KR102065236B1

KR102065236B1 - 속방형 덱사메타손 및 서방형 온단세트론을 포함하는 1일 1회 복합 구강 속붕해정 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR102065236B1
Application number: KR1020180016922A
Authority: KR
Inventors: 이범진; 원한나
Original assignee: 아주대학교산학협력단
Priority date: 2018-02-12
Filing date: 2018-02-12
Publication date: 2020-01-10
Also published as: KR20190097458A

Abstract

본 발명은 속방형 덱사메타손 및 서방형 온단세트론을 포함하는 1일 1회 복합 구강 속붕해정 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에서는 속방형 덱사메타손 및 서방형 온단세트론을 포함하며, 1일 1회 경구복용이 가능한 단층정 형태의 복합 속붕해정을 제공한다. 본 발명의 방법으로 제조된 복합 속붕해정은 덱사메타손의 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과를 개선시키고, 온단세트론의 서방출성을 향상시키며, 특히, 제조 시, 부형제를 혼합하여 타정함으로써 각 제제의 약물 용출률을 유지시켰으며, 1분 이내에 붕해되어 수술, 방사선 치료, 항암 화학 치료 등 다양한 질환 치료 시에 부작용으로 발생하는 구역, 구토를 개선시키고, 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다.

Description

속방형 덱사메타손 및 서방형 온단세트론을 포함하는 1일 1회 복합 구강 속붕해정 및 이의 제조방법{Once-daily complex orally fast-disintegrating tablet comprising immediated release dexamethasone and sustained release ondansetron and preparation method thereof}

본 발명은 속방형 덱사메타손 및 서방형 온단세트론을 포함하는 1일 1회 복합 구강 속붕해정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

덱사메타손(1-Dehydro-16α-methyl-9α-fluorohydrocortisone; Dexamethasone; C₂₂H₂₉FO₅)은 하기 화학식 1로 표시되는 공지의 화합물로서, 당질 코르티코스테로이드(corticosteroid) 약물의 일종이다. 덱사메타손은 종래 널리 사용되었던 프레드니솔론(prednisolone)의 유도체로서 류마티스질환, 피부질환, 심한 알레르기, 천식, 만성폐쇄성폐질환과 같은 다양한 질병을 치료하는 데 사용되며, 수술, 방사선 치료, 항암 화학 치료 후 발생하는 메스꺼움과 구토 예방에 효과적이다. 또한, 나트륨과 수분의 저류 작용이 거의 없고, 항염증 작용이 코르티손(cortisone)의 약 35배, 프레드니솔론의 약 6배, 트리암시놀론(triamcinolone)의 약 5배 강력하여 적은 용량으로도 우수한 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다. 그러나 덱사메타손의 항구토 메커니즘은 현재까지 자세히 밝혀진 바가 없으며, 여러 실험을 통해 몇 가지의 가설이 제안되었다 : (1) 비둘기를 이용한 연구에 따르면, 덱사메타손의 항구토 효과는 부분적으로 중추 신경계에서의 활동일 수 있다. 그 효과가 수질에서 독방의 핵에서 글루코코르티코이드 수용체의 활성화에 기인함을 제안하였다. (2) Xenopus 난모세포를 이용한 연구에 따르면, 덱사메타손은 5-HT3 수용체에 길항하는 것으로 밝혀졌다. (3) 기니피그와 새끼 돼지를 이용한 연구에 따르면, 염증 과정이 항암 화학 치료에 의한 메스꺼움과 구토(CINV)에 관여하는 것으로 밝혀졌다.

