KR101516122B1 - 첩부제의 제조 방법, 첩부제 및 포장체 - Google Patents

Abstract

지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서,
얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이 5 ∼ 13.2 질량％ 가 되는 양의 로피니롤 프리체를 함유하는 점착제층 조성물을 얻는 공정 A 와,
상기 점착제층 조성물을 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내의 온도에서 5 분 ∼ 24 시간 가열하는 공정 B 와,
상기 가열 후의 점착제층 조성물을 1 ∼ 20 ℃/시간의 평균 강온 속도로 상온까지 냉각시켜, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 상기 점착제층을 얻는 공정 C 를 포함하는 첩부제의 제조 방법.

Description

첩부제의 제조 방법, 첩부제 및 포장체 {METHOD FOR PRODUCING PATCH, PATCH AND PACKAGE}

본 발명은 첩부 (貼付) 제의 제조 방법, 첩부제 및 포장체에 관한 것으로, 상세하게는, 약물로서 로피니롤을 함유하는 첩부제의 제조 방법, 그 방법에 의해 얻어지는 첩부제 및 포장체에 관한 것이다.

종래, 약물의 투여법으로서 정제, 캡슐제, 시럽제 등을 사용하는 경구 투여법이 알려져 있지만, 최근, 첩부제를 사용하여 약물을 경피 투여하는 경피 투여법이 검토되고 있다. 첩부제를 사용하는 방법은 경구 투여법에 의한 문제점을 해소할 수 있고, 또, 투여 횟수의 저감, 컴플라이언스의 향상, 투여 및 그 중지의 용이성 등의 이점을 갖는다. 그 때문에, 특히 환자가 노인이나 소아인 경우의 유용한 약물 투여법으로서 기대되고 있다.

그런데, 정상 피부의 각질층은 이물질의 체내로의 침입을 방지하는 배리어 기능을 갖고 있다. 이 배리어 기능에 의해, 종래의 첩부제를 사용한 경우에는 배합된 약제 성분이 충분히 경피 흡수되지 않는 경우가 많다. 또, 각질층은 지용성이 높기 때문에, 일반적으로 약물의 피부 투과성은 현저하게 낮아진다.

경피 투여법에 있어서의 약물의 피부 투과성을 높이는 방법으로는, KA Walters, J Hadgraft 편집, 「Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement」, (미국), Vol.59, Marcel Dekker, 1993년, p.243-267 (비특허문헌 1) 에 기재되어 있는 바와 같이, 경피 투여 제제에 함유시키는 약물을 과포화 농도로 하고, 그 농도 구배의 차이를 이용하는 방법이 일반적으로 알려져 있으며, 예를 들어, 일본 공개특허공보 소63-93714호 (특허문헌 1) 에는, 약물을 과포화 농도로 함유하는 점착제층을 구비하는 첩부제가 기재되어 있다. 그러나, 첩부제의 점착제층 중에 약물을 과포화 농도로 함유시키는 방법에 있어서는, 약물의 결정이 석출되기 쉬워지기 때문에, 결정의 석출에 의해 점착제층의 응집성이나 점착성이 저하되거나, 약물의 방출 속도가 저하되어 피부 투과성이 떨어진다는 문제를 갖고 있었다. 또한, 특허문헌 1 에는, 보존 중에 석출된 약물의 결정을 사용 전에 가열하여 융해시키는 것이 기재되어 있지만, 동 문헌에 기재된 방법에서는 약물의 결정이 다시 석출되거나, 첩부제를 사용할 때마다 가열 작업이 필요해지기 때문에, 편리성이나 투여의 용이성의 관점에서 문제를 갖고 있었다.

또, 파킨슨병이나 하지불안 증후군 등의 치료에 유용한 약물인 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제제에 대해서도, 최근에는 경피 투여에 관한 검토가 이루어지고 있으며, 예를 들어, 일본 공표특허공보 2009-518376호 (특허문헌 2) 에는, 국소 투여용 조성물에 함유되는 약물의 일종으로서 로피니롤을 들 수 있으며, 일본 공표특허공보 2001-518058호 (특허문헌 3) 및 일본 공표특허공보 평11-506462호 (특허문헌 4) 에는, 지지체층과 로피니롤을 함유하는 층을 구비하는 경피 제제가 개시되어 있다. 그러나, 상기 특허문헌 2 ∼ 4 에 기재되어 있는 첩부제에 있어서는, 로피니롤의 피부 투과성이 아직 충분하지 않아, 로피니롤의 혈장 중 농도를 충분히 높은 수준으로 유지하는 것이 곤란하다는 문제를 갖고 있었다. 또한, 특허문헌 2 ∼ 4 에 기재되어 있는 바와 같은 첩부제에 있어서는 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 충분하지 않다는 문제를 갖고 있었다.

또, 로피니롤의 피부 투과성 및 안정성이 우수한 첩부제로서, 예를 들어, 국제 공개 제2009/107478호 (특허문헌 5) 에는, 로피니롤의 산 부가염과 금속 이온 함유 탈염제의 반응에 의해 발생시킨 로피니롤의 유리체 (프리체) 를 점착제층에 함유하는 첩부제가 기재되어 있고, 국제 공개 제2012/165253호 (특허문헌 6) 에는, 점착제층 중에 특정량의 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 첩부제가 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 소63-93714호 일본 공표특허공보 2009-518376호 일본 공표특허공보 2001-518058호 일본 공표특허공보 평11-506462호 국제 공개 제2009/107478호 국제 공개 제2012/165253호

KA Walters, J Hadgraft 편집,「Pharmaceutical Skin Penetration Enhancement」, (미국), Vol.59, Marcel Dekker, 1993년, p.243-267

그러나, 특허문헌 5 ∼ 6 에 기재되어 있는 바와 같은 로피니롤 프리체를 안정적으로 함유시킨 첩부제이어도, 양산화 등의 첩부제의 제조 조건에 따라서는 시간 경과적으로 로피니롤 프리체의 결정의 석출이 일어나는 경우가 있어, 보다 우수한 장기 보존성이 요구되는 것을 본 발명자들은 알아내었다. 특히, 지난 동일본 대지진의 영향을 받은 한랭지나 보존 설비가 없는 가혹한 조건하에 있어서는 결정 석출의 문제가 현재화하는 경향이 있어, 보다 높은 수준의 장기 보존성이 요구된다.

그래서 본 발명자들이 추가적인 개선을 위해 검토한 결과, 약물로서 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염을 사용한 경우, 첩부제의 제조 조건에 따라서는 제조 중에 미량의 약물의 결정이 점착제층 중에 석출되고, 이것이 핵이 됨으로써 상기와 같은 시간 경과적인 결정의 석출이 일어나는 것을 알아내었다.

본 발명은 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 약물로서 로피니롤을 사용한 첩부제의 제조 방법에 있어서, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유하고 있고, 동일본 대지진 후와 같은 보존 설비가 없는 가혹한 조건하이어도 장기 보존 가능, 또한, 피부 투과성 및 제제 물성의 쌍방을 높은 수준으로 달성할 수 있는 첩부제를 제조하는 방법, 및 그 방법에 의해 얻어지는 첩부제 및 포장체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 약물로서 로피니롤을 사용한 첩부제의 제조 방법에 있어서, 특정량의 로피니롤 프리체를 함유하는 점착제층 조성물을 조제하여, 이것을 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내의 온도에서 가열한 후, 특정한 강온 속도로 완만히 냉각시킴으로써, 로피니롤 프리체의 농도를 과포화로 할 수 있고, 또한 로피니롤 프리체 농도가 과포화 농도이어도 완전한 용해형으로 점착제층 중에 함유시키는 것이 가능해지는 것을 알아내었다.

본 발명자들은 또, 이와 같이 하여 얻어진 첩부제에 있어서는, 놀랍게도 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염의 결정이 점착제층 중에 함유되는 경우에도, 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 점착성이나 응집성 등의 제제 물성이 달성되는 것을 알아내었다. 또한, 이와 같은 첩부제는 높은 수준의 장기 보존성도 달성할 수 있고, 동일본 대지진 후와 같은 보존 설비가 없는 가혹한 조건하이어도 장기 보존이 가능하고, 장기간 로피니롤 프리체의 결정이 석출되지 않기 때문에 상기의 우수한 피부 투과성 및 제제 물성이 유지되는 것을 알아내어, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 첩부제의 제조 방법은 다음과 같다.

［1］지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서,

얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이 5 ∼ 13.2 질량％ 가 되는 양의 로피니롤 프리체를 함유하는 점착제층 조성물을 얻는 공정 A 와,

상기 점착제층 조성물을 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내의 온도에서 5 분 ∼ 24 시간 가열하는 공정 B 와,

상기 가열 후의 점착제층 조성물을 1 ∼ 20 ℃/시간의 평균 강온 속도로 상온까지 냉각시켜, 상기 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 상기 점착제층을 얻는 공정 C 를 포함하는 첩부제의 제조 방법.

［2］상기 점착제층 조성물이 추가로 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데칸올, 디메틸이소소르비드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 상기 로피니롤 프리체 100 질량부에 대해 5 ∼ 50 질량부 함유하는［1］에 기재된 첩부제의 제조 방법.

［3］상기 점착제층 조성물이 추가로 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 라우르산디에탄올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 상기 로피니롤 프리체 100 질량부에 대해 10 ∼ 150 질량부 함유하는［1］또는［2］에 기재된 첩부제의 제조 방법.

［4］상기 점착제층 조성물이 추가로 얻어지는 상기 점착제층의 전체 질량에 대해 15 ∼ 35 질량％ 가 되는 양의 고무계 점착제를 함유하는［1］∼［3］중 어느 하나에 기재된 첩부제의 제조 방법.

［5］상기 점착제층 조성물이 추가로 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는［1］∼［4］중 어느 하나에 기재된 첩부제의 제조 방법.

［6］상기 점착제층 조성물에 상기 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염의 로피니롤 프리체 환산 몰수 1 몰에 대해 0.5 ∼ 1.2 몰의 수산화나트륨을 추가로 배합하는［5］에 기재된 첩부제의 제조 방법.

