料，分别制得第一缓释丸和第二缓释丸；

(5)将步骤(4)所得的第一缓释丸与第二缓释丸按1:1比例混合，灌装胶囊，即得。

优选的，步骤(2)上药时，流化床的工艺参数设定为：进风温度30～40℃，物料温度25～35℃，雾化压力为0.7～1.1bar。

优选的，步骤(4)缓释层包衣时，流化床的工艺参数设定为：进风温度30～40℃，物料温度25～35℃，雾化压力为1.0～1.3bar。

本发明提供的盐酸文拉法辛长效缓释微丸，具有如下优点：

1、丸芯采用单一的微晶纤维素成分，使得丸芯具有水不溶性，即不会促进活性成分的迁移，易于控制药丸的水分，有利于制备工艺的质控。

2、制备工艺采用将药丸、缓释丸于流化床上一步制备的方式，使制得的药丸圆整度高，确保活性成分的均匀分布，提高了包衣质量。

3、处方成分简单，药效作用明确，不含增塑剂、致孔剂，确保药物的安全无毒，提高临床用药的顺应性。

4、选择适当黏度的乙基纤维素、适当的包衣量，粘合剂羟丙甲纤维素仅用于上药层，通过分步制备第一缓释丸和第二缓释丸，及改进制备工艺，使得活性成分盐酸文拉法辛在2h、4h、8h、12h、24h等各时间点的完美释放药物量，持续、稳定；经验证，本品与原研制剂(商品名为怡诺思)的溶出一致，具有生物等效性。

5、制备工艺成熟、可靠，从小试到中试、放大，本品制剂仍能与原研溶出一致，工艺稳定且具有重现性，有利于规模化生产，是真正的长效缓释制剂。

附图说明

1、图1为当介质为水时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

2、图2为当介质为PH＝6.8时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

3、图3为当介质为PH＝4.5时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

4、图4为当介质为PH＝1.0时，实施例1与原研制剂的溶出曲线对比图。

具体实施方式

实施例1盐酸文拉法辛缓释微丸的制备

1、药丸的处方：按2000粒计(第一药丸和第二药丸各1000粒)

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				微晶纤维素	200	/	丸芯
盐酸文拉法辛	180	约占丸芯的90％	活性成分
				滑石粉	14.4	约占活性成分的8％	抗粘剂
羟丙甲纤维素	5.4	约占活性成分的3％	粘合剂
				85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，丸芯的粒径为500～700μm，其中粒径为500～600μm的丸芯，占50％，滑石粉为3000目。

2、第一缓释丸的处分：按1000粒计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				第一药丸	195	/	/
乙基纤维素	29.3	约占第一药丸的15％	缓释材料
				滑石粉	2.9	约占缓释材料的10％	抗粘剂
85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，缓释材料乙基纤维素的黏度为15CP，滑石粉为3000目。

3、第二缓释丸的处分：按1000粒计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				第二药丸	195	/	/
乙基纤维素	31.2	约占第二药丸的16％	缓释材料
				滑石粉	3.7	约占缓释材料的12％	抗粘剂
85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，缓释材料乙基纤维素的黏度为50CP，滑石粉为3000目。

4、制备工艺：

(1)配制药液：取处方量的羟丙甲纤维素加入85％乙醇中，溶解后加盐酸文拉法辛，搅拌至溶解后再加滑石粉，搅拌均匀，得药液；

(2)上药：将处方量的微晶纤维素(丸芯)置于多功能流化床，喷入步骤(1)所得的药液，用连续喷雾法上药；喷完药液后，干燥，得药丸；流化床上药时，设定进风温度为35℃，物料温度为30℃，雾化压力为1.0bar，干燥时间为5min，并控制颗粒水分在6％以内。

(3)配制缓释层溶液：分别将处方量的滑石粉、不同黏度的乙基纤维素加入85％乙醇中，搅拌均匀，得第一缓释层溶液和第二缓释层溶液，其中第一缓释层溶液适用于制备第一缓释丸，第二缓释层溶液适用于制备第二缓释丸；

(4)缓释层包衣：将步骤(2)所得的药丸置于流化床，喷入步骤(3)所得的第一缓释层溶液和第二缓释层溶液，用连续喷雾法上药；喷完药液后，干燥，出料，分别制得第一缓释丸和第二缓释丸；流化床包衣时，设定进风温度为35℃，物料温度为30℃，雾化压力为1.0bar，干燥时间为10min，并控制颗粒水分在6％以内。

