CN115969847A - 罗氟司特在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了罗氟司特在制备治疗心力衰竭的药物中的应用,属于心力衰竭治疗技术领域,本发明提供了罗氟司特的新用途,罗氟司特一方面可以提高心肌组织cAMP水平,增加心脏收缩力从而改善心衰患者症状;另一方面可以改善心肌肥厚,保护心肌细胞,改善心脏重构,预期其长期应用可降低心血管风险,降低再住院率,延长患者生存期;具有极大的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于心力衰竭治疗技术领域,尤其涉及罗氟司特在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
背景技术
心力衰竭是临床各种心血管疾病进展的终末阶段,临床常见的疾病,如缺血性心脏病、高血压、心肌病以及心脏瓣膜病等均会导致心脏衰竭,尽管随着科技的发展,心力衰竭病人的治疗已经得到了明显的改善,但死亡率和再住院率依然很高,心衰已成为一个巨大的公共卫生负担,有效的预防和治疗,减少心衰恶化和再入院十分重要。
对于急性心力衰竭和晚期心力衰竭患者,正性肌力药物是重要的治疗药物之一,可通过调节环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)介导心输出量增加,改善心力衰竭症状。cAMP水平由调控cAMP合成的腺苷酸环化酶和调控cAMP降解的磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)共同调节。PDE3和PDE4是降解心脏中cAMP的主要PDE亚型。PDE3抑制剂米力农已批准临床应用多年,用于降低外周阻力、增加心脏收缩力而改善心衰患者症状,但其长期使用会增加死亡风险,目前仅用来改善急性失代偿性心力衰竭。
罗氟司特(roflumilast,Rof)作为第一个被临床批准的PDE-4选择性抑制剂,是用于慢性阻塞性肺部疾病治疗的口服药物,但是罗氟司特是否具有其他的治疗作用还需要进一步评估。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供罗氟司特在制备治疗心力衰竭的药物中的应用,罗氟司特能够显著改善心肌肥厚和心力衰竭。
本发明提供了罗氟司特在制备预防和/或治疗心力衰竭的药物中的应用。
优选的,所述心力衰竭为非缺血性心力衰竭。
优选的,所述心力衰竭为高血压、心脏瓣膜病或心肌病所引起的。
本发明提供了罗氟司特在制备预防和/或治疗心肌肥厚的药物中的应用。
本发明提供了罗氟司特在制备改善心肌细胞肥大的试剂中的应用。
本发明提供了罗氟司特在制备改善心肌细胞氧化应激损伤的试剂中的应用。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
罗氟司特即3-(环丙甲氧基)-N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺,罗氟司特是用于慢性阻塞性肺部疾病治疗的口服药物,本发明提出了罗氟司特制备预防和/或治疗心力衰竭的药物的新应用。
罗氟司特能够改善压力超负荷小鼠心肌肥厚及心力衰竭,罗氟司特能够改善主动脉弓缩窄(transverse aortic constriction,TAC)小鼠心脏的收缩功能,显著降低小鼠心脏重量与体重的比值,降低心脏组织中心肌肥厚标志物(ANP和BNP)的表达水平,改善TAC小鼠心肌细胞形态结构排列并降低心肌细胞横截面积,显著改善TAC小鼠心肌肥厚程度;罗氟司特还能够改善压力负荷诱导的心肌细胞凋亡。
罗氟司特能够抑制异丙肾上腺素(ISO)诱导心肌细胞PDE4D蛋白表达,显著降低ISO诱导的ANP表达增加及减小ISO诱导心肌细胞横截面积增加,表明罗氟司特能够改善ISO诱导的心肌细胞肥大。