［7］공정 A 의 후 또한 공정 B 의 전에, 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 공정 A 에서 얻어진 상기 점착제층 조성물을 도포하는 공정 D1 을 추가로 포함하고 있는［1］∼［6］중 어느 하나에 기재된 첩부제의 제조 방법.

［8］공정 B 의 후 또한 공정 C 의 전에, 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 공정 B 에서 얻어진 상기 가열 후의 점착제층 조성물을 도포하는 공정 D2 를 추가로 포함하고 있는［1］∼［6］중 어느 하나에 기재된 첩부제의 제조 방법.

본 발명의 첩부제는 상기［1］∼［8］중 어느 하나에 기재된 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 의해 얻어진 첩부제로서,

상기 지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 상기 점착제층을 구비하고 있고,

상기 점착제층이, 로피니롤 프리체를 5 ∼ 13.2 질량％ 함유하고 있고, 또한, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 것이다.

또, 본 발명의 포장체는 상기 본 발명의 첩부제가 탈산소제와 함께 포장백 내에 밀봉되어 있는 것을 특징으로 하는 것이다.

또한, 본 발명에 의해 상기 목적이 달성되는 이유는 반드시 확실하지 않지만, 본 발명자들은 이하와 같이 추찰한다. 즉, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서는, 먼저, 로피니롤 프리체를 함유하는 점착제층 조성물을 조제하고, 이것을 50 ∼ 76 ℃ 라는 특정한 온도 범위 내로 유지하여, 로피니롤 프리체의 결정이나 결정화핵이 존재하는 경우에도 그들을 완전히 소실시킨다. 이어서, 이것을 1 ∼ 20 ℃/시간이라는 평균 강온 속도로 완만히 냉각시킴으로써, 로피니롤 프리체의 농도가 과포화 농도이어도 완전한 용해형으로 점착제층 중에 함유시킬 수 있고, 나아가서는, 그 상태를 장기간 안정적으로 유지시킬 수 있다. 또, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 의하면, 이와 같이 로피니롤 프리체를 과포화 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유시킴으로써, 로피니롤의 염의 결정이나 결정화핵이 완전히 용해되지 않고 점착제층 중에 함유되고 있어도, 약물의 농도 평형이 유지되고, 또, 로피니롤의 염의 결정이나 결정화핵이 균일하게 분산되기 때문에, 로피니롤의 염의 결정이나 결정화핵의 결정 성장도 억제되어, 매우 장기간, 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 점착성이나 응집성 등의 제제 물성이 유지되는 것으로 본 발명자들은 추찰한다.

이에 반해, 종래의 첩부제의 제조 방법에서는 약물의 용해 (융해) 조건이 충분히 제어되어 있지 않기 때문에, 약물을 점착제층 중에 과포화 농도 또한 완전한 용해형으로 안정적으로 함유시키는 것이 곤란하여, 미량의 약물의 결정이 잔류 또는 석출되고, 이것이 핵이 되어 시간 경과적으로 결정이 석출되는 것으로 본 발명자들은 추찰한다. 또, 약물은 안정성의 관점에서 일반적으로 염의 상태로 유통되지만, 로피니롤의 염의 융점은 매우 높기 때문에 (예를 들어, 염산로피니롤에서는 244 ℃ 정도) 약물의 염의 융점 정도에 있어서 약물을 용해시키려고 해도 점착제층에 함유되는 다른 성분이 분해되어 첩부제로서의 물성이 손상된다.

또한, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서는, 상기의 결정을 소실시키는 공정을 점착제층 조성물 중 및 표면에 결정이 석출된 후에 실시하는 것에 의해서도, 로피니롤 프리체를 완전한 용해형으로 점착제층 중에 함유시킬 수 있다.

또, 본 발명의 첩부제의 제조 방법의 원리는 로피니롤 이외의 약물을 사용한 첩부제에도 적용할 수 있어, 점착제층 중에 그 약물의 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유시킴으로써, 그 약물의 약학적으로 허용되는 염의 결정이나 결정화핵이 상기 점착제층 중에 함유되는 경우에도, 가혹한 조건하에도, 장기간, 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 제제 물성을 유지하는 것이 가능해진다. 이와 같은 약물로는, 예를 들어, 후술하는 로피니롤 프리체 이외의 약물로서 들 수 있는 것을 들 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 약물이 과포화 농도라는 것은, 실온 (25 ℃) 에 있어서 점착제층에 대한 포화 용해도 이상의 약물이 상기 점착제층 중에 존재하고 있는 것을 말하며, 상기 약물의 농도는, 약물이 염인 경우에는 그 염의 질량을 그 약물의 프리체로 환산하여 구한 농도를 말한다. 예를 들어, 본 발명에 관련된 로피니롤 프리체의 경우, 과포화 농도라는 것은, 로피니롤 프리체의 점착제층에 대한 포화 용해도 이상의 로피니롤 프리체가 상기 점착제층 중에 존재하고 있는 것을 말한다.

또한, 본 발명에 있어서, 약물의 용해란, 약물이 용매 (점착제층, 점착제층 조성물 등) 중에 분자적으로 확산되어 있는 상태를 말한다. 또, 약물이 용해형인 것은, 시차 주사 열량 측정 (DSC) 에 있어서 결정에서 유래하는 흡열 융점 피크가 관측되지 않는 것에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, 상기 약물이 로피니롤 프리체인 경우에는, 흡열 융점 피크 (융점) 는 시차 주사 열량계를 이용하여 약물의 결정을 10 ℃/min 의 승온 속도로 -90 ℃ 에서 80 ℃ 까지 가열하고, DSC 측정을 실시함으로써 얻어지는 서모그램에 있어서 관측되는 피크로부터 구할 수 있다. 또, 예를 들어, 상기 약물이 염산로피니롤인 경우에는, 흡열 융점 피크 (융점) 는 시차 주사 열량계를 이용하여 약물의 결정을 10 ℃/min 의 승온 속도로 -90 ℃ 에서 260 ℃ 까지 가열하고, DSC 측정을 실시함으로써 얻어지는 서모그램에 있어서 관측되는 피크로부터 구할 수 있다.

본 발명에 의하면, 약물로서 로피니롤을 사용한 첩부제의 제조 방법에 있어서, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유하고 있어, 동일본 대지진 후와 같은 보존 설비가 없는 가혹한 조건하이어도 장기 보존이 가능하고, 또한, 피부 투과성 및 제제 물성의 쌍방을 높은 수준으로 달성할 수 있는 첩부제를 제조하는 방법, 및 그 방법에 의해 얻어지는 첩부제 및 포장체를 제공할 수 있게 된다.

또, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염의 결정이나 결정화핵이 점착제층 중에 함유되는 경우에도, 그들의 결정 성장이 충분히 억제되어, 장기간, 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 제제 물성을 유지할 수 있는 첩부제 및 그 포장체를 제공할 수 있게 된다.

도 1 은 로피니롤 프리체의 결정에 대해 DSC 측정을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 실시예 9, 13 및 비교예 1, 3 에서 얻어진 첩부제에 대하여 제조 직후에 DSC 측정을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 실시예 9 에서 얻어진 첩부제를 24 개월간 방치한 후의 점착제층 표면을 촬영한 사진이다.
도 4 는 비교예 1 에서 얻어진 첩부제를 24 개월간 방치한 후의 점착제층 표면을 촬영한 사진이다.

이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 입각하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 첩부제의 제조 방법은,

지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서,

얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이 5 ∼ 13.2 질량％ 가 되는 양의 로피니롤 프리체를 함유하는 점착제층 조성물을 얻는 공정 A 와,

상기 점착제층 조성물을 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내의 온도에서 5 분 ∼ 24 시간 가열하는 공정 B 와,

상기 가열 후의 점착제층 조성물을 1 ∼ 20 ℃/시간의 평균 강온 속도로 상온까지 냉각시켜, 상기 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 상기 점착제층을 얻는 공정 C 를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 첩부제의 제조 방법은 지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법이다. 본 발명에 관련된 지지체층으로는, 점착제층을 지지할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 신축성이어도 되고 비신축성이어도 된다. 상기 지지체층의 재료로는, 예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌아세트산비닐 중합체, 폴리염화비닐, 폴리에스테르, 나일론, 폴리우레탄 등의 합성 수지나 지재를 들 수 있다. 상기 지지체층의 형태로는, 필름, 시트, 및 이들의 적층체 ; 다공질막 ; 발포체 ; 직포 및 부직포를 들 수 있다.

또한, 본 발명에 관련된 지지체층의 두께는 특별히 제한되지 않지만, 두께가 5 ∼ 1000 ㎛ 의 범위 내인 것이 바람직하다. 지지체층의 두께가 상기 하한치 미만이면 얻어지는 첩부제를 첩부할 때의 작업 용이성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 지지체층의 두께가 상기 상한치를 초과하면 첩부제의 제조 공정에 있어서 지지체층 또는 첩부제의 절단이 곤란해지는 등 제조 용이성이 저하되는 경향이 있다.

또, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 첩부제로는, 상기 점착제층의 상기 지지체층과는 반대의 면 상에 이형 시트를 추가로 구비하는 것이어도 된다. 이러한 이형 시트로는, 구체적으로는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴 등의 필름 ; 상질지와 폴리올레핀의 라미네이트 필름 등을 들 수 있다. 이들 이형 시트로는, 첩부제로부터 이형지를 박리 할 때의 작업 용이성이 높아진다는 관점에서, 얻어지는 점착제층과 접촉하는 측의 면에 실리콘 코트 등의 이형 처리가 실시된 것인 것이 바람직하다.

＜공정 A＞

본 발명의 첩부제의 제조 방법은, 공정 A 로서, 얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이 5 ∼ 13.2 질량％ 가 되는 양의 로피니롤 프리체를 함유하는 점착제층 조성물을 얻는 공정을 포함한다.