[화학식 1]

덱사메타손은 백색에 가까운 무취의 결정성 분말로 경구투여 후, 위장관에서 쉽게 흡수된다. 트랜스코르틴(transcortin) 및 알부민은 당질 코르티코스테로이드와 결합하는 혈장 단백질이다. 상기 두 단백질과 결합하지 않고 자유형으로 남아있는 부분들이 생물학적 활성을 나타내며, 덱사메타손과 혈장 단백질의 결합은 대부분의 다른 코르티코스테로이드보다 적게 일어난다. 따라서 덱사메타손의 고용량 및 장기 복용은 자유형의 비율을 증가시켜 독성과 부작용을 증가시킨다. 덱사메타손은 경구투여 후, 1시간 내에 최고 혈장 농도에 도달하고, 반감기는 약 36-54시간으로 생체 이용률은 약 80-90%이다. 음식과 함께 복용하여도 흡수량을 감소시키지 않으나 흡수 시간은 약간 지연되는 것으로 알려져 있다. 덱사메타손은 유기용매에 잘 녹고, 물에는 상대적으로 잘 녹지 않는 특성을 가지고 있으나 저용량 약물로 용해도는 약물작용에 있어 문제되지 않는다. 덱사메타손은 흡수 후 분포 용적이 2 L/kg으로 보고된 바 있고, 간에서 약간 대사되며 24시간 이내에 뇨로 최대 65%까지 배설된다. 덱사메타손은 현재 적응증에 따라 주사제, 점안제, 정제 형태로 개발되어 시판되고 있으며, 정제의 경우 0.5-8 mg을 연령 및 증상에 따라 1일 1-4회 분할 투여하도록 권장된다. 적응증이 항암 화학 치료 후 메스꺼움과 구토일 경우, 투여권장용량은 4-20 mg이다.

온단세트론(9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one hydrochloride; Ondansetron; C₁₈H₁₉N₃OㆍHCl)은 하기 화학식 2로 표시되는 공지의 화합물로서, 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제의 일종이다. 세로토닌 5-HT3 수용체 길항제는 화학 요법으로 유발되는 메스꺼움 및 구토 예방에 중요한 항염증 활성 및 우수한 내약성을 가지는 강력하고 고도로 선택적인 길항제이다. 특히, 중앙 구토 시스템에서 위장관과 5-HT3 수용체를 자극하는 미주의 구심성 뉴런의 5-HT3 수용체에서 5-HT의 작용을 길항함으로써 화학 요법 후 발생하는 메스꺼움 및 구토를 예방한다. 온단세트론은 화학 요법 전 후에 주사 또는 경구투여 형태로 투여되며, 경구투여 후 위장관에서 완전하고 신속하게 흡수되고, 반복 경구투여로 축적되지 않는다. 온단세트론은 간에서 대사되며, 대사산물은 약물의 활동에 중요한 역할을 미치지 않으며 생체 이용률은 약 67%이다. 온단세트론은 단회 투여 후, 약 1.5-2시간에 최고 혈장 농도에 도달하고, 반감기는 약 3-5시간으로 상대적으로 짧다. MASCC/ESMO, ASCO 및 NCCN의 항구토요법지침에 기반하여 온단세트론의 경구투여 요법은 1일 2회 4 mg 또는 8 mg으로 권장된다.

[화학식 2]

따라서 온단세트론 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제제 및 덱사메타손 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 복합 구강 속붕해정의 개발은 항암 치료를 받는 환자의 항구토 치료 효과를 높이고, 환자의 복약순응도를 개선시킬 수 있을 것으로 사료된다.

대한민국 등록특허 제10-1816798호 (2018.01.03. 등록)

본 발명의 목적은 속방형 덱사메타손 제제 및 서방형 온단세트론 제제를 포함하는 1일 1회 복합 구강 속붕해정 및 이의 제조방법을 제공하는 데에 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 덱사메타손 고체분산체 및 맛차폐기제가 1:0.1 내지 0.4의 중량비로 포함되며, 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과가 개선된 속방형 덱사메타손 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 온단세트론 및 서방화제가 1:1 내지 3의 중량비로 포함된 서방형 온단세트론 제제를 제공한다.

또한, 본 발명은 a) 덱사메타손 고체분산체 및 맛차폐기제가 1:0.1 내지 0.4의 중량비로 포함되며, 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과가 개선된 속방형 덱사메타손 제제; b) 온단세트론 및 서방화제가 1:1 내지 3의 중량비로 포함된 서방형 온단세트론 제제; 및 c) 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제;를 포함하는 복합 속붕해정을 제공한다.