ISO刺激明显增加心肌细胞中DCFH-DA的荧光强度,提示活性氧的生成水平增加,罗氟司特预处理可以降低ISO诱导DCFH-DA的荧光强度,表明,罗氟司特能够改善ISO诱导的心肌细胞氧化应激损伤。同时,ISO刺激显著增加心肌细胞中MitoSOX的荧光强度,提示线粒体活性氧生成增加,罗氟司特预处理能抑制ISO诱导的心肌线粒体活性氧生成以及提高心肌细胞线粒体膜电位水平,表明罗氟司特能够改善ISO诱导的心肌细胞线粒体氧化应激损伤。
综上,罗氟司特能够用于预防和/或治疗心力衰竭,具有极大的应用前景。
附图说明
图1为罗氟司特改善压力负荷性小鼠心功能损伤;
其中A为TAC模型处理以及PDE4抑制剂罗氟司特给药方案示意图;
B为小鼠心脏组织PDE4活性水平(n=3);
C为小鼠心脏组织cAMP含量变化(n=5);
D为超声心动图检测小鼠术前(Baseline)以及术后6周心脏射血分数(ejectionfraction)及缩短分数(fraction shortening)变化(n=15);
图2为罗氟司特改善压力负荷性小鼠心肌肥厚;
A为体视显微镜观察小鼠心脏形态变化(比例尺500μm);
B为小鼠心脏重量与体重的比值(HW/BW Ratio)变化(n=12~15);
C为qRT-PCR检测小鼠心脏组织心肌肥厚标志物ANP及BNP的mRNA水平(n=3~5);
D为HE染色及WGA染色观察小鼠心脏组织的结构排列以及心肌细胞横截面积变化并定量分析(比例尺50μm,n=3);
图3为罗氟司特保护压力负荷性小鼠心肌凋亡、心脏氧化应激和线粒体损伤;
A为Tunel凋亡染色检测小鼠心肌细胞凋亡水平并定量分析(比例尺50μm,n=3);
B为DHE染色(比例尺100μm)、MitoSOX染色(比例尺20μm)以及透射电镜(TEM,比例尺2.5μm)分别检测心脏组织活性氧生成、心肌细胞线粒体活性氧生成以及线粒体结构损伤代表图。
C为DHE染色的定量分析(n=3);
D为MitoSOX染色的定量分析(n=4);
所有数据均以平均值±标准误表示;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
图4为罗氟司特保护异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大;
其中A为qRT-PCR检测各组心肌细胞中PDE4各亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C及PDE4D)mRNA表达水平(n=6);
B为Western Blot检测各组心肌细胞中PDE4D及ANP的蛋白表达水平并定量分析(n=6);
C为α-actinin免疫荧光染色观察各组心肌细胞横截面积大小并统计分析(比例尺20μm,n=20cells,三次独立实验);
图5为罗氟司特保护异丙肾上腺素诱导心肌细胞及线粒体氧化应激损伤;
A为采用流式细胞术检测DCFH-DA探针装载的各组心肌细胞中活性氧的生成并定量分析(n=6);
B为采用激光共聚焦显微镜观察MitoSOX探针装载的心肌细胞线粒体活性氧的生成情况并定量分析(比例尺20μm,n=6);
C为采用流式细胞术检测JC-1探针装载的心肌细胞中线粒体膜电位的变化并定量分析,JC-1聚合物/单体比值(JC-1aggregates/monomers ratio)用来衡量线粒体去极化的比例(n=5);
所有数据均以平均值±标准误表示;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001。
具体实施方式
本发明提供了罗氟司特在制备预防和/或治疗心力衰竭的药物中的应用。
在本发明中,所述心力衰竭为非缺血性心力衰竭,所述心力衰竭为高血压、心脏瓣膜病或心肌病所引起的。
在本发明具体实施过程中,所述心力衰竭由压力超负荷引起,所述压力超负荷包括TAC手术诱导的压力超负荷。
本发明提供了罗氟司特在制备预防和/或治疗心肌肥厚的药物中的应用。
在本发明中,所述药物优选为口服制剂。本发明对所述药物的具体剂型和制备方法没有特殊限定,采用本领域常规的剂型和制备方法即可。