(5)将步骤(4)所得的第一缓释丸与第二缓释丸按1:1比例混合，灌装胶囊，即得本发明制剂。

实施例2盐酸文拉法辛缓释微丸的制备

1、药丸的处方：按2000粒计(第一药丸和第二药丸各1000粒)

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				微晶纤维素	200	/	丸芯
盐酸文拉法辛	160	约占丸芯的80％	活性成分
				滑石粉	16	约占活性成分的10％	抗粘剂
羟丙甲纤维素	8	约占活性成分的5％	粘合剂
				85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，丸芯的粒径为500～700μm，其中粒径为500～600μm的丸芯，占35％，滑石粉为3000目。

2、第一缓释丸的处分：按1000粒计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				第一药丸	195	/	/
乙基纤维素	19.5	约占第一药丸的10％	缓释材料
				滑石粉	3.9	约占缓释材料的20％	抗粘剂
85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，缓释材料乙基纤维素的黏度为10CP，滑石粉为3000目。

3、第二缓释丸的处分：按1000粒计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				第二药丸	195	/	/
乙基纤维素	19.5	约占第一药丸的10％	缓释材料
				滑石粉	3.9	约占缓释材料的20％	抗粘剂
85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，缓释材料乙基纤维素的黏度为100CP，滑石粉为3000目。

4、制备工艺：

按本实施例的处方调整物料及其投料量，并且步骤(2)流化床上药时的工艺参数设定为：进风温度为30℃，物料温度为25℃，雾化压力为0.7bar，干燥时间为5min，并控制颗粒水分在6％以内；步骤(4)流化床包衣时的工艺参数设定为：进风温度为30℃，物料温度为25℃，雾化压力为0.7bar，干燥时间为10min，并控制颗粒水分在6％以内；其余制备步骤同实施例1。

实施例3盐酸文拉法辛缓释微丸的制备

1、药丸的处方：按2000粒计(第一药丸和第二药丸各1000粒)

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				微晶纤维素	200	/	丸芯
盐酸文拉法辛	200	约占丸芯的100％	活性成分
				羟丙甲纤维素	2	约占活性成分的1％	粘合剂
85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，丸芯的粒径为500～700μm，其中粒径为500～600μm的丸芯，占65％；滑石粉为3000目。

2、第一缓释丸的处分：按1000粒计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				第一药丸	195	/	/
乙基纤维素	39	约占第一药丸的20％	缓释材料
				85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，缓释材料乙基纤维素的黏度为20CP；滑石粉为3000目。

3、第二缓释丸的处分：按1000粒计

物料	处方量(g)	占比(％)	作用
				第二药丸	195	/	/
乙基纤维素	58.5	约占第二药丸的30％	缓释材料
				85％乙醇	适量	/	溶剂

上述处方中，缓释材料乙基纤维素的黏度为45CP；滑石粉为3000目。

4、制备工艺：

按本实施例的处方调整物料及其投料量，去除滑石粉，并且步骤(2)流化床上药时的工艺参数设定为：进风温度为40℃，物料温度为35℃，雾化压力为1.1bar，干燥时间为5min，并控制颗粒水分在6％以内；步骤(4)流化床包衣时的工艺参数设定为：进风温度为40℃，物料温度为35℃，雾化压力为1.3bar，干燥时间为10min，并控制颗粒水分在6％以内；其余制备步骤同实施例1。

实施例4丸芯的粒径考察实验

本发明制剂中，基于微晶纤维素不溶于水、有机溶剂的特性，选用微晶纤维素作为空白丸芯；但发明人经大量实验发现，用微晶纤维素制备出不同粒径的丸芯，对药物的释放度存在差异，发明人筛选500～900μm粒径的丸芯，在相同的介质(介质＝水)下，单因素考察其释放度的影响，考察结果见表1。

表1不同粒径微晶丸芯对释放度的影响

进一步的，发明人细分500～600μm粒径和600～700μm粒径的丸芯，在相同的介质(介质＝水)下，对比原研制剂(怡诺思)的释放度，单因素考察其释放度、与原研溶出曲线的相似因子f2的影响，考察结果见表2。

表2不同粒径的丸芯对释放度的影响

综合考虑不同粒径的微晶纤维素丸芯对释放度、与原研的溶出曲线相似因子f2的影响，发明人选择制备500-700μm粒径的微晶纤维素丸芯，其中500-600μm粒径的丸芯，优选比例占35～65％，作为本发明制剂的内控标准。

