NO333836B1

NO333836B1 - Farmasøytiske blandinger for koordinert avlevering av NSAID'er

Info

Publication number: NO333836B1
Application number: NO20035275A
Authority: NO
Inventors: John R Plachetka
Original assignee: Pozen Inc
Priority date: 2001-06-01
Filing date: 2003-11-27
Publication date: 2013-09-30
Also published as: CY1110842T1; NO20035275D0; AU2009200966B2; EP1411900B2; ES2348710T5; IL159129A0; EP2163241A1; EP2260837A1; IL159129A; AU2006235929A1; EP1411900B1; WO2002098352A2; LU91858I2; NO2013014I1; EP1411900A4; DE60237087D1; CA2449098C; AU2002305758C1; JP2004536809A; BE2011C016I2

Abstract

Det beskrives medikamentdoseringsformer som frigjør et middel som øker pH i en pasients gastrointestinalsystem, fulgt av et ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament. Doseringsformen er utformet slik at NSAID'et ikke frigjøres før den intragastriske pH er blitt øket til et trygt nivå. Oppfinnelsen omfatter også fremgangsmåter for behandling av pasienter ved administrering av denne gastroprotektive antiartrittlanalgetiske enhetsdoseringsform med koordinert frigjøring, under oppnåelse av smerte- og symptomlindring med redusert risiko for å utvikle gastrointestinal ødeleggelse så som sår, etsinger og blødninger.

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot farmasøytiske preparater som gir koordinert frigjøring av en syreinhibitor og et ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID). Disse preparater har redusert sannsynlighet for å forårsake uønskede bivirkninger, spesielt gastrointestinale bivirkninger, ved administrering som behandling for smerte, art ritt og andre tilstander som er mottakelige for behandling med NSAID'er.

Skjønt ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter er alminnelig akseptert som effektive midler for bekjempelse av smerte, kan administrering av dem føre til utvikling av gastroduodenale lesjoner, f.eks. sår og etsinger, hos ømfintlige individer. Det ser ut til at en hovedfaktor som bidrar til utvikling av disse lesjoner, er tilstedeværelse av syre i magesekken og den øvre tynntarm hos pasienter. Denne oppfatning underbygges av kliniske undersøkelser som viser en forbedring i NSAID-toleranse når pasientene også tar uavhengige doser av syreinhibitorer (D/g. Dis. 72:210-222 (1994); Drug Safety 27:503-512 (1999); Aliment. Pharmacol. Ther. 72:135-140 (1998); Am. J. Med. 104( 3A) :67S- 74S

(1998) ; Clin. Ther. 77:1159-1173 (1995)). Andre hovedfaktorer som bidrar til NSAID-tilknyttet gastropati, innbefatter en lokal toksisk effekt av NSAID'er og inhibering av beskyttende prostaglandiner ( Can. J. Gastroenterol. 73:135-142

(1999) og Pract. Drug Safety 27:503-512, (1999)), som også kan gjøre noen pasienter mer ømfintlige overfor de ulcerogene virkninger av andre skadelige stimuli.

Vanligvis anses mer potente og lengrevarende syreinhibitorer, så som protonpumpeinhibitorer, for å være mer beskyttende under kronisk administrering av NSAID'er enn korterevirkende midler, f.eks. histamin-H2-reseptor-antagonister (H-2-blokkere) ( N. Eng. J. Med. 338:719-726 (1998); Am. J. Med. 104( 3A) :56S-61S (1998)). Den mest sannsynlige forklaring for dette er at gastrisk pH varierer sterkt i hele doseringsintervallet med kortvirkende syreinhibitorer som gjør slimhinnen sårbar i betydelige tidsrom. Spesielt er pH på sitt laveste punkt, og følgelig er slimhinnen mest sårbar, ved slutten av doseringsintervallet (minste mengde av syreinhibering) og i et visst tidsrom etter den påfølgende dose av syreinhibitor. Det ser vanligvis ut til at når en kortvirkende syreinhibitor og et NSAID administreres samtidig, finner det sted NSAID-tilknyttet slimhinne-ødeleggelse før pH i gastrointestinalsystemet kan økes og etter at den syreinhiberende virkning av den kortvirkende syreinhibitor forsvinner.

Skjønt lengrevirkende midler, så som protonpumpeinhibitorer (PPI'er), vanligvis opprettholder en konsekvent høyere gastroduodenal pH gjennom hele dagen, kan deres antisekretoriske virkning etter flere dagers dosering forsinkes i flere timer, og har kanskje ikke full effekt i flere dager ( Clin. Pharmacokinet. 20:38-49 (1991)). Virkningen av dem kan reduseres mot slutten av det vanlige doseringsintervall. Intragastrisk pH stiger spesielt langsomt med den første dose i løpet av en behandling, siden denne medikamentklasse er enterisk belagt for å unngå ødeleggelse på grunn av syre i magesekken. Som resultat forsinkes absorpsjonen i flere timer. Selv da er det noen pasienter som ikke responderer konsekvent overfor medikamenter av denne type og lider av "syregjennombryting", som igjen gjør dem sårbare overfor NSAID-tilknyttet gastroduodenalødeleggelse { Aliment. Pharmacol. Ther. 74:709-714 (2000)). Til tross for en betydelig reduksjon i gastroduodenale lesjoner med samtidig administrering av en protonpumpeinhibitor i løpet av seks måneders NSAID-behandling, utvikler opp til 16% av pasientene likevel sår, noe som tyder på at det er et vesentlig rom for forbedring (/V. Eng. J. Med. 338:727-734 (1998)). Følgelig kan tilsetting av et pH-følsomt enterisk belegg på et NSAID gi ytterligere beskyttelse mot gastroduodenal ødeleggelse som ikke tilveiebringes av H2-blokkeren eller PPI alene. Dessuten er det, skjønt lengevirkende syreinhibitorer kan redusere risikoen for Gl-lesjoner hos kroniske NSAID-brukere, et spørsmål om tryggheten ved opprettholdelse av en unormalt forhøyet pH i en pasients Gl-system i et langvarig tidsrom ( Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 778:85-92 (1990)).

På bakgrunn av erkjennelsen av de potensielle fordeler ved PPI'er med hensyn til forhindring av NSAID-indusert gastroduodenal ødeleggelse, har andre beskrevet strategier for kombinering av de to aktive midler for terapeutiske formål. Imidlertid tilveiebringer ikke disse forslag koordinert medikamentfrigjøring eller reduksjon av intragastriske syrenivåer til et ikke-toksisk nivå før frigjøring av NSAID (US-patent 5 204 118; US-patent 5 417 980; US-patent 5 466 436; og US-patent 5 037 815). I visse tilfeller vil foreslåtte hjelpemidler for avgivelse eksponere gastrointestinal-systemet for NSAID'er før igangsetting av PPI-aktivitet (US-patent 6 365 184).