本发明提供了罗氟司特在制备改善心肌细胞肥大的试剂中的应用。
本发明还提供了罗氟司特在制备改善心肌细胞氧化应激损伤的试剂中的应用。
本发明中,所述改善心肌细胞肥大的试剂或所述改善心肌细胞氧化应激损伤的试剂的应用包括但不限于科学实验。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明,但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
罗氟司特对主动脉弓缩窄致心力衰竭小鼠的治疗作用
1.主动脉弓缩窄术(transverse aortic constriction,TAC)建立小鼠慢性心力衰竭模型
选取8周龄的小鼠(购自北京维通利华有限公司),随机分为:①伪手术(Sham)组;②TAC组;③TAC+罗氟司特(TAC+Rof)组,每组15只。小鼠麻醉固定,经胸骨柄开胸,沿小鼠气管偏左剪断胸骨柄,可见颈总动脉及主动脉弓,小心分离并充分暴露无名动脉、左颈总动脉;于无名动脉后穿线,绕过主动脉弓后,将27G的钝性针头置于主动脉弓上方;轻柔的在主动脉弓上方绕主动脉弓和针头连续处打两个死结,小心拔出针头,将胸腺、心脏还原至原来位置,细致关闭胸腔,缝合皮肤;伪手术组(Sham组)小鼠除只穿线不缩窄外重复上述操作步骤。Sham组和TAC组小鼠术后每天灌胃给予生理盐水配制的5%丙二醇(0.1ml/10g),TAC+Rof组小鼠术后每天灌胃给予1mg/kg的罗氟司特,均持续给药42天。
2.检测指标
1)于手术前及手术后6周,采用小动物超声影像系统Visual Sonics Vevo 2100,通过心脏M-mode超声技术采集超声心动图像以及多普勒血流数据,评估小鼠的收缩功能参数,包括射血分数(ejection fraction)、缩短分数(fraction shortening)。
2)处死小鼠,取出心脏,称重,计算心脏重量(heart weight,HW)与体重(bodyweight,BW)的比例。
3)收集心脏组织,制备石蜡切片进行HE染色以评估心脏组织的病理改变,进行WGA染色以评估心肌细胞肥大情况。
4)收集心脏组织,制备石蜡切片,采用Tunel凋亡染色试剂盒进行染色,评估心肌细胞凋亡的情况。
5)收集心脏组织,制备冰冻切片,采用超氧化物阴离子荧光检测探针DHE进行染色,以评估心脏组织活性氧水平。
6)分离小鼠心肌细胞,采用线粒体超氧化物荧光探针MitoSOXTM Red进行染色,以评估线粒体活性氧的生成水平。
7)收集心脏组织,采用透射电镜(Transmission electron microscope,TEM)观察评估心脏组织超微结构,评估心肌线粒体损伤程度。
8)提取心脏组织mRNA,采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)技术检测心肌肥厚标志物(心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)和脑钠肽(Brain NatriureticPeptide,BNP))的表达。
反应体系如表1所示。
表1反应体系
2×SYBR | 5μl |
Forward Primer(10μM) | 0.5μl |
Reverse Primer(10μM) | 0.5μl |
ROX | 0.2μl |
<![CDATA[ddH<sub>2</sub>O]]> | 3.3μl |
cDNA | 0.5μl |
总体系 | 10μl |
反应程序如表2所示。
表2反应程序
引物序列如表3所示。
表3引物序列
结果分析
18s作为内参基因对所有样本中的目的基因进行均一化处理,根据扩增曲线所得CT值数据来分析各个组别中目的基因的差异倍数。采用2-ΔΔCt算法进行分析。
9)收集心脏组织,采用cAMP-GloTM检测试剂盒测定心脏组织中cAMP水平,采用市售的小鼠PDE4 ELISA试剂盒检测心脏组织中PDE4酶活性。
3.试验结果