본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서는, 약물로서 로피니롤 프리체를 사용한다. 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 의해, 로피니롤 프리체는 얻어지는 점착제층 중에 과포화 농도 또한 용해형으로 함유된다. 이와 같은 로피니롤 프리체의 상기 점착제층 조성물 중에 있어서의 함유량으로는, 얻어지는 첩부제에 있어서 높은 수준의 약물의 피부 투과성이 달성된다는 관점에서, 얻어지는 점착제층 중에 있어서 과포화 농도가 되는 양인 것이 필요하다. 구체적으로는, 점착제층의 조성에 의존하는 것이기 때문에 한 마디로는 말할 수 없지만, 본 발명에 있어서는, 얻어지는 점착제층 중에 5 ∼ 13.2 질량％ 가 되는 양인 것이 필요하다. 또, 상기 함유량으로는, 얻어지는 점착제층 중에 8 ∼ 13.2 질량％ 가 되는 양인 것이 보다 바람직하다. 로피니롤 프리체의 함유량이 상기 하한치 미만이면, 얻어지는 첩부제에 있어서의 로피니롤의 피부 투과성이 저하되고, 또, 충분한 양의 피부 투과량을 장시간 유지할 수 없어, 로피니롤의 혈장 중 농도를 높은 수준으로 유지할 수 없다. 한편, 함유량이 상기 상한치를 초과하면, 로피니롤 프리체가 점착제층 중에 다 용해되지 않고 결정화되어 석출될 가능성이 있고, 또, 로피니롤 프리체에 의해 점착 기제가 가소화되거나 로피니롤의 분해 생성물 (유연 (類緣) 물질) 이 생성되기 때문에 점착성 등의 물성 및/또는 약물의 피부 투과성이 저하되는 경향이 있다.

또한, 본 발명에 있어서, 얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이란, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 의해 얻어지는 점착제층에 실제로 함유되는 화합물 전체량의 질량을 기준으로 한 함유량을 말하며, 상기 점착제층에 실제로 함유되는 화합물 전체량의 질량은 상기 점착제층 조성물의 불휘발분, 즉 상기 점착제층 조성물의 전체 질량에서 휘발성 용매의 질량을 뺀 질량에 상당한다.

또, 본 발명에 관련된 공정 A 로는, 로피니롤 프리체를 그대로 점착제층 조성물 중에 첨가해도 되고, 원료의 취급성이나 안정성의 관점에서는 상기 점착제층 조성물 중에 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염으로부터 로피니롤 프리체를 생성시켜 함유시켜도 되고, 양자를 병용해도 된다. 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염 (이하, 경우에 따라 로피니롤의 염이라고 한다) 으로부터 로피니롤 프리체를 생성시키는 방법으로는, 예를 들어, 상기 점착제층 조성물 중에 상기 로피니롤의 염과 금속 이온 함유 탈염제 (중화제) 를 배합하여 상기 로피니롤의 염을 탈염시키는 방법을 들 수 있다. 이와 같은 로피니롤의 염의 배합량으로는, 얻어지는 점착제층 중에 있어서의 로피니롤 프리체의 함유량이 상기 범위 내가 되는 양인 것이 바람직하다.

상기 로피니롤의 염으로는, 상기 금속 이온 함유 탈염제에 의해 탈염되기 쉽다는 관점에서, 산 부가물인 것이 바람직하고, 상기 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 메탄술폰산 등의 단염기산 ; 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산 등의 다염기산을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 로피니롤의 염으로는, 염산 부가물 (즉 염산로피니롤) 이 특히 바람직하다.

또, 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 금속 수산화물 등을 들 수 있고, 상기 금속으로는, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 제조시에 취급이 용이하고, 또한, 고무계 점착제 (보다 바람직하게는 SIS) 와 조합한 경우에 로피니롤 프리체의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, 상기 금속 이온 함유 탈염제로는, 수산화나트륨이 특히 바람직하다.

본 발명에 관련된 로피니롤 프리체를 상기 로피니롤의 염으로부터 생성시키는 경우, 상기 금속 이온 함유 탈염제의 배합량은 상기 로피니롤의 염의 산 염기 당량에 대해 0.5 ∼ 4 당량이 되는 양인 것이 바람직하다. 또, 상기 로피니롤의 염의 산 염기 당량에 대해 과잉의 금속 이온 함유 탈염제를 배합하면 로피니롤 프리체의 시간 경과적 안정성이 저하되어 로피니롤의 유연 물질이 많이 생성되고, 점착제층의 착색이 발생하는 경향이 있고, 한편, 등배 이하의 당량으로 하면, 특히 고무계 점착제 (보다 바람직하게는 SIS) 와 조합한 경우에, 로피니롤 유연 물질의 생성이 적어지고, 점착제층의 착색도 발생하지 않게 되는 경향이 있다는 관점에서, 상기 금속 이온 함유 탈염제의 배합량은 상기 로피니롤의 염의 산 염기 당량에 대해 0.5 ∼ 1.2 당량이 되는 양인 것이 보다 바람직하고, 0.6 ∼ 1.0 당량이 되는 양인 것이 더욱 바람직하다. 예를 들어, 본 발명에 관련된 점착제층 조성물 중에 상기 로피니롤의 염과 상기 금속 이온 함유 탈염제로서의 수산화나트륨을 배합하여 로피니롤의 염을 탈염시키는 경우, 수산화나트륨의 배합량으로는, 상기 로피니롤의 염의 배합량의 로피니롤 프리체 환산 몰수 1 몰에 대해 0.5 ∼ 1.2 몰인 것이 바람직하고, 0.6 ∼ 1.0 몰인 것이 보다 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서는, 이와 같이 상기 점착제층 조성물 중에 배합되어 로피니롤 프리체가 되지 않고 잔류한 로피니롤의 염을, 상기 점착제층 조성물 및/또는 얻어지는 점착제층 중에 추가로 함유하고 있어도 된다. 본 발명에 있어서는, 로피니롤 프리체를 본 발명의 제조 방법으로 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유시킴으로써, 로피니롤의 염의 결정이나 결정화핵이 용해되지 않고 함유되어 있어도, 이들의 결정 성장이 억제되어, 매우 장기간 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 점착성이나 응집성 등의 제제 물성이 유지된다. 본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 로피니롤의 염을 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 로피니롤 프리체로 환산하여, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해 7.0 질량％ 이하가 되는 양인 것이 바람직하고, 4.0 질량％ 이하가 되는 양인 것이 보다 바람직하다. 상기 함유량이 상기 상한을 초과하면 로피니롤의 염의 결정 및/또는 결정화핵의 석출이나 결정 성장을 충분히 억제하는 것이 곤란해지는 경향이 있다.

또, 본 발명에 있어서는, 상기 점착제층 조성물 및/또는 얻어지는 점착제층 중에 상기 금속 이온 함유 탈염제나, 상기 탈염 (중화) 에 의해 생성되는 금속염을 추가로 함유하고 있어도 된다. 상기 금속염으로는, 상기 로피니롤의 염과 상기 금속 이온 함유 탈염제 (중화제) 의 조합에 의해 결정되지만, 금속 염화물, 금속 브롬화물, 금속 요오드화물, 유기산 금속염으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 염화나트륨, 염화칼슘, 염화알루미늄, 염화제1주석, 염화제2철, 염화마그네슘, 염화칼륨, 시트르산나트륨, 옥살산나트륨, 타르타르산나트륨, 브롬화나트륨, 숙신산나트륨을 들 수 있다.