Forsøk på å utvikle NSAID'er som i seg selv er mindre toksiske for gastrointestinalsystemet, har bare hatt begrenset suksess. For eksempel viser de nylig utviklede cyklooksygenase-2-(COX-2)-inhibitorer en redusert tendens til å gi gastrointestinale sår og etsinger, men det er fremdeles til stede en betydelig risiko, spesielt hvis pasienten utsettes for andre ulcerogener ( JAMA 284:1247-1255

(2000); N. Engl. J. Med. 343:1520-1528 (2000)). I denne henseende ser det ut til at selv lave doser av aspirin vil oppheve størstedelen av fordelen med reduksjon av gastrointestinale lesjoner. Dessuten er COX-2-inhibitorene kanskje ikke så effektive som andre NSAID'er når det gjelder å lindre noen typer smerte, og har vært forbundet med betydelige kardiovaskulære problemer { JADA 737:1729-1737

(2000); SCRIP 2617, s. 19, 14. feb. 2001; NY Times, 22. mai 2201, s. C1).

Andre forsøk på å utvikle en NSAID-behandling med mindre gastrointestinal toksisitet har innbefattet samtidig administrering av et cellebeskyttende middel. I 1998 begynte Searle å markedsføre Arthrotec™ for behandling av artritt hos pasienter med risiko for å utvikle Gl-sår. Dette produkt inneholder misopristol (et cellebeskyttende prostaglandin) og NSAID'erdiclofenzc. Skjønt pasienter som har fått administrert Arthrotec™, har lavere risiko for å utvikle sår, kan de få en rekke andre alvorlige bivirkninger så som diaré, kraftig krampe og, når det gjelder gravide kvinner, potensiell ødeleggelse av fosteret.

En annen fremgangsmåte har vært å produsere enterisk belagte NSAID-produkter. Selv om disse har vist beskjedne reduksjoner med hensyn til gastroduodenal-ødeleggelse ved kortvarige undersøkelser ( Scand. J. Gastroenterol. 20:239-242 (1985) og Scand. J. Gastroenterol. 25:231-234 (1990)), er det imidlertid intet konsekvent bevis for noen langvarig fordel under kronisk behandling.

Totalt kan man konkludere med at risikoen for å indusere Gl-sår er et erkjent problem forbundet med administrering av NSAID'er, og at til tross for betydelig innsats er det ennå ikke funnet en ideell løsning.

Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av en ny metode for redusering av risikoen for gastrointestinale bivirkninger hos mennesker som tar NSAID'er for lindring av smerte og for andre forhold, spesielt under kronisk behandling. Metoden innbefatter administrering av et enkelt, koordinert enhetsdoseprodukt som kombinerer: a) et middel som aktivt øker intragastrisk pH til nivåer som er mindre forbundet med risiko for NSAID-induserte sår; og b) et NSAID som er spesielt utformet for å frigjøres på en koordinert måte som minimaliserer de uheldige virkninger av NSAID på gastroduodenal-slimhinnen. Det kan effektivt anvendes enten kort- eller lengevirkende syreinhibitorer i doseringsformene. Denne metode har den ytterligere fordel at den er i stand til å beskytte pasienter mot andre gastrointestinale ulcerogener hvis virkning ellers kan økes ved ødeleggelse av gastroprotektive prostaglandiner på grunn av NSAID-behandling.

Foreliggende oppfinnelse angår en multi-lagstablett egnet for oral administrering til en pasient omfattende: (a) et ytre lag med en syreinhibitor valgt fra en protonpumpeinhibitor og en H2 -reseptorantagonist til stede i en mengde som er effektiv for å øke den gastriske pH hos nevnte pasient til minst 3,5 ved administrering av én eller flere nevnte tabletter; (b) en indre kjerne med et ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID) i en mengde effektiv for å redusere eller eliminere smerte eller inflammasjon hos nevnte pasient ved administrering av én eller flere nevnte

tabletter; og

(c) et barriere-belegg som omgir den indre kjerne av nevnte NSAID, hvor barriere-belegget: (i) ikke løses hvis ikke pH i det omgivende medium er 3,5 eller

større; eller

(ii) løses ved en hastighet slik at nevnte NSAID ikke frigjøres før pH i det omgivende medium er 3,5 eller større;

hvor nevnte tablett tilveiebringer koordinert frigjøring av nevnte syreinhibitor etterfulgt av nevnte NSAID.

Syreinhibitoren øker den gastriske pH hos en pasient til minst 3,5, fortrinnsvis minst 4, og mer foretrukket minst 5, når en eller flere tabletter administreres. Den gastriske pH bør ikke overstige 7,5, og bør fortrinnsvis ikke overstige 7,0. Betegnelsen "syreinhibitor" angir protonpumpeinhibitorer. Midler som effektivt kan anvendes, innbefatter protonpumpeinhibitorer så som omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol eller rabeprazol.

Tabletten ifølge oppfinnelsen er anvendelig for å redusere eller fjerne smerte eller inflammasjon. NSAID'et kan være en COX-2-inhibitor så som celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L-745 337 eller NS398. Alternativt kan NSAID'et være aspirin, acetaminophen, ibuprofen, flurbiprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, etodolac, indomethacin, ketorolac, lornoxicam, nabumeton eller diclofenac. Det mest foretrukne NSAID er naproxen i en mengde på mellom 50 og 1500 mg, og mer foretrukket i en mengde på mellom 200 og 600 mg. Man vil forstå at for foreliggende oppfinnelses formål vil henvisning til en syreinhibitor, NSAID, eller et smertestillende middel innbefatte alle de vanlige former av disse forbindelser, og spesielt deres farmasøytisk akseptable salter. Mengdene av NSAID'er som er terapeutisk effektive, kan være lavere ved foreliggende oppfinnelse enn det som ellers finnes i praksis, på grunn av potensiell positiv kinetisk interaksjon og NSAID-absorpsjon i nærvær av en syreinhibitor.

