CN106137992A - 一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法 - Google Patents

一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法。按照重量百分比计，盐酸咪达普利片剂的组成如下：盐酸咪达普利3％～15％；聚乙二醇1％～10％；乳糖73％～95.5％；硬脂酸镁0.5％～2％。所述盐酸咪达普利片剂的制备方法包括如下步骤：将盐酸咪达普利、聚乙二醇和乳糖进行混合，得到混合物Ⅰ；向混合物Ⅰ中加入所述硬脂酸镁继续混合，得到混合物Ⅱ，将所述混合物Ⅱ进行压片即得所述盐酸咪达普利片剂。本发明采用直接压片的方法，利用聚乙二醇作为粘合剂，乳糖作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂，混合后压片，最终得到含有盐酸咪达普利的片剂。本发明盐酸咪达普利片剂的质量稳定，可控，安全性有效性更高，而且具有速释的效果。本发明制备方法，工艺简单，操作方便，适合大规模生产。

Description

一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
式II所示(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基丙酰基]-1-甲基-2-氧代咪唑啉-4-羧酸盐酸盐，又称盐酸咪达普利，商品名达爽。
盐酸咪达普利的活性代谢产物咪达普利可较高选择性的用于体内的肾素-血管紧张素(RA)系统，抑制血管紧张素II的生成，抑制交感神经递质和醛固酮的分泌，从而降低外周压力，达到降压的目的。
盐酸咪达普利片剂最早由日本田边制药株式会社(现田边三菱制药株式会社)于1983年开始研发，1993年10月在日本获得厚生省批准上市，商品名为TANATRIL Tablets，规格分别为2.5mg、5mg和10mg。盐酸咪达普利片剂在降血压方面发挥了重要的作用，但是现有制剂的质量还是存在问题，因此需要对现有片剂配方进行改进，提供一种新型的盐酸咪达普利片剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸咪达普利片剂及其制备方法，本发明提供的盐酸咪达普利片剂的质量稳定，可控，安全性有效性更高；并且具有速释的效果，生产工艺简单，操作方便，适合大规模生产。
本发明所提供的盐酸咪达普利片剂，按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成如下：
盐酸咪达普利3％～15％；
聚乙二醇1％～10％；
乳糖73％～95.5％；
硬脂酸镁0.5％～2％。
上述的盐酸咪达普利片剂中，所述聚乙二醇选择高分子量的聚合物，如聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
上述的盐酸咪达普利片剂中，按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成如下：
盐酸咪达普利6.25％～11.11％；
聚乙二醇3％～10％；
乳糖82.75％～87.75％；
硬脂酸镁1％。
上述的盐酸咪达普利片剂中，按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成可为：
盐酸咪达普利6.25％；
聚乙二醇5％～10％；
乳糖82.75％～87.75％；
硬脂酸镁1％。
上述的盐酸咪达普利片剂中，按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成具体可为如下1)或2)：
1)盐酸咪达普利6.25％；
聚乙二醇5％；
乳糖87.75％；
硬脂酸镁1％；
2)盐酸咪达普利6.25％；
聚乙二醇10％；
乳糖82.75％；
硬脂酸镁1％。
上述的盐酸咪达普利片剂中，按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成可为：
盐酸咪达普利11.11％；
聚乙二醇3％～5％；
乳糖82.89％～84.89％；
硬脂酸镁1％。
上述的盐酸咪达普利片剂中，按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成具体可为如下1)或2)：
1)盐酸咪达普利11.11％；
聚乙二醇3％；
乳糖84.89％；
硬脂酸镁1％；
2)盐酸咪达普利11.11％；
聚乙二醇5％；
乳糖82.89％；
硬脂酸镁1％。
本发明还提供了所述盐酸咪达普利片剂的制备方法，包括如下步骤：
将所述盐酸咪达普利、所述聚乙二醇和所述乳糖进行混合，得到混合物Ⅰ；向所述混合物Ⅰ中加入所述硬脂酸镁继续混合，得到混合物Ⅱ，将所述混合物Ⅱ进行压片即得所述盐酸咪达普利片剂。
所述乳糖包括各种型号的乳糖，如喷雾干燥用乳糖、直接压片用乳糖等。
本发明采用直接压片的方法，利用聚乙二醇作为粘合剂，乳糖作为填充剂，硬脂酸镁作为润滑剂，混合后压片，最终得到含有盐酸咪达普利的片剂。本发明制备的盐酸咪达普利片剂的质量稳定，可控，安全性有效性更高，而且具有速释的效果。本发明制备方法，工艺简单，操作方便，适合大规模生产。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、盐酸咪达普利片剂的制备(5mg规格)