또, 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서는, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 상기 점착제층 조성물 중에 로피니롤 프리체 이외의 약물을 추가로 배합해도 된다. 이러한 약물로는, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 최면·진정제 (염산플루라제팜, 염산릴마자폰, 페노바르비탈, 아모바르비탈, 염산메데토미딘, 염산덱스메데토신 등), 해열 소염 진통제 (타르타르산부토르판올, 시트르산페리속살, 아세트아미노펜, 메페남산, 디클로페낙나트륨, 아스피린, 알크로페낙, 케토프로펜, 플루르비프로펜, 나프록센, 피록시캄, 펜타조신, 인도메타신, 페르비낙, 살리실산글리콜, 아미노피린, 록소프로펜, 메록시캄, 로르녹시캄 등), 스테로이드계 항염증제 (하이드로콜티존, 프레도니솔론, 덱사메타존, 베타메타존 등), 흥분·각성제 (염산메탄페타민, 염산암페타민, 염산메틸페니데이트 등), 정신 신경용제 (염산이미프라민, 디아제팜, 염산세르트랄린, 말레산플루복사민, 염산파록세틴, 브롬화수소산시탈로프람, 염산플루옥세틴, 알프라졸람, 할로페리돌, 클로미프라민, 아미트리프틸린, 데시프라민, 아목사핀, 마프로틸린, 미안세린, 세티프틸린, 트라조돈, 로페프라민, 미르나시플란, 둘록세틴, 벤라팍신, 염산클로르프로마진, 티오리다진, 디아제팜, 메프로바메이트, 에티졸람, 리스페리돈, 말레산아세나핀 등), 호르몬제 (에스트라디올, 에스트리올, 프로게스테론, 아세트산노르에티스테론, 아세트산메테놀론, 테스토스테론 등), 국소 마취제 (염산리도카인, 염산프로카인, 염산테트라카인, 염산디브카인, 염산프로피토카인 등), 비뇨기관용제 (염산옥시부티닌, 염산탐술로신, 염산프로피베린, 이미다페나신, 숙신산솔리페나신, 타르타르산톨터로딘 등), 골격근 이완제 (염산티자니딘, 염산에페리손, 메실산프리디놀, 염화숙사메토늄 등), 생식기관용제 (염산리토드린, 타르타르산멜루아드린), 항간질제 (바르프로산나트륨, 크로나제팜, 카르바마제핀 등), 자율 신경용제 (염화카프로늄, 브롬화네오스티그민, 염화베타네콜 등), 항파킨슨병제 (메실산페르골라이드, 메실산브로모크립틴, 염산트리헥시페니딜, 염산아만타딘, 염산타리펙솔, 카베골린, 드록시도파, 비페리덴, 염산셀레길린 등), 이뇨제 (하이드로플루메티아지드, 플로세미드 등), 호흡 촉진제 (염산로베린, 디모르폴라민, 염산날록손 등), 항편두통제 (메실산디하이드로에르고타민, 수마트립탄, 타르타르산에르고타민, 염산플루나리진, 염산사이프로헵타딘 등), 항히스타민제 (푸마르산클레마스틴, 탄닌산디펜히드라민, 말레산클로르페니라민, 염산디페닐피랄린, 프로메타진 등), 기관지 확장제 (염산툴로부테롤, 염산프로카테롤, 황산설부타몰, 염산클렌부테롤, 브롬화수소산페노테롤, 황산테르부탈린, 황산이소프레날린, 푸마르산포르모테롤 등), 강심제 (염산이소프레날린, 염산도파민 등), 관혈관 확장제 (염산딜티아젬, 염산페라파밀, 염산이소소르비드, 니트로글리세린, 니콜란딜 등), 말초 혈관 확장제 (시트르산니카메테이트, 염산톨라졸린 등), 금연 보조약 (니코틴, 발레니클린타르타르산염 등), 순환 기관용제 (염산플루나리진, 염산니칼디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 페로디핀, 베실산암로디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 염산마니디핀, 염산베니디핀, 말레산에날프릴, 염산데모카프릴, 알라세프릴, 염산이미다프릴, 실라자프릴, 리시노프릴, 카프토프릴, 트란드라프릴, 페린도프릴엘부민, 아테놀롤, 푸마르산비소프롤롤, 타르타르산메토프롤롤, 염산베탁솔롤, 염산아로티놀롤, 염산셀리프롤롤, 카르베딜롤, 염산카르테올롤, 염산베반톨롤, 발사르탄, 칸데살탄실렉세틸, 로살탄칼륨, 염산클로니딘), 부정맥용제 (염산프로프라놀롤, 염산알프레놀롤, 염산프로카인아미드, 염산멕시티렌, 나돌롤, 디소피라미드 등), 항악성 궤양제 (시클로포스파미드, 플루오로우라실, 테가푸르, 염산프로칼바딘, 라니무스틴, 염산일리노테칸, 플루리딘 등), 항지혈증제 (플라바스타틴, 심바스타틴, 베자피브레이트, 프로브콜 등), 혈당 강하제 (글리벤클라미드, 클로르프로파미드, 톨부타미드, 글리미딘나트륨, 글리부졸, 염산부포르민 등), 소화성 궤양 치료제 (프로글루마이드, 염산세트락세이트, 스피조푸론, 시메티딘, 브롬화글리코피로늄 등), 이담제 (우루소데스옥시콜산, 오살미드 등), 소화관 운동 개선제 (돔페리돈, 시사프라이드 등), 간장 질환용제 (티오프로닌 등), 항알레르기제 (푸마르산케토티펜, 염산아젤라스틴, 푸마르산에메다스틴 등), 항바이러스제 (아시클로비르 등), 진훈제 (메실산베타히스틴, 염산디페니돌 등), 항생제 (세파롤리딘, 세프디닐, 세프포독심프록세틸, 세파클로르, 클라리스로마이신, 에리스로마이신, 메틸에리스로마이신, 황산카나마이신, 사이클로세린, 테트라사이클린, 벤질페니실린칼륨, 프로피실린칼륨, 클록사실린나트륨, 암피실린나트륨, 염산바캄피실린, 카르베니실린나트륨, 클로람페니콜 등), 습관성 중독용제 (시아나미드 등), 식욕 억제제 (마진돌 등), 화학 치료제 (이소니아지드, 에티오나미드, 피라지나미드 등), 혈액 응고 촉진제 (염산티클로피딘, 와파린칼륨 등), 항알츠하이머제 (피조스티구민, 염산도네페질, 타크린, 아레콜린, 크사노멜린, 브롬화수소산갈란타민, 리바스티그민 등), 세로토닌 수용체 길항 제토제 (염산온단세트론, 염산그라니세트론, 염산라모세트론, 염산아자세트론 등), 통풍 치료제 (콜히친, 프로베네시드, 설핀피라존 등), 마약계 진통제 (황산모르핀, 염산모르핀, 인산코데인, 염산코카인, 염산펜타진 등), 항진균약 (염산테르비나핀, 염산부테나핀, 염산아모르핀, 염산네티코나졸, 질산미코나졸, 룰리코나졸, 이트라코나졸, 리라나프테이트 등) 등을 들 수 있다. 이와 같은 로피니롤 프리체 이외의 약물을 추가로 배합하는 경우, 그 배합량으로는, 치료의 목적에 따라 상이하기 때문에 한 마디로 말할 수는 없지만, 얻어지는 점착제층의 응집성 및 로피니롤 프리체의 방출성이 보다 우수하다는 관점에서는, 얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이 20 질량％ 이하가 되는 양인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물은 상기 로피니롤 프리체와, 적어도 점착 기제를 함유한다. 상기 점착 기제로는, 고무계 점착제, 아크릴계 점착제, 실리콘계 점착제 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 응집력이 강하여, 로피니롤 프리체에 의한 점착 기제의 가소화 작용이 억제된다는 관점에서, 상기 점착 기제 중 적어도 어느 1 종이 고무계 점착제인 것이 바람직하다.

상기 고무계 점착제로는, 천연 고무, 합성 고무를 들 수 있고, 로피니롤의 유연 물질의 발생을 충분히 억제할 수 있고, 또한, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형 상태로 보다 장기간 유지할 수 있어, 로피니롤 프리체의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (이하, 「SIS」로 약기한다), 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌 (이하, 「PIB」로 약기한다), 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 (이하, 「SBS」로 약기한다), 스티렌-부타디엔 고무 (이하, 「SBR」로 약기한다), 폴리부텐 등의 수산기 및 카르복실기를 갖지 않는 합성 고무로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 어느 1 종인 것이 보다 바람직하다. 또, 이들 고무계 점착제로는, 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 되지만, 바람직한 응집력을 갖고, 또한, 첩부제에 있어서 바람직한 점착력이 발휘되고, 특히 수산화나트륨과 조합한 경우에 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, SIS 를 단독으로 사용하거나, 또는 SIS 와 PIB 를 질량비 (SIS 의 질량 : PIB 의 질량) 가 9 : 1 ∼ 1 : 1 의 범위가 되도록 조합하여 사용하는 것이 특히 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 고무계 점착제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해 15 ∼ 35 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만이면, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 점착제층에 충분한 응집력을 갖게 하는 것이 곤란해져, 얻어지는 첩부제를 피부에 첩부하고 박리한 후에 피부에 점착 기제가 남는 경향이 있다. 한편, 상기 함유량이 상기 상한을 초과하면, 얻어지는 점착제층이 지나치게 딱딱해져 첩부제의 점착성이 저하되는 경향이 있다.

상기 아크릴계 점착제로는, 「의약품 첨가물 사전 2000 (일본 의약품 첨가제 협회 편집, 2000년 4월 28일 제1쇄 발행)」에 점착제로서 수재되어 있는 아크릴산·아크릴산옥틸에스테르 공중합체, 아크릴산2-에틸헥실·비닐피롤리돈 공중합체 용액, 아크릴산에스테르·아세트산비닐 코폴리머, 아크릴산2-에틸헥실·메타크릴산2-에틸헥실·메타크릴산도데실 공중합체, 아크릴산메틸·아크릴산2-에틸헥실 공중합 수지 에멀션, 아크릴 수지 알칸올아민액에 함유되는 아크릴계 고분자 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 중에서도, 상기 아크릴계 점착제로는, 시판되고 있는 DURO-TAK 아크릴 점착제 시리즈 (헨켈사 제조), 오이드라기트 시리즈 (히구치 상회사 제조) 등을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 실리콘계 점착제로는, 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머를 사용하는 것이 바람직하다. 또, 상기 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머가 수산기 (예를 들어 실란올기) 를 갖고 있는 경우에는, 그 수산기의 적어도 일부가 트리메틸실릴기에 의해 캡핑되어 있는 것이 보다 바람직하다. 또, 상기 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머는 점착성을 갖고 있는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 트리메틸실릴기에 의한 캡핑으로는, 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머의 말단 실란올기를, 트리메틸실릴기에 의해 엔드 캡핑하는 양태가 포함된다. 이와 같은 오르가노폴리실록산 골격을 갖는 폴리머로는, 폴리디메틸실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 MQ 로 나타내는 폴리머 등), 폴리메틸비닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 VMQ 로 나타내는 폴리머 등), 폴리메틸페닐실록산 (ASTMD-1418 에 의한 표시에서는 PVMQ 로 나타내는 폴리머 등) 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 아크릴계 점착제 및/또는 상기 실리콘계 점착제를 함유하는 경우, 그 합계 함유량 (상기 아크릴계 점착제의 함유량과 상기 실리콘계 점착제의 함유량의 합계) 으로는, 점착제층의 형성성이 우수하고, 얻어지는 첩부제의 유효 성분의 피부 투과성이 우수하다는 관점에서, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해 10 ∼ 90 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하고, 15 ∼ 80 질량％ 가 되는 양인 것이 보다 바람직하고, 20 ∼ 70 질량％ 가 되는 양인 것이 특히 바람직하다.

또, 본 발명에 관련된 점착제층 조성물로는, 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데칸올, 디메틸이소소르비드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물 (이하, 경우에 따라 화합물 (A) 라고 한다) 을 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 이들 중에서도, 옥틸도데칸올을 추가로 함유하는 것이 보다 바람직하다. 이와 같은 화합물 (A) (특히 옥틸도데칸올) 를 추가로 함유시킴으로써, 로피니롤 프리체의 결정의 석출이 더욱 억제되어, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해 형의 상태로 보다 장기간 유지할 수 있는 경향이 있다.