En tablett ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer koordinert medikamentfrigjøring, på en måte som øker gastrisk pH og reduserer de skadelige virkninger av NSAID på gastroduodenal-slimhinnen, dvs, at syreinhibitoren frigjøres først, og frigjøringen av NSAID forsinkes til etter at pH i Gl-systemet har øket. Ved en foretrukket utførelsesform er enhetsdoseringsformen en flerlagstablett med et ytre lag som omfatter syreinhibitoren og en indre kjerne som omfatter NSAID'et. Ved den mest foretrukne form utføres koordinert avgivelse ved at den indre kjerne omgis av et polymert barrierebelegg som ikke oppløses dersom ikke det omgivende medium har en pH på minst 3,5, fortrinnsvis minst 4 og mer foretrukket minst 5.

En tablett ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av en pasient for smerte, inflammasjon og/eller andre tilstander. Skjønt tabletten kan anvendes for hvilken som helst tilstand hvor et NSAID er effektivt, er det ventet at den vil være spesielt anvendelig for pasienter med osteoartritt eller reumatoid artritt. Andre tilstander som kan behandles, innbefatter, men er ikke begrenset til: alle former for hodepine, innbefattende migrenehodepine; akutt skjelettmuskel-smerte; ankyloserende spondylitt; dysmenoré; myalgier; og nevralgier.

Det vises nå til tegningene.

Fig. 1 er et skjematisk diagram av en firelags-tablettdoseringsform. Det er vist et naproxenkjernelag omgitt av et barrierelag. Et tredje enterisk belegglag forsinker frigjøringen av naproxennatrium til pH er på et spesifikt nivå, f.eks. over 4. Endelig er det et ytre lag som frigjør en syreinhibitor så som famotidin. Fig. 2 illustrerer en trelags-doseringsform. En syreinhibitor, f.eks. famotidin frigjøres umiddelbart etter inntak for øking av pH i pasientens gastrointestinalsystem til over en spesifikk pH, f.eks. over 4. Det innerste lag inneholder naproxen. Følgelig har doseringsformen en naproxenkjerne, et enterisk filmbelegg og et syreinhibitor-filmbelegg. Fig. 3 illustrerer en naproxennatrium-pellet som inneholder et underbelegg eller barrierebelegg før det enteriske filmbelegg.

Foreliggende oppfinnelse er basert på oppdagelsen av forbedrede farmasøytiske preparater for administrering av NSAID'er til pasienter. I tillegg til å inneholde ett eller flere NSAID'er, innbefatter preparatene protonpumpeinhibitorer som er i stand til å øke pH i Gl-systemet hos pasienter. Alle doseringsformene er utformet for oral avgivelse og tilveiebringer koordinert frigjøring av terapeutiske midler, dvs. sekvensiell frigjøring av syreinhibitor, fulgt av smertestillende middel.

NSAID'ene som anvendes i preparater, kan enten være kortvirkende eller lengevirkende. Anvendt i det foreliggende angir betegnelsen "lengevirkende" et NSAID med en farmakokinetisk halveringstid på minst 2 timer, fortrinnsvis minst 4 timer, og mer foretrukket minst 8-14 timer. Dets virketid vil vanligvis være lik eller overstige ca. 6-8 timer. Eksempler på lengevirkende NSAID'er er: flurbiprofen med en halveringstid på ca. 6 timer; ketoprofen med en halveringstid på ca. 2-4 timer; naproxen eller naproxennatrium med halveringstider på henholdsvis ca. 12-15 timer og ca. 12-13 timer; oxaprozin med en halveringstid på ca. 42-50 timer; etodaloc med en halveringstid på ca. 7 timer; indomethacin med en halveringstid på ca. 4-6 timer; ketorolac med en halveringstid på opp til ca. 8-9 timer; nabumeton med en halveringstid på ca. 22-30 timer; mefenaminsyre med en halveringstid på opp til ca. 4 timer; og piroxicam med en halveringstid på ca. 4-6 timer. Hvis et NSAID ikke naturlig har en halveringstid som er tilstrekkelig til å være lengevirkende, kan det, hvis ønskelig, gjøres lengevirkende ved den måte det utformes på. For eksempel kan NSAID'er så som acetaminophen og aspirin utformes på en måte slik at deres halveringstid eller virketid økes. Metoder for fremstilling av passende preparater er velkjente på området (se f.eks. Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16. utg., A Oslo editor, Easton, PA (1980)).

Det er ventet at en øvet farmakolog kan justere medikamentmengden i et farmasøytisk preparat, eller som administreres til en pasient, basert på standardteknikker som er velkjente på området. Ikke desto mindre er følgende generelle retningslinjer tilveiebrakt: Indomethacin er spesielt anvendelig når det finnes i tabletter eller kapsler i en mengde på ca. 25-75 mg. En typisk daglog oral dosering av indomethacin er tre 25 mg-doser tatt med mellomrom i løpet av dagen. Daglige doseringer på opp til ca. 150 mg er imidlertid effektivt for noen pasienter.

Aspirin vil typisk være til stede i tabletter eller kapsler i en mengde på mellom ca. 250 mg og 1000 mg. Typiske daglige doseringer vil være i en mengde i området fra 500 mg til ca. 10 g.

Ibuprofen kan tilveiebringes i tabletter eller kapsler på 50, 100, 200, 300, 400, 600 eller 800 mg. Daglige doser bør ikke overstige 3200 mg. 200-800 mg kan være spesielt anvendelig ved tilføring 3 eller 4 ganger daglig.

Flurbiprofen er anvendelig når det finnes i tabletter på ca. fra 50 til 100 mg. Daglige doser på ca. 100-500 mg, og spesielt ca. 200-300 mg, er vanligvis effektive.

Ketoprofen er anvendelig når det finnes i tabletter eller kapsler i en mengde på ca. 25-75 mg. Daglige doser på fra 100 til 500 mg, og spesielt ca. 100-300 mg, er typisk, og likeså ca. 25-50 mg hver sjette til åttende time.

Naproxen er spesielt anvendelig når det finnes i tabletter eller kapsler i en mengde på fra 250 til 500 mg. Når det gjelder naproxennatrium, anvendes typisk tabletter på ca. 275 eller ca. 550 mg. Innledende doser på fra 100 til 1250 mg, og spesielt fra 350 til 800 mg, anvendes også, idet doser på ca. 550 mg er vanlig foretrukket.

Oxaprozin kan anvendes i tabletter eller kapsler i området omtrent 200-1200 mg, idet ca. 600 mg er foretrukket. Daglige doser på 1200 mg er funnet å være spesielt anvendelig, og daglige doser bør ikke overstige 1800 mg eller 26 mg/kg.