实施例5缓释材料及其包衣量的考察实验

发明人考察了采用单一黏度的乙基纤维素制成的缓释单丸、以及采用不同黏度的乙基纤维素制成的缓释双丸，在长稳6个月的条件下，对释放度的影响，释放度的测定方法见实施例9，考察结果见下表3。

表3不同黏度的乙基纤维素制成的缓释丸对释放度的影响

考察实验中，发明人制成的缓释单丸，其乙基纤维素的黏度为45CP(相当于申请号为201210496984.8的中国发明专利制剂)，制成的混合丸，其乙基纤维素的黏度为本发明所保护的技术方案，第一缓释丸采用低黏度(10～20CP)的乙基纤维素，第二缓释丸采用相对较高黏度(45～100CP)的乙基纤维素；其目的是为了使混合后的总丸其释放度更趋于释放限度的中间值，实现完美控制各个时间点的药物释放量。

从上述表3的考察结果中也可验证上述发明思路：(1)单丸若要想让后面时间点的药物释放到达要求的话，必须把2h这个点的释放度压的很低，否则后面的释放就有可能超限；因此2h这个点，采用混合丸比单丸的释药控制更科学、合理；(2)12h这个点，单丸的释放度非常靠近释放限度，且从0个月～6个月的数据趋势判断，时间越长该单丸在12h的释放度更趋近于释放限度，甚至有可能突破释放限度，使得释药不稳定，存在难以长期维持有效血药浓度的风险(即单丸并不一定能够真正的长效、缓释)；相对的，混合丸的优势就非常明显，能够完美控制各个时间点的的释药量(尤其是12h和24h)，真正做到了长效、缓释。

实施例6羟丙甲纤维素及其用量的考察实验

在现有的缓释丸制剂技术中，羟丙甲纤维素常作为致孔剂，加入到缓释层中一起包衣；但羟丙甲纤维素具有一定的水溶性，会导致药物释放加快，因此在本发明制剂中，未考虑将羟丙甲纤维素作为致孔剂加入到缓释层中使用。

发明人经大量实验发现，将羟丙甲纤维素作为粘合剂加入到药丸中使用，能显著提高上药率(上药率集中在92.0～95.0％之间)；并且，考察不同的粘合剂用量对上药率的差异影响，最后选择0.5％HPMC浓度作为药液中粘合剂浓度。

实施例7溶剂的选择及溶剂用量的考察实验

发明人分别从药丸、缓释层两方面考察选择不同的溶剂对制备工艺的影响。首先在药丸中，盐酸文拉法辛在水与乙醇中溶解性均较好，不同的溶剂及用量，其上药现象见下表4。

表4不同溶剂及用量对药丸上药的影响

处方	现象
		纯水	上药时较易黏连，上药时间较长
水+滑石粉	上药时较易黏连，上药时间较长
		60％/75％/90％乙醇	上药时未黏连，静电严重，影响上药率
60％/75％/90％乙醇+适量滑石粉	静电略有好转，但未明显改善
		85％乙醇+主药的8～10％滑石粉	未黏连，无静电，上药率高

其次在缓释层中，乙基纤维素在乙醇中溶解性较好，在水中不溶，因此选择乙醇作为溶剂，不同用量的乙醇/乙醇+滑石粉，其包衣现象见下表5。

表5不同用量的乙醇/乙醇+滑石粉对缓释层包衣的影响

处方	现象
		60％/75％/90％乙醇	包衣时间短，静电严重，包衣效率差
60％/75％/90％乙醇+适量滑石粉	静电略有好转，但未明显改善
		85％乙醇+缓释材料10～20％滑石粉	未黏连，无静电，包衣效率高

综上，本发明中，药丸制备时考虑采用85％乙醇作为溶剂，同时加入盐酸文拉法辛10％量的滑石粉作为抗粘剂，缓释层包衣制备时考虑采用85％乙醇作为溶剂，同时加入乙基纤维素20％用量的滑石粉作为抗粘剂。

实施例8工艺参数的考察实验

本发明中，制备工艺采用药丸上药、缓释丸包衣都在流化床上一体制备的方式，须严格质控工艺参数。主要包括如下几个方面的考察：

(1)进风温度与物料温度

因上药与缓释层包衣均采用85％乙醇作为溶剂，且乙基纤维素成膜性较好，经发明人大量实验摸索工艺条件，考虑上药与包衣的物料温度均控制在25～35℃之间，进风温度控制在30～40℃。