이와 같은 화합물 (A) 가 상기 점착제층 조성물 중에 추가로 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 상기 로피니롤 프리체 100 질량부에 대해 1 ∼ 80 질량부인 것이 바람직하고, 5 ∼ 50 질량부인 것이 보다 바람직하고, 10 ∼ 40 질량부인 것이 특히 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만이면, 로피니롤 프리체의 결정 석출을 더욱 억제하는 효과가 발휘되지 않는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 로피니롤 프리체의 충분한 피부 투과성을 유지할 수 없게 되는 경향이 있다.

또한, 본 발명에 관련된 점착제층 조성물로는, 얻어지는 첩부제에 있어서 로피니롤 프리체의 피부 투과성이 보다 향상된다는 관점에서, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트 (GMO), 프로필렌글리콜모노라우레이트 (PGML), 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트 (Tween80), 라우르산디에탄올아미드 (LADA) 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물 (이하, 경우에 따라 화합물 (B) 라고 한다) 을 추가로 함유하는 것이 바람직하고, 이들 중에서도, 팔미트산이소프로필을 추가로 함유하는 것이 특히 바람직하다. 본 발명에 있어서, 상기 화합물 (A) (특히 옥틸도데칸올) 를 상기 점착제층 조성물에 함유시킨 경우에는, 얻어지는 첩부제에 있어서 로피니롤 프리체의 피부 투과성이 저하되는 경우가 있지만, 상기 화합물 (B) (특히 팔미트산이소프로필) 를 점착제층 조성물에 추가로 함유시킴으로써, 상기 피부 투과성의 저하가 억제되어, 로피니롤 프리체의 피부 투과성이 매우 높은 수준으로 장시간 유지되는 경향이 있다.

이와 같은 화합물 (B) 가 상기 점착제층 조성물 중에 함유되는 경우, 그 함유량으로는, 상기 로피니롤 프리체 질량 100 질량부에 대해 5 ∼ 200 질량부인 것이 바람직하고, 10 ∼ 150 질량부인 것이 보다 바람직하고, 15 ∼ 120 질량부인 것이 특히 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만이면, 로피니롤 프리체의 피부 투과성의 더 나은 향상 효과가 발휘되지 않는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하여 상기 화합물 (B) 를 함유해도, 그 이상의 피부 투과성의 향상 효과를 얻지 못하고, 또, 상기 화합물 (B) 가 점착제층으로부터 배어 나와 얻어지는 첩부제의 점착력이 저하되는 경향이 있다.

본 발명에 있어서는, 로피니롤 프리체의 결정 석출이 보다 충분히 억제되고, 또한, 로피니롤 프리체의 피부 투과성이 보다 향상되고, 또한 상기 피부 투과성을 매우 높은 수준으로 보다 장시간 유지할 수 있다는 관점에서, 상기 점착제층 조성물이 상기 화합물 (A) 및 상기 화합물 (B) 를 함유하는 것이 더욱 바람직하고, 상기 옥틸도데칸올 및 상기 팔미트산이소프로필을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 상기 화합물 (A) 와 상기 화합물 (B) 의 혼합비 (화합물 (A) 의 질량/화합물 (B) 의 질량) 로는, 1/10 ∼ 1/2 인 것이 바람직하다. 상기 혼합비가 상기 범위 내에 있으면, 로피니롤 프리체의 결정 석출이 더욱 억제되고, 또한, 충분한 로피니롤 프리체의 피부 투과성을 유지할 수 있는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물로는, 필요에 따라, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위에 있어서, 흡착제, 점착 부여제, 가소제, 흡수 촉진제, 항산화제, 충전제, 향료, 보존제, 자외선 흡수제 등의 첨가제를 추가로 함유하고 있어도 된다. 또, 이들 첨가제로는, 공정 A 에 있어서 상기 점착제층 조성물에 배합해도 되고, 후술하는 공정 B 의 후 또한 공정 C 의 전에 배합해도 된다.

상기 흡착제는 물 등의 극성 용매를 흡착한다. 상기 로피니롤의 염과 상기 금속 이온 함유 탈염제로부터 중화 반응에 의해 본 발명에 관련된 로피니롤 프리체를 생성시킨 경우, 상기 점착제층 조성물 중에 금속염이 잔류하고 있으면 이것이 물 등의 극성 용매의 존재하에서 결정으로서 응집·성장하는 경향이 있다. 따라서, 이와 같은 금속염의 결정의 응집·성장을 억제, 또는 결정을 균일 분산시킨다는 관점에서는, 상기 점착제층 조성물 중에 상기 흡착제를 추가로 함유시키는 것이 바람직하다.

상기 흡착제로는, 흡습성을 갖는 무기 및/또는 유기 물질이면 되고, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않지만, 일반적으로 「의약품 첨가물 사전 2000 (일본 의약품 첨가제 협회 편집, 2000년 4월 28일 제1쇄 발행)」에서 예시하고 있는 첨가물 중, 흡습성, 방습성, 흡착성을 갖는다고 기재되어 있는 무기 물질 및 유기 물질, 그리고 상기 「의약품 첨가물 사전 2000」에는 기재되어 있지 않지만 흡습성을 갖는 것이 알려져 있는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 산화아연 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이와 같은 흡착제로는, 탤크, 카올린, 벤토나이트 등의 광물 ; 퓸드 실리카 (아에로질 (등록상표) 등), 함수 실리카 등의 규소 화합물 ; 산화아연, 건조 수산화알루미늄 겔 등의 금속 화합물 ; 락트산, 아세트산 등의 약산 ; 덱스트린 등의 당 ; 폴리비닐피롤리돈, 프로필렌글리콜, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머, 크로스포비돈 및 카르복시비닐폴리머 등의 고분자 폴리머를 들 수 있다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 흡착제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해 0.5 ∼ 10 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하다. 상기 함유량이 상기 하한 미만이면, 금속염의 결정의 응집·성장을 억제하여, 결정을 균일하게 분산시키는 효과가 충분히 얻어지지 않는 경향이 있다. 한편, 상기 함유량이 상기 상한을 초과하면, 얻어지는 점착제층의 점착력이 저하되어 첩부가 곤란해지는 경향이 있다.

상기 점착 부여제로는, 예를 들어, 「에스테르검 (상품명, 아라카와 화학 공업사 제조)」, 「하리에스터 (상품명, 하리마 화성사 제조)」, 「펜타린 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」, 「포랄 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」등의 로진 계 수지 ; 「YS 레진 (상품명, 야스하라 케미컬사 제조)」, 「피코라이트 (상품명, 르스앤드딜워스사 제조)」등의 테르펜계 수지 ; 「아르콘 (상품명, 아라카와 화학 공업사 제조)」, 「리가렛트 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」, 「피코라스틱 (상품명, 이스트만 케미컬사 제조)」, 「에스코렛트 (상품명, 엑손사 제조)」, 「윙택 (상품명, 굿이어사 제조)」, 「퀸톤 (상품명, 닛폰 제온사 제조)」등의 석유 수지 ; 페놀계 수지, 자일렌계 수지 등의 지환족 탄화수소 수지를 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 점착 부여제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 얻어지는 첩부제의 충분한 점착력 및 박리시의 국소 자극성을 고려하면, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해 10 ∼ 80 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하고, 15 ∼ 70 질량％ 가 되는 양인 것이 보다 바람직하고, 20 ∼ 60 질량％ 가 되는 양인 것이 더욱 바람직하다.

상기 가소제로는, 예를 들어, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란, 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 이염기산에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 가소제로는, 얻어지는 점착제층에 바람직한 점착력을 부여할 수 있다는 관점에서, 유동 파라핀, 액상 폴리부텐인 것이 바람직하다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 가소제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 첩부제에 있어서의 충분한 점착력의 유지를 고려하면, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해 5 ∼ 60 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하고, 5 ∼ 50 질량％ 가 되는 양인 것이 보다 바람직하고, 7 ∼ 40 질량％ 가 되는 양인 것이 더욱 바람직하다.

상기 흡수 촉진제로는, 상기 화합물 (B) 이외의 이소스테아릴알코올 등의 지방족 알코올 ; 카프린산 등의 지방산 ; 지방산 유도체 ; 폴리에틸렌글리콜 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 흡수 촉진제를 함유하는 경우, 그 함유량으로는, 첩부제의 제제로서의 조직에 대한 유효 성분의 충분한 투과성 및 국소 자극성 등을 고려하면, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해, 상기 화합물 (B) 의 함유량을 함유하지 않고, 1 ∼ 30 질량％ 가 되는 양인 것이 바람직하고, 3 ∼ 20 질량％ 가 되는 양인 것이 보다 바람직하고, 5 ∼ 15 질량％ 가 되는 양인 것이 더욱 바람직하다.

상기 항산화제로는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르브산, 아스코르브산스테아르산에스테르, 노르디히트로구아야레트산, 디부틸하이드록시톨루엔 (이하, BHT 로 약기한다), 부틸하이드록시아니솔 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

상기 충전제로는, 수산화알루미늄, 탄산칼슘, 탄산마그네슘 ; 규산알루미늄이나 규산마그네슘 등의 규산염 ; 규산 ; 황산바륨, 황산칼슘 ; 아연산칼슘 ; 산화아연, 산화티탄 등을 들 수 있다. 상기 보존제로는, 에데트산2나트륨, 에데트산4나트륨, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등을 들 수 있다. 상기 자외선 흡수제로는, p-아미노벤조산 유도체, 엔트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등을 들 수 있다.

본 발명에 관련된 점착제층 조성물이 상기 항산화제, 상기 충전제, 상기 보존제, 상기 향료, 상기 자외선 흡수제를 함유하는 경우, 그 함유량의 합계로는, 얻어지는 점착제층의 전체 질량에 대해 5 질량％ 이하가 되는 양인 것이 바람직하고, 3 질량％ 이하가 되는 양인 것이 보다 바람직하고, 1 질량％ 이하가 되는 양인 것이 더욱 바람직하다.