Etodolac er anvendelig når det tilveiebringes i kapsler på 200-300 mg eller i

tabletter på ca. 400 mg. Anvendelige doser for akutt smerte er 200-400 mg hver sjette til åttende time, og skal ikke overstige 1200 mg pr. dag. Pasienter som veier under 60 kg, tilrås ikke å overstige doser på 20 mg/kg. Doser for andre anvendelser er også begrenset til 1200 mg pr. dag i delte doser, spesielt 2, 3 eller 4 ganger daglig.

Ketorolac tilveiebringes formålstjenlig i tabletter på 1-50 mg, idet ca. 10 mg er typisk. Oraldoser på opp til 40 mg, og spesielt 10-30 mg pr. dag har vært effektivt for lindring av smerte.

Nabumeton kan tilveiebringes i tabletter eller kapsler på mellom 500 og 750 mg. Daglige doser på 1500-2000 mg, etter en innledende dose på 100 mg, er spesielt anvendelig.

Mefenaminsyre er spesielt effektiv når den finnes i tabletter eller kapsler på 50-500 mg, idet 250 mg er typisk. For akutt smerte er en innledende dosering på 1-1000 mg, og spesielt ca. 500 mg, effektivt, skjønt andre doser kan være nødvendig for visse pasienter.

Lornoxicam fås i tabletter på 4 mg og 8 mg. Effektive doser for akutt smerte er 8 mg eller 16 mg daglig, og for artritt 12 mg daglig.

Én spesiell gruppe av lengevirkende NSAID'er som kan anvendes, er cyklooksygenase-2-inhibitorene. Disse innbefatter: celecoxib, rofecoxib, meloxicam, piroxicam, valdecoxib, parexocib, etoricoxib, CS-502, JTE-522, L-745 337 eller NS398. JTE-522, L-745 337 og NS398 som beskrevet blant annet i Wakatani et al. ( Jpn. J. Pharmacol. 78:365-371 (1998)) og Panara et al. ( Br. J. Pharmacol. 776:2429-2434 (1995)). Mengden som finnes i en tablett eller som

administreres til en pasient, vil avhenge av den spesielle COX-2-inhibitor som anvendes. For eksempel kan: Celecoxib administreres i en tablett eller kapsel inneholdende fra ca. 100 mg til ca. 500 mg, eller fortrinnsvis fra ca. 100 mg til ca. 200 mg.

Piroxicam kan anvendes i tabletter eller kapsler inneholdende ca. 10-20 mg.

Rofecoxib vil typisk være tilgjengelig i tabletter eller kapsler i en mengde på 12,5, 25 eller 50 mg. Den anbefalte daglige dosering for behandling av akutt smerte er 50 mg.

Meloxicam fås i tabletter på 7,5 mg, med en anbefalt daglig dose på 7,5 eller 15 mg for behandling av osteoartritt.

Valdecoxib fås i tabletter på 10 eller 20 mg, med en anbefalt daglig dose på 10 mg for artritt eller 40 mg for dysmenoré.

Protonpumpeinhibitorer vil typisk være til stede i en mengde på ca. 5 mg-600 mg pr. enhetsdose. For eksempel bør protonpumpe-inhibitoren omeprazol være til stede i tabletter i en mengde på fra 5 til 50 mg, idet ca. 20 mg pr. enhetsdoseringsform er foretrukket. Andre typiske mengder er; esomeprazol 5-100 mg, idet ca. 40 mg pr. enhetsdoseringsform er foretrukket; lansoprazol 15-150 mg, idet ca. 30 mg pr. enhetsdoseringsform er foretrukket; pantoprazol 10-200 mg, idet ca. 40 mg pr. enhetsdoseringsform er foretrukket; og rabeprazol 5-100 mg, idet ca. 20 mg pr. enhetsdoseringsform er foretrukket.

Fremstilling av farmasøytiske preparater

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen innbefatter tabletter, drasjéer, væsker og kapsler og kan lages i henhold til metoder som er standard på området (se f.eks. Remington' s Pharmaceutical Sciences, 16. utg., A Oslo editor, Easton, Pa. (1980)). Medikamenter og medikamentkombinasjoner vil typisk bli fremstilt i blanding med konvensjonelle tilsetningsstoffer. Egnede bærere innbefatter, men er ikke begrenset til: vann; saltoppløsninger; alkoholer; gummi arabicum; vegetabilske oljer; benzylalkoholer; polyetylenglykoler; gelatin; karbohydrater så som laktose, amylose eller stivelse; magnesiumstearat; talk; kiselsyre; paraffin; parfymeolje; fettsyreestere; hydroksymetylcellulose; polyvinylpyrrolidon; osv. De farmasøytiske preparater kan steriliseres og hvis ønskelig blandes med hjelpestoffer så som: smøremidler; konserveringsmidler; nedbrytingsmidler; stabilisatorer; fuktemidler; emulgatorer; salter; buffere; fargestoffer; smaksstoffer; eller aromatiske substanser.

Enterisk(e) belegglag kan påføres på kjernen eller på barrierelaget på kjernen under anvendelse av standard-beleggingsteknikker. De enteriske beleggingsmaterialer kan oppløses eller dispergeres i organiske eller vandige løsningsmidler og kan innbefatte ett eller flere av følgende materialer: metakrylsyre-kopolymerer, skjellakk, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetat-ftalat, hydroksypropylmetylcellulosetrimellitat, karboksymetyl-etylcellulose, celluloseacetat-ftalat og annen egnet (andre egnede) beleggingspolymer(er). pH ved hvilken det enteriske belegg vil oppløses, kan reguleres ved den valgte polymer eller kombinasjon av polymerer og/eller forholdet mellom vedhengende grupper. For eksempel kan oppløsings-karakteristika for polymerfilmen forandres ved forholdet mellom frie karboksylgrupper og estergrupper. Enteriske belegglag inneholder også farmasøytisk akseptable mykgjøringsmidler så som trietylcitrat, dibutylftalat, triacetin, polyetylenglykoler, polysorbater eller andre mykgjøringsmidler. Additiver så som dispergeringsmidler, fargestoffer, antitilheftings- og antiskummingsmidler kan også innarbeides.