또한, 본 발명은 폴록사머 188 또는 폴리에틸렌글라이콜 6000을 65 내지 75℃에서 용융시킨 후, 덱사메타손을 첨가하고 혼합하여 덱사메타손 고체분산체를 제조하는 제 1단계; 상기 덱사메타손 고체분산체에 유드라짓 EPO를 첨가하고 혼합하여 속방형 덱사메타손 제제를 제조하는 제 2단계; 글리세릴 베헤네이트를 75 내지 85℃에서 용융시킨 후, 온단세트론을 첨가하고 혼합하여 서방형 온단세트론 제제를 제조하는 제 3단계; 및 상기 제 2단계에서 제조된 속방형 덱사메타손 제제 및 상기 제 3단계에서 제조된 서방형 온단세트론 제제에 부형제, 붕해제 및 활택제로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상의 첨가제를 첨가하고 혼합한 후, 타정하여 단층정을 제조하는 제 4단계;를 포함하는 복합 속붕해정의 제조방법을 제공한다.

본 발명에서는 속방형 덱사메타손 및 서방형 온단세트론을 포함하며, 1일 1회 경구복용이 가능한 단층정 형태의 복합 속붕해정을 제공한다. 본 발명의 제조방법으로 제조된 복합 속붕해정은 덱사메타손의 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과를 개선시키고, 온단세트론의 서방출성을 향상시키며, 특히, 제조 시, 부형제를 혼합하여 타정함으로써 각 제제의 약물 용출률을 유지시켰으며, 1분 이내에 붕해되어 수술, 방사선 치료, 항암 화학 치료 등 다양한 질환 치료 시에 부작용으로 발생하는 구역, 구토를 개선시키고, 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다.

도 1은 덱사메타손 제제를 전자혀로 측정하여 순수 약물(대조군)과 제제와의 거리 값으로 쓴맛 차폐 효과를 분석한 결과이다.
도 2는 덱사메타손 제제 8의 용출률을 분석한 결과이다.
도 3은 서방형 온단세트론 제제에서 서방화제 종류에 따른 용출률을 분석한 결과이다.
도 4는 서방형 온단세트론 제제에서 pH 변환에 따른 용출률을 분석한 결과이다.
도 5는 복합 속붕해정에서의 덱사메타손 용출률 변화를 분석한 결과이다.
도 6은 복합 속붕해정에서의 온단세트론 용출률 변화를 분석한 결과이다.
도 7은 복합 속붕해정의 온단세트론 용출률과 단일 정제 온단세트론 조성의 용출률을 유사성 인자를 통해 분석한 결과이다.
도 8은 복합 속붕해정의 시험관 내 붕해 시간을 분석한 결과이다.

본 발명의 발명자들은 담체로 폴록사머 188 또는 폴리에틸렌글라이콜 6000을 이용하여 고온용융법으로 덱사메타손 고체분산체를 제조한 후, 상기 덱사메타손 고체분산체에 담체로 폴리에틸렌글라이콜 6000 및 다양한 맛차폐기제(유드라짓 EPO, 베타-사이클로덱스트린, 하이프로멜로스, 알긴산나트륨)를 첨가하여 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과가 개선된 덱사메타손 제제를 제조하였다.

또한, 온단세트론에 용융결합제[글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO), 루브리왁스 101(Lubriwax 101), 스테아르산(Stearic acid)]를 첨가하고 용융과립법으로 서방형 온단세트론 제제를 제조하였다.

타정 전 후의 약물 용출률의 변화를 최소화 하고자 상기 제조된 덱사메타손 제제 및 온단세트론 제제에 부형제(D-만니톨, 유당, 폴리에틸렌글라이콜 4000, 하이프로멜로스, 에틸셀룰로오스)를 첨가하고, 물 없이 복용가능하며 급속 붕해 효과를 향상시키고자 슈퍼 붕해제인 크로스포비돈을 첨가하여 직접타정법으로 복합 속붕해정을 제조하였다.

이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.

본 발명은 덱사메타손 고체분산체 및 맛차폐기제가 1:0.1 내지 0.4의 중량비로 포함되며, 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과가 개선된 속방형 덱사메타손 제제를 제공한다.