또, 본 발명에 관련된 공정 A 에 있어서는, 상기 점착제층 조성물 중에 용매를 추가로 배합해도 된다. 특히, 후술하는 공정 B 의 전에 점착제층 조성물을 상기 지지체층 또는 이형 시트 상에 도포하는 경우 (후술하는 제 1 방법의 경우) 에는, 함유되는 화합물을 도포 전에 충분히 용해시켜 조성물을 균일하게 한다는 관점에서, 상기 점착제층 조성물로는, 적당량의 용매를 추가로 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 용매로는, 톨루엔, 헥산, 아세트산에틸, 시클로헥산, 헵탄, 아세트산부틸, 에탄올, 메탄올, 자일렌, 이소프로판올 등을 들 수 있고, 이들 중의 1 종을 단독으로 사용해도 되고 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

본 발명에 관련된 공정 A 에 있어서, 상기 점착제층 조성물을 얻는 방법으로는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 로피니롤 프리체 및 상기 점착 기제, 혹은 상기 로피니롤의 염, 상기 금속 이온 함유 탈염제 및 상기 점착 기제와, 필요에 따라, 상기 화합물 (A), 상기 화합물 (B) 및 상기 용매 등을 혼합함으로써, 본 발명에 관련된 로피니롤 프리체를 함유하는 점착제층 조성물을 얻을 수 있다. 상기 혼합 방법으로서도 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 믹서, 유발 등을 사용한 방법에 의해 혼합할 수 있다.

상기 혼합은 상기 점착제층 조성물이 균일해질 때까지 실시하는 것이 바람직하고, 특히, 본 발명에 관련된 공정 A 에 이어서 하기의 공정 B 의 전에 점착제층 조성물을 상기 지지체층 또는 이형 시트 상에 도포하는 경우 (후술하는 제 1 방법의 경우) 에는, 보다 균일한 점착제층 조성물을 지지체층 상에 도포한다는 관점에서, 점착제층 조성물에 함유되는 화합물이 충분히 용해 또는 분산될 때까지 실시하는 것이 바람직하다.

＜공정 B＞

본 발명의 첩부제의 제조 방법은, 공정 B 로서, 상기 점착제층 조성물을 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내의 온도에서 5 분 ∼ 24 시간 가열하는 공정을 포함한다. 이와 같은 공정 B 는 상기 점착제층 조성물을 도포하는 공정의 전이어도 되고 후이어도 된다. 또, 이와 같은 공정 B 는 상기 점착제층 조성물 중에 로피니롤 프리체의 결정이나 결정화핵이 존재하고 있지 않은 조건하에서 실시해도 되고, 상기 점착제층 조성물 중에 로피니롤 프리체의 결정이나 결정화핵이 잔류 및/또는 시간 경과적으로 석출된 경우에 있어서는, 이와 같은 석출 후에 실시해도 된다. 이하, 공정 A 의 후 또한 공정 B 의 전에 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 공정 A 에서 얻어진 상기 점착제층 조성물을 도포하는 공정 D1 을 추가로 포함하고 있는 것 (공정 순서 : A, D1, B, C) 을 제 1 방법, 공정 B 의 후 또한 공정 C 의 전에 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 공정 B 에서 얻어진 가열 후의 점착제층 조성물을 도포하는 공정 D2 를 추가로 포함하고 있는 것 (공정 순서 : A, B, D2, C) 을 제 2 방법이라고 한다.

(제 1 방법)

제 1 방법에 있어서는, 공정 A 에서 얻어진 점착제층 조성물을 공정 D1 에 있어서 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 도포한 후, 이것을 공정 B 에 있어서 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내의 온도에서 5 분 ∼ 24 시간 가열한다.

이와 같은 제 1 방법에 있어서는, 상기 점착제층 조성물을 먼저 상기 지지체층에 도포하기 때문에, 공정 A 에 있어서 상기 점착제층 조성물에 함유되는 화합물이 충분히 용해되어 있는 것이 바람직하고, 이와 같이 충분히 용해시키기 위해 상기 점착제층 조성물에는 상기 용매 등을 함유시키는 것이 바람직하다. 공정 D1 에 있어서, 상기 점착제층 조성물은, 상기 지지체층의 양면 상에 도포해도 되지만, 보다 단순한 공정으로 제조할 수 있다는 관점에서, 상기 지지체층의 어느 일방의 면 상에 도포하는 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 첩부제가 상기 이형 시트를 추가로 구비하는 경우에는, 공정 D1 에 있어서, 상기 지지체층 대신에 상기 이형 시트의 일방의 면 상에 공정 A 에서 얻어진 점착제층 조성물을 도포한 후, 이것을 공정 B 에서 가열해도 된다.

공정 D1 에 있어서, 도포의 방법으로는 특별히 제한되지 않고, 종래의 첩부제의 제조 방법에 있어서 사용되는 방법을 적절히 채용할 수 있다. 또한, 상기 도포의 두께로 해도 특별히 제한되지 않지만, 얻어지는 점착제층의 두께가 20 ∼ 200 ㎛ 정도가 되는 두께인 것이 바람직하다. 또, 얻어지는 점착제층의 단위 면적당의 질량이 25 ∼ 200 g/㎡ 가 되는 두께인 것이 바람직하고, 25 ∼ 180 g/㎡ 가 되는 두께인 것이 보다 바람직하다. 얻어지는 점착제층의 두께가 상기 하한 미만이면, 충분한 양의 로피니롤 프리체의 피부 투과량을 유지하는 것이 곤란해지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과한 두께로 해도, 로피니롤 프리체의 피부 투과량의 지속성은 그 이상 향상되지 않고, 또, 두께가 증가하는 만큼, 필요해지는 로피니롤 및/또는 그 약학적으로 허용되는 염의 양도 증가하게 되기 때문에, 제조 비용이 비교적 비싸지거나, 얻어지는 첩부제의 첩부 후에 점착제층이 피부에 부착된 채로 잔존하는 현상 (점착제층 잔존) 이 일어나기 쉬워지는 경향이 있다.

상기 점착제층 조성물에 상기 용매가 함유되는 경우, 제 1 방법에 있어서는, 공정 D1 에 이어서 상기 도포 후의 점착제층 조성물을 건조시켜 상기 용매를 제거하는 건조 공정을 추가로 포함하는 것이 바람직하다.

또, 제 1 방법에 있어서는, 공정 B 의 전에 상기 도포 후 또는 건조 후의 점착제층 조성물의 상기 지지체층 또는 상기 이형 시트와는 반대의 면 상에 각각 상기 이형 시트 또는 상기 지지체층을 적층하는 적층 공정, 지지체층 및/또는 이형 시트와 상기 도포 후 (바람직하게는 건조 후) 의 점착제층 조성물과의 적층체를 원하는 크기로 재단하는 재단 공정, 상기 적층체를 포장 용기 중에 포장하는 포장 공정을 추가로 포함하고 있어도 된다.

상기 재단 공정에 있어서는, 1 장당의 첩부면의 면적이 0.5 ∼ 100 ㎠ 가 되도록 재단하는 것이 바람직하다. 상기 면적이 상기 하한 미만 또는 상기 상한을 초과하면 얻어지는 첩부제의 취급이 곤란해지는 경향이 있다. 또, 상기 포장 용기로는, 특별히 제한되지 않고, 통상 첩부제의 포장 용기로서 사용할 수 있는 것을 적절히 사용할 수 있고, 예를 들어, 플라스틱제 포장백, 금속층 (예를 들어 알루미늄층) 이 형성된 플라스틱제 포장백, 금속제 포장백 (예를 들어 알루미늄성 포장백) 을 들 수 있고, 구체적으로는, 알루미늄박 등의 금속박 ; 에틸렌비닐알코올 공중합체 필름, 금속 (알루미늄 등) 증착 플라스틱 필름, 세라믹스 (산화규소 등) 증착 플라스틱 필름 등의 산소 투과성이 낮은 필름 ; 스테인리스 등의 금속 ; 유리 및 이들과 폴리아크릴로니트릴 필름, 폴리에틸렌 필름, 셀룰로오스 필름 등 과의 적층 필름으로 이루어지는 주머니 형상 용기나 성형 용기를 들 수 있다.

본 발명에 관련된 공정 B 에 있어서, 가열 온도로는, 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내에 있는 것이 필요하다. 가열 온도가 상기 하한치 미만이면, 얻어지는 점착제층 중에 있어서 로피니롤 프리체의 결정이 잔류 또는 석출되어, 과포화 농도 또한 용해형으로 로피니롤 프리체를 함유시킬 수 없다. 한편, 가열 온도가 상기 상한치를 초과하면, 그 후의 냉각 공정에 있어서 로피니롤 프리체가 결정으로서 석출되거나, 얻어지는 첩부제에 있어서의 점착성이나 응집성 등의 제제 물성이 저하된다. 또, 상기 가열 온도로는, 보다 효율적으로 점착제층 중에 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유시킬 수 있고, 보다 장기간 로피니롤 프리체의 결정의 석출을 억제할 수 있어, 보다 우수한 제제 물성이 달성되는 경향이 있다는 관점에서, 55 ∼ 72 ℃ 의 범위 내인 것이 바람직하다.

또, 본 발명에 관련된 공정 B 에 있어서, 가열 시간으로는, 5 분 ∼ 24 시간의 범위 내에 있는 것이 필요하다. 가열 시간이 상기 하한치 미만이면, 얻어지는 점착제층 중에 있어서 시간 경과적으로 로피니롤 프리체의 결정이 석출된다. 한편, 가열 온도가 상기 상한치를 초과하면, 가열 시간을 장시간으로 하는 것에 의한 로피니롤 프리체의 결정 석출 억제 효과를 그 이상 기대할 수 없어, 경제적으로 불리해진다. 또, 상기 가열 시간으로는, 보다 효율적으로 점착제층 중에 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유시킬 수 있어, 보다 장기간 로피니롤 프리체의 결정의 석출을 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 10 분 ∼ 12 시간인 것이 바람직하다.

(제 2 방법)

제 2 방법에 있어서는, 먼저 공정 B 에 있어서 공정 A 에서 얻어진 상기 점착제층 조성물을 50 ∼ 76 ℃ 의 온도에서 5 분 ∼ 24 시간 가열한 후, 공정 D2 에 있어서 상기 가열 후의 점착제층 조성물을 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 도포한다.