Fremstilling av tablettdoseringsformer

Kombinasjonen av en syreinhibitor og et NSAID vil fortrinnsvis være i form av en to- eller flerlagstablett. I en tolagsutformning inneholder én del av tabletten syreinhibitoren i den fordrede dose sammen med passende tilsetningsstoffer, midler for å hjelpe på oppløsingen, smøremidler, fyllstoffer osv. Den andre del av tabletten vil inneholde NSAID'et, fortrinnsvis naproxen, i den fordrede dose sammen med andre tilsetningsstoffer, oppløsingsmidler, smøremidler, fyllstoffer osv. Ved den mest foretrukne utførelsesform er NSAID-laget omgitt av et polymerbelegg som ikke oppløses ved en pH på under 4. Naproxenet kan granuleres ved hjelp av metoder så som "slugging", lav- eller høy-skjærkraft- granulering, våtgranulering eller virvelsjiktgranulering. Blant disse prosesser gir "slugging" vanligvis tabletter med mindre hardhet og større sprøhet. Lav-skjærkraft-granulering, høy-skjærkraft-granulering, våtgranulering og virvelsjiktgranulering gir vanligvis hardere, mindre sprø tabletter.

EKSEMPLER

Referanseeksempel 1: Enterisk belagt naproxennatrium-kjerne og umiddelbar famotidinfrigjøring

Et skjematisk diagram over en firelags-tablettdoseringsform er vist på fig. 1. Det første lag inneholder naproxen-natrium fordelt i en matriks av farmasøytisk akseptable fyllstoffer, tilsetningsstoffer, bindemidler, nedbrytingsmidler og smøremidler.

Det andre lag er et barrierelag som beskytter det første lag inneholdende naproxen-natrium. Barrierefilmbelegget påføres ved hjelp av konvensjonell pannebeleggingsteknikk, og vekten av barrierebelegget kan variere fra 1% til 3% av kjernetablettvekten. Ved spesielle utførelsesformer er kjerne-naproxennatrium-tabletten belagt med beleggingsbestanddeler så som Opaspray® K-1-4210A eller Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, PA). Polymerfilmbelegg-bestanddeler så som hydroksypropylmetylcellulose 2910 og polyetylenglykol 8000 i en beleggingssuspensjon kan også anvendes.

Funksjonen av det tredje lag er å forhindre frigjøring av naproxen-natrium til doseringsformen når et miljø hvor pH er over ca. 4 eller 5. Det enteriske belegg oppløses ikke i områder i Gl-systemet hvor pH kan være under ca. 4 eller 5, så som i en ubeskyttet magesekk. Metakrylsyre-kopolymerer anvendes som den enteriske beleggingsbestanddel, trietylcitrat og dibutylftalat er mykgjøringsmidler, og ammoniumhydroksid anvendes til justering av pH i dispersjonen. Belegget oppløses først når den lokale pH er over for eksempel 5,5, og som resultat av dette frigjøres naproxen-natrium.

Det ytterste lag inneholder en "syreinhibitor" i en effektiv mengde som frigjøres fra doseringsformen umiddelbart etter administrering til pasienten. Syreinhibitoren i foreliggende eksempel er en protonpumpeinhibitor, eller fortrinnsvis H2-blokkeren famotidin, som øker pH i gastrointestinalsystemet til over 4. Den typiske effektive mengde av famotidin i doseringsformen vil variere fra 5 mg til 100 mg. En typisk filmbeleggingsutformning inneholder Opadry Clear® YS-1-7006, som hjelper til med dannelsen av filmen og med jevn fordeling av famotodin i det fjerde lag uten at tablettene kleber til beleggingspannen eller til hverandre under påføring av filmbelegget. Andre bestanddeler kan innbefatte: mykgjøringsmidler så som trietylcitrat, dibutylftalat og polyetylenglykol; anti-tilklebingsmidler så som talk; smøremiddelbestanddeler så som magnesiumstearat; og opak-gjørende midler ("opacifiers") så som titandioksid. Dessuten kan pH i filmbeleggingsoppløsningen justeres for å hjelpe på oppløsing av famotidinet. Filmbelegget er tynt og frigjør hurtig famotidin for absorpsjon.

Referanseeksempel 2: Enterisk belagt naproxenkjerne og umiddelbar famotidinfrigjøring

Fig. 2 illustrerer en trelags-doseringsform som frigjør famotidin umiddelbart etter inntak hos pasienten for øking av pH i gastrointestinal systemet til over ca. 4. Det innerste lag inneholder naproxen jevnt fordelt i en matriks av farmasøytisk akseptable tilsetningsstoffer. Disse tilsetningsstoffer utfører spesifikke funksjoner og kan tjene som bindemidler, oppløsingsmidler eller smøremidler. Et farmasøytisk akseptabelt enterisk belegg omgir naproxenkjernen. Det enteriske beleggs funksjon er å forsinke frigjøringen av naproxen til doseringsformen når et miljø hvor pH er over ca. 4. Belegget oppløses ikke i den sterkt sure pH i den ubeskyttede magesekk. Det inneholder metakrylsyre-kopolymerer som hindrer frigjøring av naproxen i den ubeskyttede magesekk. Det innarbeides også: trietylcitrat, et mykgjøringsmiddel; simethicon-emulsjon, et antiskummingsmiddel; og natriumhydroksid som anvendes til justering av pH i dispersjonen.

Det ytterste lag inneholder en "syreinhibitor" i en effektiv mengde som frigjøres fra doseringsformen umiddelbart etter administrering til pasienten. Syreinhibitoren i dette eksempel er en protonpumpeinhibitor eller fortrinnsvis H2-blokkeren famotidin, som øker pH i magesekken til over 4. En typisk filmbeleggingsutformning inneholder Opadry Gear® YS-1-7006 som hjelper til med dannelse av filmen og jevn fordeling av famotidin i det fjerde lag uten at tablettene kleber til beleggingspannen eller til hverandre under påføring av filmbelegget. Andre bestanddeler er: mykgjøringsmidler så som polyetylenglykol 8000; anti-tilklebingsmidler så som talk; smøremiddel-bestanddeler så som magnesiumstearat; og opak-gjørende midler så som titandioksid. Dessuten kan pH i filmbeleggingsoppløsningen justeres for å hjelpe på oppløsing av famotidinet.

Filmbelegget er tynt og frigjør hurtig famotidin for absorpsjon.

Referanseeksempel 3: Naproxenkjerne med regulert frigjøring, samt umiddelbar famotidinfrigjøring

En trelagstablett som atskiller famotidin som finnes i filmbelegget, fra naproxen med regulert frigjøring, kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Kjernetabletten av naproxen utformes ved anvendelse av tilsetningsstoffer som regulerer medikamentfrigjøringen for terapeutisk lindring av smerte og inflammasjon i 24 timer. Fig. 2 viser et eksempel på en passende trelagstablett. I dette spesielle eksempel blir naproxen blandet med et polymermateriale, hydroksypropylmetylcellulose, og granulert med vann. Granulene tørkes, males og blandes med et smøremiddel, så som magnesiumstearat. De blir så komprimert til

tabletter.