采用主动脉弓缩窄模型(TAC)模拟心脏后负荷增加所致得慢性心室肥厚及心力衰竭,该模型的病理生理变化类似于人类高血压疾病或主动脉瓣瓣膜狭窄致心力衰竭,是研究心肌肥厚乃至心脏衰竭较公认的模型。将小鼠随机分为Sham组、TAC组和TAC+罗氟司特(TAC+Rof)组,术后连续用药42天(给药方案示意图见图1中的A)。结果表明,与TAC组相比,罗氟司特不仅能够抑制TAC小鼠心脏组织PDE4活性还能增加cAMP含量(图1中的B~C)。超声心动图显示,与TAC组相比,罗氟司特显著增加TAC小鼠心脏射血分数和缩短分数,表明罗氟司特改善了TAC小鼠心脏的收缩功能(图1中的D)。与TAC组相比,罗氟司特显著降低小鼠心脏重量与体重的比值(HW/BW Ratio)(图2中的A-B),降低心脏组织中心肌肥厚标志物(ANP和BNP)的表达水平(图2中的C),心脏组织切片HE染色及WGA染色显示,罗氟司特能够明显改善TAC小鼠心肌细胞形态结构排列并降低心肌细胞横截面积(图2中的D),上述结果表明罗氟司特显著改善了TAC小鼠心肌肥厚程度。Tunel染色显示,TAC组可见心肌组织凋亡阳性细胞明显增多,罗氟司特治疗可降低TAC小鼠心肌组织Tunel阳性细胞数,表明罗氟司特改善了压力负荷诱导的心肌细胞凋亡。(图3中的A)。心脏组织冰冻切片DHE染色结果显示,与Sham组相比,TAC组心脏组织活性氧的生成水平增加,罗氟司特治疗可降低TAC小鼠心脏组织中活性氧的生成水平;TAC术后6周分离小鼠原代心肌细胞进行MitoSOX染色,结果显示罗氟司特治疗可抑制TAC小鼠心肌细胞线粒体活性氧的生成增加;上述结果表明罗氟司特改善了压力负荷导致的心脏氧化应激。通过透射电子显微镜观察心脏组织超微结构,在TAC组可见线粒体表现出排列紊乱、空泡化、嵴密度降低,罗氟司特治疗则显著改善线粒体损伤(图3中的B-D)。
实施例2
罗氟司特对异丙肾上腺素致心肌细胞肥大的保护作用
1.异丙肾上腺素致心肌细胞肥大的模型
取出生1-3天的SD大鼠乳鼠(购于华中科技大学同济医学院实验动物中心),分离培养原代心肌细胞。实验前,采用无血清培养基处理细胞12h。分为3组:①Control组;②ISO组:异丙肾上腺素(ISO,10μm)刺激细胞24h;③ISO+Rof组:罗氟斯特(Rof,1μm)预处理细胞30min,然后给予异丙肾上腺素(ISO,10μm)刺激细胞24h。
2.检测指标:
1)提取心肌细胞中的蛋白和mRNA,分别采用蛋白免疫印迹技术和qRT-PCR技术检测心肌肥大标志物(ANP)以及PDE4各亚型(PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D)的表达。
采用含1mM蛋白酶抑制剂(Roche公司)的RIPA细胞裂解液(碧云天生物技术研究所)提取细胞蛋白。采用碧云天BCA检测试剂盒测定样本蛋白浓度,加入相应的5×LoadingBuffer蛋白缓冲液以及RIPA裂解液,将样本制备成等浓度等体积含溴酚蓝指示剂的蛋白样本。按常规方法进行蛋白电泳和转印,将含有目的蛋白条带的PVDF膜置于稀释好的一抗(PDE4D,1:500,Proteintech,12918-1-AP;ANP,1:1000,Santa Cruz,sc-515701;GAPDH,1:2000,Proteintech,60004-1-Ig)中,4℃孵育过夜。与一抗种属对应的过氧化物酶(HRP)标记的二抗(1:10000),室温孵育1h。ECL显色并用显影仪拍摄图像。以GAPDH作为内参,分析目的蛋白条带的灰度值。
qRT-PCR的反应体系及反应程序同实施例1中记载,引物序列如表4所示。
表4qRT-PCR的引物序列
2)采用α-actinin免疫荧光染色观察各组心肌细胞横截面积大小,原代心肌细胞接种于laminin(BD,SA)包被的玻片上,按实验分组进行相应药物处理后,4%的多聚甲醛室温固定20min,0.5%的TritonX-100透化处理5min,α-actin单克隆抗体(1:100,Sigma-Aldrich,A7811)4℃孵育过夜,然后加入二抗CoraLite594–conjugated Goat Anti-MouseIgG(1:200,Proteintech,SA00013-3),避光孵育90min,在荧光显微镜下拍照并分析。