제 2 방법에 있어서, 공정 D2 로는, 공정 A 에서 얻어진 점착제층 조성물 대신에 공정 B 에서 얻어진 가열 후의 점착제층 조성물을 사용하는 것 이외에는 공정 D1 에서 서술한 바와 같다. 또한, 제 2 방법에 있어서는, 상기 점착제층 조성물을 먼저 가열하여 약물 등을 융해시키기 때문에, 공정 A 에 있어서 상기 점착제층 조성물에 상기 용매 등을 함유시키는 것은 반드시 필요하지 않다. 또, 제 2 방법에 있어서는, 함유되는 화합물이 충분히 융해 또는 분산된 보다 균일한 점착제층 조성물을 얻는다는 관점에서, 상기 가열을 교반하면서 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 제 2 방법에 있어서, 공정 B 에 있어서의 가열 온도 및 가열 시간으로는, 전술한 바와 같다.

또, 제 2 방법에 의해 본 발명의 첩부제를 제조하는 경우에는, 공정 D2 의 후, 후술하는 공정 C 의 전에 상기 제 1 방법에서 든 적층 공정을 추가로 포함하고 있어도 된다. 한편, 제 2 방법에 의해 본 발명의 첩부제를 제조하는 경우에 있어서 상기 재단 공정 및 상기 포장 공정을 추가로 실시하는 경우에는, 이들 공정은 후술하는 공정 C 의 후에 실시하는 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부제의 제조 방법으로는, 제 1 방법이어도 되고 제 2 방법이어도 되지만, 제조 용이성의 관점에서는, 제 1 방법을 채용하는 것이 바람직하고, 또한 제조 용이성 및 제제 안정성의 관점에서는, 공정 D1 의 후 또한 공정 B 의 전에 상기 포장 공정을 추가로 포함하고 있는 것이 바람직하다.

＜공정 C＞

본 발명의 첩부제의 제조 방법은, 공정 C 로서, 상기 가열 후의 점착제층 조성물을 1 ∼ 20 ℃/시간의 평균 강온 속도로 상온까지 냉각시켜, 상기 약물을 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 상기 점착제층을 얻는 공정을 포함한다. 상기 평균 강온 속도란, 가열시의 온도를 T_H, 냉각 후의 온도를 T_C, 냉각에 걸린 시간을 Δt 로 했을 때, 다음 식 : (T_H - T_C)/t 에 의해 구해지는 속도를 말한다. 또, 냉각 후의 온도 (T_C) 는 상온이면 특별히 제한되지 않지만, 통상적으로 3 ∼ 30 ℃ 인 것이 바람직하고, 5 ∼ 25 ℃ 인 것이 보다 바람직하다.

이와 같은 평균 강온 속도로는, 1 ∼ 20 ℃/시간의 범위 내에 있는 것이 필요하다. 평균 강온 속도가 상기 하한치 미만이면, 평균 강온 속도를 작게 하는 것에 의한 약물의 결정 석출 억제 효과를 그 이상 기대할 수 없어, 경제적으로도 바람직하지 않다. 한편, 평균 강온 속도가 상기 상한치를 초과하면, 얻어지는 점착제층 중에 있어서 용해형으로 로피니롤 프리체를 함유시킬 수 없다. 또, 상기 평균 강온 속도로는, 보다 효율적으로 점착제층 중에 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유시킬 수 있어, 보다 장기간 약물의 결정의 석출을 억제할 수 있는 경향이 있다는 관점에서, 2 ∼ 18 ℃/시간인 것이 바람직하고, 3 ∼ 13 ℃/시간인 것이 보다 바람직하다.

본 발명에 관련된 공정 C 에 있어서는, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 상기 점착제층을 얻을 수 있다. 또, 본 발명의 첩부제의 제조 방법으로는, 필요에 따라, 전술한 적층 공정, 재단 공정, 및 포장 공정 등을 추가로 포함하고 있어도 된다.

이와 같은 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 의해, 상기 지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 상기 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이 로피니롤 프리체를 5 ∼ 13.2 질량％ 함유하고 있고, 또한, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다.

본 발명의 첩부제에 있어서, 로피니롤 프리체의 보다 바람직한 함유량, 그리고, 점착제층에 함유되는 점착 기제의 조성 및 바람직한 함유량은 전술한 바와 같다. 또, 본 발명의 효과를 저해하지 않는 범위 내에 있어서, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 상기 본 발명의 첩부제의 제조 방법에서 서술한 상기 로피니롤의 염, 상기 금속 이온 함유 탈염제, 로피니롤 프리체 이외의 약물, 상기 화합물 (A), 상기 화합물 (B), 상기 첨가제 등을 추가로 함유하고 있어도 되고, 이들의 함유량으로는, 전술한 바와 같다.

본 발명의 첩부제에 있어서는, 로피니롤 프리체가 과포화 농도 또한 용해형으로 함유되기 때문에, 로피니롤 프리체의 우수한 피부 투과성, 그리고, 우수한 점착성이나 응집성 등의 제제 물성이 달성된다. 또한, 본 발명의 첩부제는 우수한 장기 보존성을 가져, 장기간 보존되어도 로피니롤 프리체의 결정이 석출되지 않고, 상기 피부 투과성 및 제제 물성이 높은 수준으로 유지된다. 또, 로피니롤의 염의 결정이나 결정화핵이 점착제층 중에 함유되는 경우에도, 그들의 결정 성장이 충분히 억제되어, 장기간, 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 제제 물성이 유지된다.

또, 상기 본 발명의 첩부제의 제조 방법에 있어서 포장 공정이 추가로 포함됨으로써, 본 발명의 포장체를 얻을 수 있다. 본 발명의 포장체는 상기 본 발명의 첩부제가 탈산소제와 함께 포장 용기 내에 밀봉되어 있는 것이다. 본 발명의 첩부제로는, 로피니롤 유연 물질의 발생을 더욱 효과적으로 억제할 수 있어, 로피니롤의 시간 경과적 안정성이 보다 향상된다는 관점에서, 제조 후부터 사용시까지의 사이, 상기 탈산소제와 함께 상기 포장 용기 내에 밀봉되어 있는 것이 바람직하다.

상기 포장 용기로는, 전술한 바와 같다. 또, 상기 탈산소제로는, 철분을 사용한 것이나 비타민 C 를 주성분으로 하는 것을 들 수 있고, 보다 구체적으로는, 에이지리스 시리즈 (미츠비시 가스 화학사 제조), 파머키프 시리즈 (미츠비시 가스 화학사 제조) 등을 들 수 있다. 상기 탈산소제의 양으로는, 첩부제의 질량, 용기의 재질이나 용적 등에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 탈산소제의 산소 흡수량이 2.0 ㎕ 이상이 되는 질량인 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 전혀 한정되는 것은 아니다. 또한, 각 실시예 및 비교예에 있어서의 시차 주사 열량 측정 (DSC 측정) 및 첩부제의 평가는 각각 이하의 방법에 의해 실시하였다.

＜시차 주사 열량 측정 (DSC 측정)＞

먼저, 약물의 결정의 융점을 구하였다. 즉, 로피니롤 프리체의 결정에 대하여, 시차 주사 열량계 (「Q-2000」, TA 인스트루먼트사 제조) 를 이용하여 10 ℃/min 의 승온 속도로 -90 ℃ 에서 80 ℃ 까지 가열하여 DSC 측정을 실시함으로써 얻어지는 서모그램에 있어서 관측되는 피크로부터 흡열 융점 피크 (융점) 를 구한 결과, 63.58 ℃ 였다. 로피니롤 프리체의 DSC 측정 결과를 나타내는 그래프를 도 1 에 나타낸다. 또, 염산로피니롤의 결정에 대하여, 온도 범위를 -90 ℃ 에서 260 ℃ 까지로 한 것 이외에는 로피니롤 프리체와 동일하게 하여 흡열 융점 피크 (융점) 를 구한 결과, 244 ℃ 였다.

이어서, 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 각 첩부제의 점착제층에 대하여, 상기 시차 주사 열량계를 이용하여 10 ℃/min 의 승온 속도로 -90 ℃ 에서 260 ℃ 까지 가열하면서 DSC 측정을 실시하고, 63.58 ℃ 부근에 있어서의 흡열 융점 피크 및 244 ℃ 부근에 있어서의 흡열 융점 피크의 관측을 실시하였다. 얻어진 DSC 측정의 결과에 기초하여, 하기의 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가 :

〔프리체 결정 평가〕

A : 63.58 ℃ 부근에 있어서의 흡열 융점 피크가 관측되지 않는다

B : 63.58 ℃ 부근에 있어서의 흡열 융점 피크가 관측된다

〔염 결정 평가〕

A : 244 ℃ 부근에 있어서의 흡열 융점 피크가 관측되지 않는다

B : 244 ℃ 부근에 있어서의 흡열 융점 피크가 관측된다.

를 실시하였다. 또, 각 첩부제를 포장 용기마다 온도 25 ℃ 에서 가만히 정지시키고, 24 개월간 방치한 후의 첩부제에 대해서도, 상기와 동일하게 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가를 실시하였다.

＜첩부제의 평가＞

각 실시예 및 비교예에서 얻어진 제조 직후의 각 첩부제, 그리고, 제조 후에 포장 용기마다 온도 25 ℃ 에서 가만히 정지시키고, 24 개월간 방치한 후의 첩부제에 대하여, 각각 이하의 외관 평가, 피부 투과성 시험 및 제제 물성 평가를 실시하였다.

〔외관 평가〕

각 첩부제의 점착제층의 표면을 육안에 의해 관찰하여, 결정의 석출 상태를 이하의 기준 :

A : 육안에 의해 결정이 관찰되지 않는다

B : 육안에 의해 결정이 관찰된다

에 기초하여 첩부제의 외관을 평가하였다.