Kjernetabletten av naproxen med regulert frigjøring filmbelegges med et farmasøytisk akseptabelt enterisk belegg. Det enteriske beleggs funksjon er å forsinke frigjøringen av naproxen til doseringsformen når et miljø hvor pH er over ca. 4. Belegget oppløses ikke i den meget sure pH i den ubeskyttede magesekk. Metakrylsyre-kopolymerers funksjon er å forhindre frigjøring av naproxen til pH i magesekken stiger. Trietylcitrat er et mykgjøringsmiddel, simethicon-emulsjon er et antiskummingsmiddel og natriumhydroksid anvendes til justering av pH i dispersjonen.

Det ytterste lag inneholder en "syreinhibitor" som frigjøres fra doseringsformen umiddelbart etter administrering til pasienten. Syreinhibitoren i foreliggende eksempel er en protonpumpeinhibitor, eller fortrinnsvis H2-blokkeren famotidin, som konsekvent øker pH i magesekken til over 4. Den typiske effektive mengde av famotidin i doseringen vil variere fra 5 mg til 100 mg. En typisk filmbeleggingsutformning inneholder Opadry Blue® YS-1-4215, som er av vesentlig betydning for filmdannelse og for jevn påføring av famotidin på kjernetabletten. Polymerfilmbeleggingsbestanddeler, hydroksypropylmetylcellulose eller Opaspray® K-1-4210A (Colorcon, West Point, PA) kan også anvendes. Andre bestanddeler som hjelper til med dannelse av filmen og med jevn påføring av famotidin på kjernetabletten, er: mykgjøringsmidler så som trietylcitrat og dibutylftalat; anti-tilklebingsmidler så som talk; smøremiddel-bestanddeler så som magnesiumstearat; og opak-gjørende midler så som titandioksid. Dessuten kan pH i filmbeleggingsoppløsningen justeres for å hjelpe på oppløsingen av famotidinet. Filmbelegget er tynt og frigjør hurtig famotidin for absorpsjon.

Referanseeksempel 4: Kjerne med regulert frigjøring av naproxen og famotidin, samt umiddelbar frigjøring av famotidin

En trelagstablett som atskiller famotidin som finnes i filmbelegget, fra naproxen og famotidin med regulert frigjøring, kan anvendes ved foreliggende oppfinnelse. Kjernetabletten av naproxen og famotidin utformes ved anvendelse av tilsetningsstoffer som regulerer medikamentfrigjøringen for terapeutisk lindring av smerte og inflammasjon i 24 timer. Fig. 2 er et eksempel på en passende trelagstablett. I dette spesielle eksempel blandes naproxen og famotidin med et polymermateriale, hydroksypropylmetylcellulose, og granuleres med vann. Granulene tørkes, males og blandes med et smøremiddel så som magnesiumstearat. De blir så komprimert til tabletter.

Kjernetabletten av naproxen og famotidin med regulert frigjøring filmbelegges med et farmasøytisk akseptabelt enterisk belegg. Det enteriske beleggs funksjon er å forsinke frigjøringen av naproxen til doseringsformen når et miljø hvor pH er over ca. 4. Belegget oppløses ikke i den meget sure pH i den ubeskyttede magesekk. Metakrylsyre-kopolymerers funksjon er å forhindre frigjøring av naproxen til pH i magesekken stiger. Trietylcitrat er et mykgjøringsmiddel, simethicon-emulsjon er et antiskummingsmiddel og natriumhydroksid anvendes til justering av pH i dispersjonen.

Det ytterste lag inneholder en "syreinhibitor" som frigjøres fra doseringsformen umiddelbart etter administrering til pasienten. Syreinhibitoren i foreliggende eksempel er en protonpumpeinhibitor, eller fortrinnsvis H2-blokkeren famotidin, som konsekvent øker pH i magesekken til over 4. Den typiske effektive mengde av famotidin i doseringen vil variere fra 5 mg til 100 mg. En typisk filmbeleggingsutformning inneholder Opadry Blue® YS-1-4215, som er av vesentlig betydning for filmdannelse og for jevn påføring av famotidin på kjernetabletten. Polymerfilmbeleggingsbestanddeler, hydroksypropylmetylcellulose eller Opaspray® K-1-4210A (Colorcon, West Point, PA) kan også anvendes. Andre bestanddeler som hjelper til med dannelse av filmen og med jevn påføring av famotidin på kjernetabletten, er: mykgjøringsmidler så som trietylcitrat og dibutylftalat; anti-tilklebingsmidler så som talk; smøremiddelbestanddeler så som magnesiumstearat; og opak-gjørende midler så som titandioksid. Dessuten kan pH i filmbeleggingsoppløsningen justeres for å hjelpe på oppløsingen av famotidinet. Filmbelegget er tynt og frigjør hurtig famotidin for absorpsjon.

Eksempel 5: Enterisk belagt naproxennatrium-kjerne og umiddelbar pantoprazolfrigjøring i filmbelegg

Et skjematisk diagram av en firelagstablett-doseringsform er vist på fig. 1. Det første lag inneholder naproxen-natrium fordelt i en matriks av farmasøytisk akseptable fyllstoffer, tilsetningsstoffer, bindemidler, oppløsingsmidler og smøremidler.

Det annet lag er et barrierelag som beskytter det første lag inneholdende naproxen-natrium. Barrierefilmbelegget påføres ved hjelp av konvensjonell pannebeleggingsteknikk, og vekten av barrierebelegget kan variere fra 1 til 3% av kjernetablettvekten. Ved spesielle utførelsesformer belegges kjerne-naproxennatriumtabletten med beleggingsbestanddeler så som Opaspray® K-1-421 OA eller Opadry® YS-1-7006 (Colorcon, West Point, PA). Polymerfilmbeleggingsbestanddeler så som hydroksypropylmetylcellulose 2910 og polyetylenglykol 8000 i en beleggingssuspensjon kan også anvendes.

Det tredje lag er et enterisk filmbelegg. Det oppløses ikke i områder av Gl-systemet hvor pH kan være under 4, så som i en ubeskyttet magesekk, men det oppløses først når den lokale pH er over ca. 4. Det tredje lags funksjon er derfor å forhindre frigjøring av naproxen-natrium til doseringsformen når et miljø hvor pH er over 4.1 dette eksempel er hydroksypropylmetylcelluloseftalat den enteriske beleggingsbestanddel, cetylalkohol er et mykgjøringsmidler og aceton og alkohol er løsningsmidler.