상기 덱사메타손 고체분산체는 덱사메타손 및 폴리머가 1:2 내지 16의 중량비로 포함될 수 있으며, 상기 폴리머는 폴리에틸렌글라이콜 6000 및 폴록사머 188로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 덱사메타손 고체분산체는 고온용융법으로 제조될 수 있고, 쓴맛 차폐 효과를 개선하기 위해, 고체분산체에 맛차폐기제를 물리적으로 혼합하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 맛차폐기제는 유드라짓 EPO, 베타-사이클로덱스트린, 하이프로멜로스 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기와 같이, 덱사메타손 제제는 폴리머 및 맛차폐기제를 포함하며, 이 외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 첨가제, 보조제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.

상기 서방화제는 식물성 기름을 수소화하여 제조한 유지류, 왁스, 지질, 지방산 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO), 루브리왁스 101(Lubriwax 101) 및 스테아르산(Stearic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기와 같이, 온단세트론 제제는 서방화제 외에 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 첨가제, 보조제 등을 추가적으로 포함할 수 있다.

상기 a)의 덱사메타손 고체분산체는 덱사메타손 및 폴리머가 1:2 내지 16의 중량비로 포함될 수 있으며, 상기 폴리머는 폴리에틸렌글라이콜 6000 및 폴록사머 188로 이루어지는 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 덱사메타손 고체분산체는 고온용융법으로 제조될 수 있고, 쓴맛 차폐 효과를 개선하기 위해, 고체분산체에 맛차폐기제를 물리적으로 혼합하여 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님음 명시한다.

상기 a)의 맛차폐기제는 유드라짓 EPO, 베타-사이클로덱스트린, 하이프로멜로스 및 알긴산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 b)의 서방화제는 식물성 기름을 수소화하여 제조한 유지류, 왁스, 지질, 지방산 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO), 루브리왁스 101(Lubriwax 101) 및 스테아르산(Stearic acid)으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 c)의 부형제는 서방형 온단세트론 과립을 타정압으로부터 보호하기 위한 것으로, D-만니톨, 유당, PEG 4000, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC), 하이프로멜로스, 에틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스 및 전분으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 부형제는 복합 속붕해정 총 100 중량부에 대하여 60 내지 80 중량부로 포함될 수 있다.

상기 c)의 붕해제는 크로스포비돈, 전분클리콜산 나트륨, 크로스카멜로스 및 알긴산으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 붕해제는 복합 속붕해정 총 100 중량부에 대하여 1 내지 15 중량부로 포함될 수 있다.

상기 c)의 활택제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 및 탈크로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 a)의 속방형 덱사메타손 제제 및 상기 b)의 서방형 온단세트론 제제는 1:1.5 내지 3 중량비로 포함될 수 있으며, 상기 a)의 속방형 덱사메타손 제제는 덱사메타손 1일 사용량 4 mg을 포함하며, 상기 b)의 서방형 온단세트론 제제는 온단세트론 1일 사용량 10 mg을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 복합 속붕해정은 1일 1회 경구복용으로 투여할 수 있다.

상기 복합 속붕해정은 단층정일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 복합 속붕해정의 평균 직경은 9.90 내지 10.10 mm이며, 평균 중량은 266 내지 294 mg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.

상기 복합 속붕해정은 항암 치료에 의한 구역 및 구토를 개선시킬 수 있으며, 항암 치료에 제한되지 않고, 수술, 방사선 치료 등 다양한 질환 치료 시에 부작용으로 발생하는 구역 및 구토를 개선시킬 수 있다.

상기 복합 속붕해정의 온단세트론 제제는 pH 1.2 용액에서 2시간 이내 50%, 이후 pH 6.8 용액에서 24시간까지 90% 이상의 용출률을 나타내며, 덱사메타손 제제는 pH 1.2 용액에서 1시간 이내 90% 이상의 용출률을 나타낸다.

상기 복합 속붕해정은 시험관 내에서 붕해 시간이 1분 이내일 수 있다.