(2)雾化压力与供液速度

雾化压力直接影响喷雾后液滴的大小，从而影响干燥效率与上药率。发明人经大量实验摸索工艺条件，在上药工序中采用了不同的雾化压力(0.5～1.2bar)进行上药，结果表明雾化压力对上药率存在一定影响，在相同供液速度下，雾化压力较低(0.5bar)时，雾滴较大，上药率相对较高(97.8％)，但微丸表面较粗糙，且已开始出现黏连；雾化压力在0.7～1.1bar时上药率在92～95％之间，微丸表面较光洁，且未发生黏连与静电。

在包衣工序中，因乙基纤维素溶液具有一定粘度，且溶液量较多，在相同供液速度下，雾化压力控制在0.7～1.3bar时，未发生黏连与静电，当雾化压力较低(0.7bar)时，开始出现黏连，药物释放明显加快。

综上，药丸上药时的雾化压力考虑控制在0.7～1.1bar，缓释层包衣时的雾化压力考虑控制在0.7～1.3bar，供液速度优选为8～12g/min。

(3)干燥时间

上药完成后干燥时间过长会导致缓释丸含量下降，因此上药后的干燥时间不宜过长，约为5min，水分控制在6％以内。

同理，缓释层包衣结束后干燥时间约为10min，水分控制在6％以内。

实施例9释放度测定实验

本实验按高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。

测定方法：取实施例1制得的本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法第一法装置，以水900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，经2、4、8、12与24小时时，分别取溶液8ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的水；取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液和含量测定项下的对照品溶液各20μl，照含量测定项下的色谱条件，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒在不同时间的溶出量。

实验结果：实施例1制得的本品，其第一缓释丸和第二缓释丸的释放限度符合本专利申请人的企业内控标准(该标准要优于国标，且未见文献报道)，释放限度的测定值见下表6。

表6释放限度的企业内控标准

	第一缓释丸	第二缓释丸	混合缓释丸
				取样时间(h)	释放限度(％)	释放限度(％)	释放限度(％)
2	0～40	<15	<30
				4	40～60	15～40	30～55
8	60～90	40～60	55～80
				12	＞80	60～90	65～90
24	＞90	＞80	>80

实施例10与原研制剂(怡诺思)溶出的一致性评价实验

本实验按照国家食品药品监督管理局出台的《仿制药质量一致性评价》方案，进行在四种介质下、与原研制剂的溶出曲线对比，计算相似因子f。

实验方法：取原研制剂(商品名为怡诺思)、实施例1制得的混合缓释丸，按高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定2h、4h、8h、12h、24h时的释放度，释放度的测试方法参照实施例9。以同样的方法测定在不同的溶出介质下、相同时间节点的释放度，进行溶出曲线的对比，并计算相似因子f2。

实验结果：

(1)在介质为水的时候，实施例1与原研制剂的释放度见下表7，溶出曲线对比见图1。计算相似因子f2＝82.6。

表7实施例1与原研制剂的释放度比较(介质为水)

取样时间(h)	实施例1释放度(％)	原研制剂释放度(％)
			2	15.7	15.9
4	47.2	44.1
			8	71.8	70.5
12	83.4	80.8
			24	92.0	90.7

(2)在介质为PH＝6.8的时候，实施例1与原研制剂的释放度见下表8，溶出曲线对比见图2。计算相似因子f2＝70.6。

表8实施例1与原研制剂的释放度比较(介质为PH＝6.8)

取样时间(h)	实施例1释放度(％)	原研制剂释放度(％)
			2	15.6	15.4
4	46.5	42.3
			8	73.5	69.0
12	85.8	80.6
			24	95.8	93.6

(3)在介质为PH＝4.5的时候，实施例1与原研制剂的释放度见下表9，溶出曲线对比见图3。计算相似因子f2＝56.3。

表9实施例1与原研制剂的释放度比较(介质为PH＝4.5)

取样时间(h)	实施例1释放度(％)	原研制剂释放度(％)
			2	12.9	13.3
4	41.1	35.4
			8	68.7	60.8
12	82.5	72.7
			24	96.4	87.2

(4)在介质为PH＝1.0的时候，实施例1与原研制剂的释放度见下表10，溶出曲线对比见图4。计算相似因子f2＝61.1。

表10实施例1与原研制剂的释放度比较(介质为PH＝1.0)