Det fjerde lag inneholder en "syreinhibitor" i en effektiv mengde som frigjøres fra doseringsformen så snart filmbelegget oppløses. Syreinhibitoren i dette eksempel er en protonpumpeinhibitor, pantoprazol, som øker pH i gastrointestinalsystemet til over 4. Den typiske effektive mengde av pantoprazol i doseringsformen kan variere fra 10 til 200 mg. Filmbelegget påføres ved hjelp av konvensjonell pannebeleggingsteknikk, og vekten av filmbelegget kan variere fra 4% til 8% av kjernetablettvekten. Andre bestanddeler er mykgjøringsmidler så som trietylcitrat, dibutylftalat, anti-tilklebingsmidler så som talk, smøremiddel-bestanddeler så som magnesiumstearat; opak-gjørende midler så som titandioksid, samt ammoniumhydroksid for justering av pH i dispersjonen. Filmbelegget er tynt og frigjør hurtig pantoprazol for absorpsjon. Pantoprazol frigjøres derfor først, og deretter nedbrytes kjernen og frigjør naproxen-natrium.

Naproxen-natrium, 50% mikrokrystallinsk cellulose og povidon tørrblandes og våtgranuleres i en passende granuleringsinnretning med tilstrekkelig renset vann. De våte granuler tørkes, males og blandes med den gjenværende 50% mikrokrystallinske cellulose, talk og magnesiumstearat. Den endelige granulblanding komprimeres til tabletter.

Opadry Clear tilsettes langsomt til renset vann, og blanding fortsettes til Opadry er fullstendig dispergert. Oppløsningen sprøytes på tablettkjernene i en konvensjonell beleggingspanne til den passende mengde Opadry Clear er avsatt på tablettene.

Hydroksypropylmetylcellulose-ftalat og cetylalkohol oppløses i en blanding av alkohol og aceton. Oppløsningen blir så sprøytet på tablettsjiktet i passende beleggingsutstyr. En prøve av tablettene testes med henblikk på gastrisk bestandighet, og beleggingen stoppes hvis tablettene består testen.

Pantoprazolnatrium oppløses i renset vann inneholdende natriumkarbonat i oppløsning. Etter grundig blanding tilsettes Opadry Clear langsomt, og blanding fortsettes til Opadry er fullstendig dispergert. Suspensjonen sprøytes på tablettkjernene i en konvensjonell beleggingspanne til den passende mengde pantoprazolnatrium er avsatt.

Eksempel 6: Enterisk belagt naproxennatrium-kjerne og umiddelbar omeprazol-frigjøring i filmbelegg

Et skjematisk diagram over en firelags-tablettdoseringsform er vist på fig. 1. Det første lag inneholder naproxen-natrium fordelt i en matriks av farmasøytisk akseptable fyllstoffer, tilsetningsstoffer, bindemidler, oppløsingsmidler og smøremidler.

Det tredje lag er et enterisk filmbelegg. Det oppløses ikke i områder av Gl-systemet hvor pH er under 4, så som i en ubeskyttet magesekk, men det oppløses først når den lokale pH er over 4. Det tredje lags funksjon er derfor å forhindre frigjøring av naproxen-natrium til doseringsformen når et miljø hvor pH er over ca. 4.1 dette eksempel er hydroksypropylmetylcelluloseftalat den enteriske beleggingsbestanddel, cetylalkohol er et mykgjøringsmiddel, og aceton og alkohol er løsningsmidler.

Det fjerde lag inneholder en "syreinhibitor" i en effektiv mengde som frigjøres fra doseringsformen så snart filmbelegget oppløses. Syreinhibitoren i dette eksempel er en protonpumpeinhibitor, omeprazol, som øker pH i gastrointestinalsystemet til over 4. Den typiske effektive mengde av omeprazol i doseringsformen kan variere fra 5 til 50 mg. Filmbelegget påføres ved hjelp av konvensjonell pannebeleggingsteknikk, og vekten av filmbelegget kan variere fra 4 til 8% av kjernetablettvekten. Andre bestanddeler er mykgjøringsmidler så som trietylcitrat, dibutylftalat, anti-tilklebingsmidler så som talk, smøremiddel-bestanddeler så som magnesiumstearat; opak-gjørende midler så som titandioksid, samt ammoniumhydroksid for justering av pH i dispersjonen. Filmbelegget er tynt og frigjør hurtig pantoprazol for absorpsjon. Omeprazol frigjøres derfor først, og deretter nedbrytes kjernen og frigjør naproxen-natrium.

Naproxen-natrium, 50% mikrokrystallinsk cellulose og povidon tørrblandes og våtgranuleres i en passende granuleringsinnretning med tilstrekkelig renset vann. De våte granuler tørkes, males og blandes med de gjenværende 50% mikrokrystallinske cellulose, talk og magnesiumstearat. Den endelige granulblanding komprimeres til tabletter.

Metakrylsyre-kopolymer, trietylcitrat og talk oppløses i en blanding av isopropylalkohol og vann. Oppløsningen blir så sprøytet på tablettsjiktet i et passende beleggingsutstyr. En prøve av tablettene testes med henblikk på gastrisk bestandighet, og beleggingen stoppes hvis tablettene består testen.

Omeprazol oppløses i renset vann og isopropylalkoholblanding. Etter grundig blanding tilsettes Opadry Clear langsomt, og blanding fortsettes til Opadry er fullstendig dispergert. Suspensjonen sprøytes på tablettkjernene i en konvensjonell beleggingspanne til den passende mengde omeprazol er avsatt på

tablettene.

Referanseeksempel 5: Klinisk undersøkelse av forholdet mellom gastrisk pH og NSAID-bevirkede gastriske sår

Sekstito individer ble innskrevet i en klinisk undersøkelse og tilfeldig delt i tre grupper. Følgende tre grupper ble administrert undersøkelsesmedisinering to ganger daglig i fem dager: (a) 550 mg naproxen-natrium (n=10), (b)40 mg famotidin gitt med 550 mg naproxen eller famotidin, fulgt 90 minutter senere av 550 mg naproxen, (n=39) eller (c) 20 mg omeprazol fulgt av 550 mg naproxen-natrium (n=13). Gastrisk pH ble målt hver time, idet man begynte på tidspunktet for dosering av den endelige daglige dose av undersøkelsesmedisinering og i 8-10 timer deretter. Individene fikk utført en gastrisk endoskopi ved begynnelsen og på dag 5 før morgendosen av undersøkelsesmedisinering for identifisering av gastrisk og duodenal irritasjon; ingen individer fikk adgang til undersøkelsen hvis de hadde gastrisk irritasjon på tidspunktet for innledende endoskopi.