바람직하게는, 상기 복합 속붕해정은 덱사메타손, 폴리에틸렌글라이콜 6000 및 유드라짓 EPO가 1:4:1의 중량비로 포함되는 속방형 덱사메타손 제제;와 온단세트론 및 글리세릴 베헤네이트가 1:3의 중량비로 포함되는 서방형 온단세트론 제제;가 1:1 내지 2의 중량비로 포함되며, 복합 속붕해정 총 100 중량부에 대하여, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)가 5 내지 8 중량부, 크로스포비돈이 0.5 내지 1.5 중량부 및 스테아르산 마그네슘이 0.02 내지 0.08 중량부 포함되어 제조될 수 있다.

이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예 1: 속방형 덱사메타손 제제의 제조

1) 함량 균일성이 개선된 덱사메타손 제제의 제조 및 제제예의 구성 성분

본 발명에 따른 덱사메타손 제제의 함량 균일성을 개선하기 위한 속방형 제제예의 구성 성분을 하기 표 1에 나타내었다.

(단위: mg/T)

본 조성의 제조방법은 Lab scale 기준(100T)으로 폴록사머 188 또는 폴리에틸렌글라이콜 6000을 정확하게 칭량하여 비커에 담은 후, 70℃의 핫플레이트에서 용해하였다. 용해한 담체에 덱사메타손을 분산시킨 후 마그네틱 바(magnetic bar)로 30분간 혼합한 다음 상온에서 1시간 정도 식혀주었다. 결과물을 유발 및 유봉으로 갈은 후, 40호 체에 걸러서 함량 균일성이 개선된 덱사메타손 고체분산체를 제조하였다.

2) 쓴맛 차폐 효과가 개선된 덱사메타손 제제의 제조 및 제제예의 구성 성분

본 발명에 따른 덱사메타손 제제의 쓴맛 차폐 효과를 개선하기 위한 속방형 제제예의 구성 성분을 하기 표 2에 나타내었다.

(단위: mg/T)

본 조성의 제조방법은 Lab scale 기준(100T)으로, 상기 실시예 1-1의 제조방법으로 제조한 덱사메타손 고체분산체(덱사메타손 제제예 5)에 맛차폐기제를 물리적으로 100회 혼합하여 제조하였다.

실시예 2: 서방형 온단세트론 제제의 제조

1) 서방형 온단세트론 제제의 제조 및 제제예의 구성 성분

본 발명에 따른 서방형 온단세트론 제제의 제조 및 제제예의 구성 성분을 하기 표 3에 나타내었다.

(단위: mg/T)

본 조성의 제조 방법은 Lab scale 기준(100T)으로, 서방화제를 정확히 칭량하여 비커에 담은 후, 80℃의 핫플레이트에서 용해하였다. 용해한 서방화제에 온단세트론을 분산시킨 후 마그네틱 바로 30분간 혼합한 다음 상온에서 3분 정도 식혀주었다. 결과물을 유발 및 유봉으로 갈은 후, 20호 체에 걸러서 서방형 온단세트론 제제를 제조하였다.

실시예 3: 속방형 덱사메타손 제제 및 서방형 온단세트론 제제를 포함하는 복합 속붕해정의 제조

상기 실시예 1의 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과가 개선된 덱사메타손 제제예 8과 상기 실시예 2의 서방형 온단세트론 제제예 7을 이용하여 복합제제의 제제예 및 구성 성분을 하기 표 4에 나타내었다.

(단위: mg/T)

속방형 덱사메타손 제제(2.4 g)와 서방형 온단세트론 제제(4 g), 부형제, 붕해제, 활택제를 혼합하여 타정기에 투입시킨 후, 10 mm의 원형, 기준 경도 4-6 Kp로 복합 제제를 제조하였다.

실험예 1: 덱사메타손의 함량 균일성 평가

덱사메타손의 함량 균일성 평가는 덱사메타손 고체분산체를 이동상에 녹이고 더 이상 용해되지 않을 때까지 부드럽게 진탕시켰다. 필터를 이용하여 각 시료를 여과시킨 후 약물의 함량은 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정하여 약물함량, 표준편차, 상대표준편차를 분석하였다.