取样时间(h)	实施例1释放度(％)	原研制剂释放度(％)
			2	13.3	13.8
4	40.5	35.0
			8	68.2	62.2
12	81.9	74.2
			24	93.8	86.8

Claims (5)

1.一种盐酸文拉法辛长效缓释微丸，由如下构成：

(1)第一缓释丸，由第一药丸和包衣于第一药丸表面的第一缓释层组成，其中：

第一药丸中含有：丸芯微晶纤维素，丸芯的粒径为500～700μm，其中500～600μm的占35～65％，其余为600～700μm；活性成分盐酸文拉法辛，投料量为丸芯的90％；抗粘剂滑石粉，投料量为活性成分的8～10％；粘合剂羟丙甲纤维素，投料量为活性成分的3％；余量为85％乙醇；

第一缓释层中含有：缓释材料乙基纤维素，黏度为15CP，增重为第一药丸的15％；抗粘剂滑石粉，增重为缓释材料的10％，余量为85％乙醇；

(2)第二缓释丸，由第二药丸和包衣于第二药丸表面的第二缓释层组成，其中：

第二药丸中含有：丸芯微晶纤维素，丸芯的粒径为500～700μm，其中500～600μm的占35～65％，其余为600～700μm；活性成分盐酸文拉法辛，投料量为丸芯的90％；抗粘剂滑石粉，投料量为活性成分的8～10％；粘合剂羟丙甲纤维素，投料量为活性成分的3％；余量为85％乙醇；

第二缓释层中含有：缓释材料乙基纤维素，黏度为50CP，增重为第一药丸的16％；抗粘剂滑石粉，增重为缓释材料的12％，余量为85％乙醇；

所述的第一缓释丸和第二缓释丸按1:1比例混合、胶囊灌装成总缓释微丸，混合后的缓释微丸具有如下释放特性：

2小时，混合丸的释放限度为<30％，第一缓释丸的释放限度为0～40％，第二缓释丸的释放限度为＜15％；

4小时，混合丸的释放限度为30～55％，第一缓释丸的释放限度为40～60％，第二缓释丸的释放限度为15～40％；

8小时，混合丸的释放限度为55～80％，第一缓释丸的释放限度为60～90％，第二缓释丸的释放限度为40～60％；

12小时，混合丸的释放限度为65～90％，第一缓释丸的释放限度为＞80％，第二缓释丸的释放限度为60～90％；

24小时，混合丸的释放限度为＞80％，第一缓释丸的释放限度为＞90，第二缓释丸的释放限度为＞80％。

2.根据权利要求1所述的盐酸文拉法辛长效缓释微丸，其特征在于，所述的第一缓释丸或第二缓释丸中的滑石粉，规格为3000目。

3.一种如权利要求1所述的盐酸文拉法辛长效缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：

(1)配制药液：取处方量的羟丙甲纤维素加入85％乙醇中，溶解后加盐酸文拉法辛，搅拌至溶解后再加滑石粉，搅拌均匀，得药液；

(2)上药：将处方量的微晶纤维素置于流化床，喷入步骤(1)所得的药液，用连续喷雾法上药；喷完药液后，干燥，控制颗粒水分不高于6％，得药丸；

(3)配制缓释层溶液：分别将处方量的滑石粉、不同黏度的乙基纤维素加入85％乙醇中，搅拌均匀，得第一缓释层溶液和第二缓释层溶液，其中第一缓释层溶液适用于制备第一缓释丸，第二缓释层溶液适用于制备第二缓释丸；

(4)缓释层包衣：将步骤(2)所得的药丸置于流化床，分别喷入步骤(3)所得的第一缓释层溶液和第二缓释层溶液，用连续喷雾法包衣；喷完第一缓释层溶液和第二缓释层溶液后，干燥，控制颗粒水分不高于6％，出料，分别制得第一缓释丸和第二缓释丸；

(5)将步骤(4)所得的第一缓释丸与第二缓释丸按1:1比例混合，灌装胶囊，即得。

4.根据权利要求3所述的盐酸文拉法辛长效缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)上药时，流化床的工艺参数设定为：进风温度30～40℃，物料温度25～35℃，雾化压力为0.7～1.1bar。

5.根据权利要求3所述的盐酸文拉法辛长效缓释微丸的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)缓释层包衣时，流化床的工艺参数设定为：进风温度30～40℃，物料温度25～35℃，雾化压力为1.0～1.3bar。