Fem pasienter, tre (33%) i gruppen for bare naproxen og to (5%) i famotidin/naproxen-gruppen, hadde gastroduodenale sår ved slutten av undersøkelsen. I gruppen for bare naproxen var pH høyere enn 4 bare i 4% av tiden, og i famotidin/naproxen-gruppen var pH høyere enn 4 i førtini prosent av tiden i løpet av de 8-10 timer etter dosering av naproxen-natrium. Dessuten var det Lanza grad 3- eller 4-ødeleggelse hos 28% (n=11) av individene som fikk famotidin/naproxen-natrium, og hos 100% (n=10) i gruppen som var behandlet med naproxen-natrium. Overvåking av gastrisk surhet på dag 5 tydet på at pasienter med Lanza-poengtall på mer enn 2 hadde iboende gastrisk surhet på mer enn 100 mmol-t/l. Bare 20-40% av pasientene med iboende gastrisk surhet på under 100 mmol-t/l hadde gastrisk patologi, mens alle pasienter med iboende gastrisk surhet på mer enn 100 mmol-t/l hadde patologi.

Referanseeksempel 6: Famotidin og enterisk belagt naproxen reduserer gastro-duodenal ødeleggelse på grunn av NSAID-behandling

Førti pasienter fordeles tilfeldig i to grupper for en énukes-undersøkelse med doseringer to ganger daglig av: 500 mg enterisk belagt naproxen, og 500 mg enterisk belagt naproxen etter 40 mg famotidin. Endoskopier utføres for alle pasienter før den første dosering og på den siste dag av undersøkelsen. Ingen individer har tegn på gastroduodenal ødeleggelse ved begynnelsen av undersøkelsen (ved første endoskopi).

Ved den andre endoskopi fastsettes Lanza-poengtall for gastroduodenal ødeleggelse hos alle individer. Individer i gruppen med enterisk belagt naproxen 500 mg har lavere forekomst av gastroduodenal ødeleggelse grad 3-4 enn individer som på forhånd var behandlet med ikke enterisk belagt naproxen 500 mg. Noe som er avgjørende, er at individer som hadde fått administrert 500 mg enterisk belagt naproxen og 40 mg famotidin, har vesentlig lavere forekomst av gastroduodenal ødeleggelse av grad 3-4 enn individer som på forhånd hadde tatt naproxen alene (enten rent eller enterisk belagt), noe som viser behovet for og verdien av kombinering av syreinhibering med enterisk belegging for minimalisering av den gastrointestinale ødeleggelse av NSAID.

Claims

1. En multi-lagstablett egnet for oral administrering til en pasient omfattende: (d) et ytre lag med en syreinhibitor valgt fra en protonpumpeinhibitor og en H2 -reseptorantagonist til stede i en mengde som er effektiv for å øke den gastriske pH hos nevnte pasient til minst 3,5 ved administrering av én eller flere nevnte tabletter; (e) en indre kjerne med et ikke-steroid anti-inflammatorisk medikament (NSAID) i en mengde effektiv for å redusere eller eliminere smerte eller inflammasjon hos nevnte pasient ved administrering av én eller flere nevnte tabletter; og (f) et barriere-belegg som omgir den indre kjerne av nevnte NSAID, hvor barriere-belegget: (iii) ikke løses hvis ikke pH i det omgivende medium er 3,5 eller større; eller (iv) løses ved en hastighet slik at nevnte NSAID ikke frigjøres før pH i det omgivende medium er 3,5 eller større; hvor nevnte tablett tilveiebringer koordinert frigjøring av nevnte syreinhibitor etterfulgt av nevnte NSAID.

2. Tablett ifølge krav 1, hvor syreinhibitoren er en H2-reseptorantagonist valgt fra gruppen bestående av cimetidin, ranitidin, ebrotidin, pabutidin, lafutidin, loxitidin og famotidin.

3. Tablett ifølge krav 2, hvor nevnte H2-reseptorantagonist er famotidin, til stede i en mengde på 5 til 100 mg.

4. Tablett ifølge krav 1, hvor nevnte syreinhibitor er en protonpumpeinhibitor valgt fra gruppen bestående av omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol og rabeprazol.

5. Tablett ifølge krav 1, hvor nevnte NSAID er valgt blant aspirin, acetaminofen, ibuprofen, flurbiprofen, keotprofen, lornoxicam, naproxen, oksaprozin, etodolac, indometacin, ketorolacog nabumeton.

6. Tablett ifølge krav 5, hvor nevnte NSAID er aspirin.

7. Tablett ifølge krav 6, hvor nevnte aspirin er til stede i en mengde på 250 mg til 1000 mg.

8. Tablett ifølge krav 5, hvor nevnte NSAID er naproxen.

9. Tablett ifølge krav 8, hvor nevnte naproxen er til stede i en mengde på 50 til 100 mg.

10. Tablett ifølge krav 9, hvor nevnte naproxen er til stede i en mengde på 200 til 600 mg.

11. Tablett ifølge hvilket som helst av de foregående krav, hvor nevnte barriere-belegg ikke løses om ikke pH i det omgivende medium er 4 eller større.

12. Tablett ifølge krav 11, hvor nevnte barriere-belegg ikke løses om ikke pH i det omgivende medium er 5 eller større.

13. Tablett ifølge kravene 1 til 10, hvor nevnte barriere-belegg løses ved en hastighet slik at nevnte NSAID ikke frigjøres før pH i det omgivende medium er 4 eller større.

14. Tablett ifølge krav 13, hvor nevnte barriere-belegg løses ved en hastighet slik at nevnte NSAID ikke frigjøres før pH i det omgivende medium er 5 eller større.

15. Tablett ifølge hvilket som helst av de foregående krav, for anvendelse ved behandling av smerte eller inflammasjon.

16. Tablett ifølge krav 15, for behandling av osteoartritt eller revmatoid artritt.

17. Anvendelse av en syreinhibitor og en NSAID for fremstilling av en tablett ifølge krav 1, for behandling av smerte eller inflammasjon hos en pasient.

18. Anvendelse ifølge krav 17, hvor nevnte syreinhibitor er som definert i hvilket som helst av kravene 2 til 4.

19. Anvendelse ifølge krav 17 eller krav 18, hvor nevnte NSAID er som definert i hvilket som helst av kravene 5 til 8.

20. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 17 til 19, for behandling av osteoartritt eller revmatoid artritt.