5mg规格片剂的处方如表1中所示。
表1 5mg规格盐酸咪达普利片剂的处方
原辅料 比重(％) 量(mg/片) 量(kg/批)
盐酸咪达普利 6.25 5 1
喷雾干燥乳糖 87.75 70.2 14.04
聚乙二醇6000 5 4 0.8
硬脂酸镁 1 0.8 0.16
将盐酸咪达普利、乳糖、聚乙二醇、硬脂酸镁分别过60目筛，盐酸咪达普利、乳糖和聚乙二醇置于三维混合机中，混合约30min，然后加入硬脂酸镁，继续混合约5min，将总混物料置于旋转压片机上，进行压片，片重约80mg/片，片剂硬度4～6kg。
实施例2、盐酸咪达普利片剂的制备(5mg规格)
5mg规格片剂的处方如表2中所示。
表2 5mg规格盐酸咪达普利片剂的处方
原辅料 比重(％) 量(mg/片) 量(kg/批)
盐酸咪达普利 6.25 5 1
乳糖 82.75 66.2 13.24
聚乙二醇6000 10 8 1.6
硬脂酸镁 1 0.8 0.16
将盐酸咪达普利、乳糖、聚乙二醇、硬脂酸镁分别过60目筛，盐酸咪达普利、乳糖和聚乙二醇置于三维混合机中，混合约30min，然后加入硬脂酸镁，继续混合约5min，将总混物料置于旋转压片机上，进行压片，片重约80mg/片，片剂硬度4～6kg。
实施例3、盐酸咪达普利片剂的制备(10mg规格)
5mg规格片剂的处方如表3中所示。
表3 10mg规格盐酸咪达普利片剂的处方
原辅料 比重(％) 量(mg/片) 量(kg/批)
盐酸咪达普利 11.11 10 2
乳糖 84.89 76.4 15.28
聚乙二醇6000 3 2.7 0.54
硬脂酸镁 1 0.9 0.18
将盐酸咪达普利、乳糖、聚乙二醇、硬脂酸镁分别过60目筛，盐酸咪达普利、乳糖、聚乙二醇置于三维混合机中，混合约30min，然后加入硬脂酸镁，继续混合约5min，将总混物料置于旋转压片机上，进行压片，片重约90mg/片，片剂硬度4～6kg。
实施例4、盐酸咪达普利片剂的制备(10mg规格)
表4 10mg规格盐酸咪达普利片剂的处方
原辅料 比重(％) 量(mg/片) 量(kg/批)
盐酸咪达普利 11.11 10 2
乳糖 82.89 74.6 14.92
聚乙二醇6000 5 4.5 0.9
硬脂酸镁 1 0.9 0.18
将盐酸咪达普利、乳糖、聚乙二醇、硬脂酸镁分别过60目筛，盐酸咪达普利、乳糖、聚乙二醇置于三维混合机中，混合约30min，然后加入硬脂酸镁，继续混合约5min，将总混物料置于旋转压片机上，进行压片，片重约90mg/片，片剂硬度4～6kg。
实施例5、盐酸咪达普利片剂的测试
1、崩解测试
根据中国药典2015版第四部通则0921崩解时限检查法进行崩解测试，片剂在生产运行的开始、中间及结束时生产的片剂的崩解时限如表5-1至表5-4中所示。
表5-1实施例1片剂的崩解
表5-2实施例2片剂的崩解
表5-3实施例3片剂的崩解
表5-4实施例4片剂的崩解
由表5-1-至表5-4中的数据可以看出，本发明制备的片剂均在15min内崩解完全，符合中国药典的要求。
2、溶出测试
标准溶出测试按照中国药典2015版第四部通则0931溶出度与释放度检查法。使用搅拌速度为50rpm的桨法(装置2)，溶出介质为900mL，温度为37±0.5℃的pH1.2盐酸溶液、pH4.0McIlvaine缓冲液、pH6.8磷酸盐溶液、水四种溶出介质。在5、10、15、20、30、45和60min七个时间点分别取样测累积溶出度，结果如表6-1至表6-4所示。
表6-1实施例1片剂的溶出
表6-2实施例2片剂的溶出
表6-3实施例3片剂的溶出
表6-4实施例4片剂的溶出
由表6-1-至表6-4中的数据可以看出，本发明制备的片剂属于速释制剂，均能满足快速溶出的要求。
3、体外相似性对比
根据中国食品药品监督管理局发布的普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则，采用差异因子(f1)或相似因子(f2)来比较溶出曲线是一种简单的非模型依赖方法。
相似因子(f2)是衡量两条溶出曲线相似度的参数，计算公式如下：
f2＝50·log{[1+(1/n)Σt＝1 n(Rt-Tt)2]-0.5·100}
其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品(或变更前样品)在t时刻的溶出度值，Tt为试验批次(变更后样品)在t时刻的溶出度值。
f2大小满足50＜f2＜100时，可认为两条曲线具有相似性，受试(变更后)与参比产品(变更前)具有等效性。
通过对原研企业的上市品种TANATRIL Tablets不同规格进行不同介质中的溶出考察，测试结果如表7-1至表7-3所示。
表7-1 5mg规格原研制剂TANATRIL Tablets溶出结果
表7-2 10mg规格原研制剂TANATRIL Tablets溶出结果
表7-3实施例1-4的溶出结果与原研进行相似因子f2的对比
由表7-1-至表7-3中的数据可以看出，本发明制备的片剂与市售片剂在不同介质中相似因子均能达到50以上，说明溶出结果相似，受试(变更后)与参比产品(变更前)具有等效性。