3)采用碧云天活性氧检测试剂盒,严格按照试剂盒说明书,通过流式细胞术检测荧光探针DCFH-DA的荧光强度,反映细胞活性氧的水平心肌细胞胞质活性氧水平。
4)采用线粒体超氧化物荧光探针MitoSOXTM Red进行染色,以评估线粒体活性氧的生成水平。
5)按照线粒体膜电位检测试剂盒(Mitochondrial membrane potential assaykit with JC-1)说明书,采用流式细胞术检测心肌细胞中线粒体膜电位的水平,JC-1聚合物/单体的比例(JC-1aggregates/monomers ratio)可衡量线粒体膜电位水平,线粒体膜电位水平降低标志着线粒体受损。
3.试验结果
在原代培养心肌细胞给予ISO(10μM)刺激24h能明显增加PDE4D mRNA水平,而对其他三种PDE4亚型(PDE4A、PDE4B及PDE4C)无明显影响(图4中的A);同时ISO可以显著增加PDE4D及心肌肥大标志基因ANP的蛋白表达以及增加心肌细胞横截面积(图4中的B-C)。罗氟司特(1μM)不仅能够抑制ISO诱导心肌细胞PDE4D蛋白表达(图4中的B),还可显著降低ISO诱导的ANP表达增加及减小ISO诱导心肌细胞横截面积增加(图4中的B-C)。以上结果表明,罗氟司特可能通过抑制PDE4D改善ISO诱导的心肌细胞肥大。
进一步检测发现,ISO刺激明显增加心肌细胞中DCFH-DA的荧光强度,提示活性氧的生成水平增加,罗氟司特预处理可以降低ISO诱导DCFH-DA的荧光强度(图5中的A);以上结果表明,罗氟司特可改善ISO诱导的心肌细胞氧化应激损伤。
同时,ISO刺激显著增加心肌细胞中MitoSOX的荧光强度,提示线粒体活性氧生成增加(图5中的B),降低JC-1聚合物/单体比值(J-aggregates/monomers ratio),表明线粒体膜电位水平下降(图5中的C),同时,罗氟司特预处理能抑制ISO诱导的心肌线粒体活性氧生成以及提高心肌细胞线粒体膜电位水平(图5中的B-C)。以上结果提示罗氟司特可改善ISO诱导的心肌细胞线粒体氧化应激损伤。
由上述实施例可知,罗氟司特一方面可以提高心肌组织cAMP水平,增加心脏收缩力从而改善心衰患者症状;另一方面可以改善心肌肥厚,保护心肌细胞,改善心脏重构,预期其长期应用可降低心血管风险,降低再住院率,延长患者生存期。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.罗氟司特在制备预防和/或治疗心力衰竭的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,所述心力衰竭为非缺血性心力衰竭。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述心力衰竭为高血压、心脏瓣膜病或心肌病所引起的。
4.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,所述心力衰竭由压力超负荷引起。
5.罗氟司特在制备预防和/或治疗心肌肥厚的药物中的应用。
6.罗氟司特在制备改善心肌细胞肥大的试剂中的应用。
7.罗氟司特在制备改善心肌细胞氧化应激损伤的试剂中的应用。
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CN102614176A (zh) * | 2005-04-19 | 2012-08-01 | 奈科明有限责任公司 | 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特 |
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