그 결과, 하기 표 1을 참조하여 보면, 덱사메타손 제제예 1과 제제예 3을 비교하였을 때, 약물의 함량은 비슷한 수준이었으나 덱사메타손 제제예 3의 상대표준편차 값은 1.11로 덱사메타손 제제예 1의 상대표준편차 값 보다 낮을 것을 확인할 수 있다. 또한, 덱사메타손 제제예 2 내지 7을 비교하였을 때, 약물의 함량은 96.9 내지 101.3%로 비슷한 수준을 보였고, 약물 및 폴리머의 비가 1:16 내지 4에서는 상대표준편차 값이 0.91 내지 1.2로 비슷한 수준을 보였으나, 약물 및 폴리머의 비가 그 이하로 감소하는 경우 상대표준편차 값이 현저하게 증가하였다.

실험예 2: 덱사메타손의 쓴맛 차폐 특성 평가

시험관 내 쓴맛 차폐 효과의 평가는 전자혀(E-Tongue)로 측정하였다. 각 시료를 정제수에 용해시키고, 10배 희석한 후 전자혀로 분석하고 순수한 약물과 제형 간의 거리를 측정하였다.

그 결과, 도 1을 참조하여 보면, 덱사메타손 고체분산체와 맛차폐기제의 중량비가 1:0.2인 DEX 8 내지 DEX 11을 비교하였을 때, DEX 8이 가장 큰 거리값을 보였고, 그 다음으로는 DEX 11, DEX 10, DEX 9의 순서로 큰 거리값을 나타내었다. 덱사메타손 고체분산체와 맛차폐기제의 중량비가 1:0.1 내지 0.4인 DEX 8, DEX 11 내지 DEX 15를 비교하였을 때에도 DEX 8이 가장 큰 거리값 즉, 가장 우수한 맛차폐효과를 나타내었다.

실험예 3: 덱사메타손의 용출률 평가

덱사메타손의 용출률을 확인하기 위해, 덱사메타손 제제(덱사메타손 고체분산체+맛차폐기제)를 1정 분량으로 칭량하여 pH 1.2액에서(37℃, 500 mL) 미국 약전(USP) II(패들법, 속도 50 rpm)에 따라 용출시험기(D-TWELVE, DCM, Seoul, Korea)를 사용하여 24시간 동안 용출시험을 수행하였으며, 3회 반복 수행하였다. 시간대 별로 시료를 채취하고 전 처리한 후, 고성능 액체크로마토그래피로 용출률을 분석하였다.

그 결과, 도 2를 참조하여 보면, DEX 8에서 DEX가 급속하게 용출되어 5분 이내에 90% 이상 용출되는 것을 확인할 수 있다. 이는 DEX 8이 덱사메타손 대조제제 보다 더욱 우수한 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과를 나타냄과 동시에 DEX의 용출이 제조공정 또는 첨가제로 인해 영향을 받지 않음을 의미한다.

실험예 4: 온단세트론의 용출률 평가

서방형 온단세트론 제제의 제조를 위한 서방화제의 잠재성을 평가하기 위해, 서방형 온단세트론 제제를 1정 분량으로 칭량하여 pH 1.2액에서(37℃, 500 mL) 미국 약전(USP) II(패들법, 속도 50 rpm)에 따라 용출시험기(D-TWELVE, DCM, Seoul, Korea)를 사용하여 2시간 동안 용출시험을 수행하였다. 시간대 별로 시료를 채취하고, 채취한 시료의 동일 부피만큼 새로운 용출액으로 대체하였으며, 시료를 즉시 0.45 ㎛ 멤브레인으로 여과시켰다. 약물함량은 고성능 액체크로마토그래피에 의해 결정하여 용출률(%)을 분석하였다.

그 결과, 도 3을 참조하여 보면, OND의 방출 억제 효과가 루브리왁스 101, 글리세릴베헤네이트 및 스테아르산의 순서로 높게 나타났다. 특히, 루브리왁스 101은 2시간 동안 40.84 ± 2.026%의 용출 속도를 나타냈으며, 우수한 방출 억제 효과를 나타내었다.