Claims (8)

1.一种盐酸咪达普利片剂，按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成如下：
盐酸咪达普利 3％～15％；
聚乙二醇 1％～10％；
乳糖 73％～95.5％；
硬脂酸镁 0.5％～2％。
2.根据权利要求1所述的盐酸咪达普利片剂，其特征在于：所述聚乙二醇为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸咪达普利片剂，其特征在于：按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成如下：
盐酸咪达普利 6.25％～11.11％；
聚乙二醇 3％～10％；
乳糖 82.75％～87.75％；
硬脂酸镁 1％。
4.根据权利要求3所述的盐酸咪达普利片剂，其特征在于：按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成如下：
盐酸咪达普利 6.25％；
聚乙二醇 5％～10％；
乳糖 82.75％～87.75％；
硬脂酸镁 1％。
5.根据权利要求4所述的盐酸咪达普利片剂，其特征在于：按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成为如下1)或2)：
1)盐酸咪达普利 6.25％；
聚乙二醇 5％；
乳糖 87.75％；
硬脂酸镁 1％；
2)盐酸咪达普利 6.25％；
聚乙二醇 10％；
乳糖 82.75％；
硬脂酸镁 1％。
6.根据权利要求3所述的盐酸咪达普利片剂，其特征在于：按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成如下：
盐酸咪达普利 11.11％；
聚乙二醇 3％～5％；
乳糖 82.89％～84.89％；
硬脂酸镁 1％。
7.根据权利要求6所述的盐酸咪达普利片剂，其特征在于：按照重量百分比计，所述盐酸咪达普利片剂的组成为如下1)或2)：
1)盐酸咪达普利 11.11％；
聚乙二醇 3％；
乳糖 84.89％；
硬脂酸镁 1％；
2)盐酸咪达普利 11.11％；
聚乙二醇 5％；
乳糖 82.89％；
硬脂酸镁 1％。
8.权利要求1-7中任一项所述盐酸咪达普利片剂的制备方法，包括如下步骤：
将所述盐酸咪达普利、所述聚乙二醇和所述乳糖进行混合，得到混合物Ⅰ；向所述混合物Ⅰ中加入所述硬脂酸镁继续混合，得到混合物Ⅱ，将所述混合物Ⅱ进行压片即得所述盐酸咪达普利片剂。
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