실험예 5: 온단세트론의 pH 변환 용출률 평가

상기 실험예 4에서 선택된 잠재적인 서방화제를 이용하여 제조한 서방형 온단세트론 제제의 용출률을 확인하기 위해, 서방형 온단세트론 제제를 1정 분량으로 칭량한 후 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 미국 약전(USP) II(패들법, 속도 50 rpm)에 따라 용출시험기(D-TWELVE, DCM, Seoul, Korea)를 사용하여 pH 1.2액에서 용출시험한 후, 0.2 M 인산삼나트륨 용액을 200 mL 첨가하여 pH 6.8이 되도록 하였다. 이후 미국 약전(USP) II(패들법, 속도 50 rpm)따라 22시간 동안 용출시험을 수행하였으며, 시간대 별로 시료를 채취하고 전처리한 후, 고성능 액체크로마토그래피에 의해 결정하여 용출률(%)을 분석하였다.

그 결과, 도 4를 참조하여 보면, 용융결합제로서 루브리왁스 101 및 글리세릴베헤네이트를 사용한 온단세트론 제제예 2 내지 7은 온단세트론과 용융결합제의 중량비가 증가할수록 온단세트론의 서방출 효과가 우수하게 나타났다. 그러나 OND 2, OND 3, OND 4의 경우, 2시간 내에 20.6 내지 33.92%의 용출 속도를 나타내었으며, 24시간 후에도 36.86 내지 67.81%의 용출 속도를 나타내며 OND의 용출이 완전히 이루어지지 않는 것을 확인할 수 있었다. 반면, OND 7은 초기 2시간 내에 46.45 ± 0.303%, 24시간 후에 93.96 ± 0.832%로 지속적인 방출 효과를 나타내었다.

실험예 6: 복합 속붕해정의 용출률 평가 및 타정 전 후 용출률 비교

복합 속붕해정의 용출률을 확인하기 위해, 복합 속붕해정을 1정 분량으로 칭량한 후 용출시험을 수행하였다. 용출시험은 미국 약전(USP) II(패들법, 속도 50 rpm)에 따라 용출시험기(D-TWELVE, DCM, Seoul, Korea)를 사용하여 pH 1.2액에서 용출시험한 후, 0.2 M 인산삼나트륨 용액을 200 mL 첨가하여 pH 6.8이 되도록 하였다. 이후 미국 약전(USP) II(패들법, 속도 50 rpm)따라 22시간 동안 용출시험을 수행하였으며, 시간대 별로 시료를 채취하고 전처리한 후, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 결정하여 용출률(%)을 분석하였다. 온단세트론의 경우, 타정 전 후의 약물 방출 프로파일의 변화를 확인하기 위해 유사성 인자를 활용하였다.

그 결과, 도 5를 참조하여 보면, 복합제제예 1, 2, 4, 7, 8의 경우 5분대에 덱사메타손의 평균 용출률이 80%를 상회하였으나 복합제제예 5, 6의 경우 60분대에도 덱사메타손의 평균 용출률이 15% 이하를 나타내는 것을 확인하였다. 기존 약물인 덱사메타손과 용출률이 유사한 복합제제예 1, 2, 4, 7, 8로부터 적합한 최적의 조성을 찾을 수 있을 것으로 판단하였다.

도 6을 참조하여 보면, 도 5에서 제어 방출능이 특이적으로 높았던 복합제제예 5, 6의 경우 이와 마찬가지로 온단세트론의 용출률도 제어하는 양상을 보였다. 복합제제예 1, 2, 4, 7, 8의 조성에 따라 온단세트론 용출률의 제어 양상이 다르게 나타났다. 복합제제예 4, 7, 8의 경우 제어 방출 기제로서 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC)와 크로스포비돈 간의 상호작용 및 각 기제들의 팽창능이 보다 바람직하게 온단세트론의 용출률을 제어하는 데 기여함을 확인할 수 있었다.

또한, 도 7을 참조하여 보면, 부형제로 L-HPC를 사용한 복합제제예 4에서만 유사성 인자가 67.75로 50 이상을 나타내었다. 그 외에 부형제로 D-만니톨, 유당, 폴리에틸렌글라이콜 6000, 하이프로멜로스, 에틸셀룰로오스를 사용한 경우 모두 유사성 인자가 50 이하를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.

실험예 7: 복합 속붕해정의 시험관 내 붕해시간 평가

DIT-200(Labfine Inc., Korea) 붕해 장치를 사용하여 37 ± 0.5℃의 정제수 900 mL로 시험관 내 붕해 시험을 수행하였다. 정제가 완전히 붕괴되어 메쉬를 통과하면 완전한 붕괴로 간주하였다.

그 결과, 도 8을 참조하여 보면, 붕해 속도는 ODT 1, 2, 8의 순서로 60초 이내의 붕해 시간을 나타내었고, 그 외 ODT 3 내지 7은 모두 60초 이상의 붕해 시간을 나타내었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

덱사메타손 및 폴리에틸렌글라이콜 6000이 1:4의 중량비로 포함되는 덱사메타손 고체분산체; 및 유드라짓 EPO가 5:1의 중량비로 포함되며, 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과가 개선된 속방형 덱사메타손 제제.
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온단세트론 및 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO)가 1:3의 중량비로 포함된 서방형 온단세트론 제제.
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a) 덱사메타손 및 폴리에틸렌글라이콜 6000이 1:4의 중량비로 포함되는 덱사메타손 고체분산체 및 유드라짓 EPO가 5:1의 중량비로 포함되며, 함량 균일성 및 쓴맛 차폐 효과가 개선된 속방형 덱사메타손 제제;
b) 온단세트론 및 글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ATO)가 1:3의 중량비로 포함된 서방형 온단세트론 제제; 및
c) 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘;을 포함하는 복합 속붕해정.
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제 7항에 있어서, 상기 c)의 L-HPC는 복합 속붕해정 총 100 중량부에 대하여 60 내지 80 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
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제 7항에 있어서, 상기 a)의 속방형 덱사메타손 제제 및 상기 b)의 서방형 온단세트론 제제는 1:1.5 내지 3 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
제 7항에 있어서, 상기 a)의 속방형 덱사메타손 제제는 덱사메타손 1일 사용량 4 mg을 포함하며, 상기 b)의 서방형 온단세트론 제제는 온단세트론 1일 사용량 10 mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
제 7항에 있어서, 상기 복합 속붕해정은 1일 1회 경구복용으로 투여하는 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
제 7항에 있어서, 상기 복합 속붕해정은 단층정인 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
제 7항에 있어서, 상기 복합 속붕해정의 평균 직경은 9.90 내지 10.10 mm이며, 평균 중량은 266 내지 294 mg인 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
제 7항에 있어서, 상기 복합 속붕해정은 항암 치료에 의한 구역 및 구토를 개선시키는 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
제 7항에 있어서, 상기 복합 속붕해정의 온단세트론 제제는 pH 1.2 용액에서 2시간 이내 50%, 이후 pH 6.8 용액에서 24시간까지 90% 이상의 용출률을 보이며, 덱사메타손 제제는 pH 1.2 용액에서 1시간 이내 90% 이상의 용출률을 보이는 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
제 7항에 있어서, 상기 복합 속붕해정은 시험관 내에서 붕해 시간이 1분 이내인 것을 특징으로 하는 복합 속붕해정.
폴리에틸렌글라이콜 6000을 65 내지 75℃에서 용융시킨 후, 덱사메타손 및 폴리에틸렌글라이콜 6000이 1:4의 중량비가 되도록 덱사메타손을 첨가하고 혼합하여 덱사메타손 고체분산체를 제조하는 제 1단계;
상기 덱사메타손 고체분산체와 유드라짓 EPO를 5:1의 중량비로 첨가하고 혼합하여 속방형 덱사메타손 제제를 제조하는 제 2단계;
글리세릴 베헤네이트를 75 내지 85℃에서 용융시킨 후, 온단세트론 및 글리세릴 베헤네이트가 1:3의 중량비가 되도록 온단세트론을 첨가하고 혼합하여 서방형 온단세트론 제제를 제조하는 제 3단계; 및
상기 제 2단계에서 제조된 속방형 덱사메타손 제제 및 상기 제 3단계에서 제조된 서방형 온단세트론 제제에 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(L-HPC), 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합한 후, 타정하여 단층정을 제조하는 제 4단계;를 포함하는 복합 속붕해정의 제조방법.