〔피부 투과성 시험〕

먼저, 헤어리스 마우스의 등부 피부를 박리하고, 그 진피측이 리셉터층측이 되도록 하여, 32 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 플랜트형 플로우 스로우 셀에 장착하였다. 이어서, 이 피부의 각질층측에 5 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 시트를 제거한 각 첩부제를 첩부하고, 상기 플로우 스로우 셀의 리셉터층에는 pH 7.4 의 인산 완충 용액 (PBS) 을 일정한 유량으로 플로우하여, 리셉터층으로부터 2 시간마다 24 시간까지 시료액을 채취하고, 채취한 각각의 시료액에 대하여 고속 액체 크로마토 그래프법에 의해 약물 (로피니롤) 의 농도를 정량하고, 각 시간마다 피부를 투과한 약물의 양을 구하여, 약물의 최대 투과 속도 (Flux : ㎍/㎠/hr) 를 이하의 식 :

Flux (㎍/㎠/hr) =［약물 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)］/첩부제 면적 (㎠)/시간 (hr)

에 의해 산출하였다. 최대 투과 속도의 값이 큰 제제는 약물의 피부 투과성이 우수한 것으로 인정된다.

〔제제 물성 평가〕

각 첩부제에 대하여, 프로브 택 테스터 및 필 시험기에 의해 점착력을, 크리프 측정기에 의해 응집력 (유지력) 을 각각 측정하여, 이하의 기준 :

A : 점착력, 응집력 모두 충분하다

B : 점착력, 응집력 중 적어도 일방이 불충분하다

에 기초하여 제제 물성을 평가하였다.

(실시예 1)

먼저, 혼합기를 이용하여, 염산로피니롤 15.0 질량부 (로피니롤 프리체로 환산하여 13.2 질량부), 수산화나트륨 1.6 질량부 (탈염제, 염산로피니롤 1 몰에 대해 0.8 몰), 유동 파라핀 11.9 질량부, 톨루엔 (용매), 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS) (SIS5000, JSR 사 제조) 11.4 질량부, 지환족 탄화수소 수지 42.6 질량부, 폴리이소부틸렌 4.5 질량부, 팔미트산이소프로필 10.0 질량부, 및 옥틸도데칸올 3.0 질량부를 혼합하여, 점착제층 조성물 100 질량부 (용매 (톨루엔) 를 제외한 화합물 전체의 질량) 를 조제하였다. 상기 점착제층 조성물의 조성 (톨루엔을 제외한다) 을 표 1 에 나타낸다. 또한, 상기 염산로피니롤과 수산화나트륨의 몰비에서는, 상기 점착제층 조성물 중에는 염산로피니롤이 로피니롤 프리체로 환산하여 2.6 질량부 및 로피니롤 프리체가 10.6 질량부 각각 함유된다. 또, 이 때의 로피니롤 프리체의 양은 상기 점착제층 조성물 (용매를 제외한다) 에 대해 과포화 농도가 되는 양이었다.

이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 실리콘에 의해 이형 처리된 필름 (폴리에틸렌테레프탈레이트제) 으로 이루어지는 이형 시트 상에 전연하고, 용매를 건조 제거한 후, 지지체층으로서의 폴리에틸렌테레프탈레이트제 필름을 건조 후의 점착제층 조성물의 상기 이형 시트와는 반대의 면 상에 붙여 이것을 폴리아크릴로니트릴 필름을 최내층으로 하는 적층 필름제의 포장백 중에 밀봉하여, 포장체를 얻었다. 이어서, 포장체마다 50 ℃ 까지 가온시키고, 그대로의 온도에서 12 시간 유지하는 가열 처리를 실시한 후, 이것을 3 시간에 걸쳐 25 ℃ 까지 냉각시켜 (평균 강온 속도 8.3 ℃/시간), 목적으로 하는 점착제층을 구비하는 첩부제를 상기 포장백 중에 얻었다. 또한, 얻어진 첩부제에 있어서 점착제층의 두께는 점착제층의 단위 면적당의 질량이 100 g/㎡ 가 되는 두께였다.

제조 직후의 첩부제에 대하여 상기 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가를 실시한 결과, 프리체 결정 평가는 A 이고, 염 결정 평가는 B 이며, 염산로피니롤의 결정은 잔존하고 있지만, 로피니롤 프리체의 결정은 확인되지 않고, 로피니롤 프리체가 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유되어 있는 것이 확인되었다.

(실시예 2 ∼ 12)

가열 처리의 조건을 각각 표 2 에 나타내는 조건으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 각각 첩부제를 얻었다. 제조 직후의 첩부제에 대하여 상기 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가를 실시한 결과, 어느 첩부제에 있어서도 프리체 결정 평가는 A 이고, 염 결정 평가는 B 이며, 염산로피니롤의 결정은 잔존하고 있지만, 로피니롤 프리체가 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유되어 있는 것이 확인되었다. 실시예 9 에서 얻어진 첩부제에 대하여 제조 직후에 DSC 측정을 실시한 결과를 나타내는 그래프를 도 2 에 나타낸다.

(실시예 13)

먼저, 표 1 에 나타내는 조성으로 하고, 수산화나트륨의 첨가량이 염산로피니롤 1 몰에 대해 1.1 몰이 되도록 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제층 조성물을 얻었다. 또한, 상기의 염산로피니롤과 수산화나트륨의 몰비에서는, 상기 점착제층 조성물 중에는 염산로피니롤은 함유하지 않고, 로피니롤 프리체가 13.2 질량부 함유된다. 또, 이 때의 로피니롤 프리체의 양은 상기 점착제층 조성물 (용매를 제외한다) 에 대해 과포화 농도가 되는 양이었다.

이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 사용하고, 가열 처리의 조건을 표 2 에 나타내는 조건으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 제조 직후의 첩부제에 대하여 상기 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가를 실시한 결과, 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가는 모두 A 이고, 얻어진 첩부제에 있어서 로피니롤 프리체가 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 염산로피니롤의 결정은 확인되지 않았다. 실시예 13 에서 얻어진 첩부제에 대하여 제조 직후에 DSC 측정을 실시한 결과를 나타내는 그래프를 도 2 에 나타낸다.

(실시예 14)

먼저, 표 1 에 나타내는 조성으로 하고, 염산로피니롤 및 수산화나트륨 대신에 로피니롤 프리체 13.2 질량부를 사용한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 점착제층 조성물을 얻었다. 또, 이 때의 로피니롤 프리체의 양은 상기 점착제층 조성물 (용매를 제외한다) 에 대해 과포화 농도가 되는 양이었다. 이어서, 얻어진 점착제층 조성물을 사용하고, 가열 처리의 조건을 표 2 에 나타내는 조건으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 제조 직후의 첩부제에 대하여 상기 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가를 실시한 결과, 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가는 모두 A 이고, 얻어진 첩부제에 있어서 로피니롤 프리체가 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 염산로피니롤의 결정은 확인되지 않았다.

(비교예 1)

포장 후에 가열 처리를 실시하지 않고, 건조 후의 점착제층 조성물을 그대로 점착제층으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 첩부제를 포장 용기 중에 얻었다. 제조 직후의 동 첩부제에 대하여 상기 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가를 실시한 결과, 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가는 모두 B 이고, 염산로피니롤의 결정 및 로피니롤 프리체의 결정이 점착제층 중에 함유되어 있는 것이 확인되었다. 비교예 1 에서 얻어진 첩부제에 대하여 제조 직후에 DSC 측정을 실시한 결과를 나타내는 그래프를 도 2 에 나타낸다.

(비교예 2, 6 ∼ 8)

가열 처리의 조건을 각각 표 2 에 나타내는 조건으로 한 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 각각 첩부제를 얻었다.

(비교예 3)

포장 후에 가열 처리를 실시하지 않고, 건조 후의 점착제층 조성물을 그대로 점착제층으로 한 것 이외에는 실시예 13 과 동일하게 하여 첩부제를 얻었다. 제조 직후의 동 첩부제에 대하여 상기 프리체 결정 평가 및 염 결정 평가를 실시한 결과, 프리체 결정 평가는 B 이고, 염 결정 평가는 A 이며, 염산로피니롤의 결정은 함유되어 있지는 않지만, 로피니롤 프리체의 결정이 점착제층 중에 함유되어 있는 것이 확인되었다. 비교예 3 에서 얻어진 첩부제에 대하여 제조 직후에 DSC 측정을 실시한 결과를 나타내는 그래프를 도 2 에 나타낸다.

(비교예 4, 9)

가열 처리의 조건을 각각 표 2 에 나타내는 조건으로 한 것 이외에는 실시예 13 과 동일하게 하여 각각 첩부제를 얻었다.

(비교예 5)

가열 처리의 조건을 표 2 에 나타내는 조건으로 한 것 이외에는 실시예 14 와 동일하게 하여 첩부제를 얻었다.

실시예 1 ∼ 14, 비교예 1 ∼ 9 에서 얻어진 각 첩부제에 대해, 제조 직후 및 24 개월 후에 각각 외관 평가, 피부 투과성 시험, 프리체 결정 평가, 염 결정 평가 및 제제 물성 평가를 실시하였다. 외관 평가에 있어서는, 실시예 1 ∼ 14 에서 얻어진 첩부제는 24 개월이 경과해도 평가가 A 이고, 우수한 외관을 유지하고 있었던 데에 반해, 비교예 1 ∼ 5 에서 얻어진 첩부제에서는 제조 직후는 외관 평가가 A 였지만, 24 개월 후에는 육안으로도 분명하게 점착제층의 표면에 결정이 석출되어, 제제로서 사용하는 것이 곤란하였다. 실시예 9 및 비교예 1 에서 얻어진 첩부제를 24 개월간 방치한 후의 점착제층 표면을 촬영한 사진을 각각 도 3 및 도 4 에 나타낸다.

또, 피부 투과성 시험에 있어서는, 실시예 1 ∼ 14 에서 얻어진 첩부제는 24 개월이 경과되어도 우수한 피부 투과성을 유지하고 있었던 데에 반해, 비교예 1 ∼ 9 에서 얻어진 첩부제에서는 로피니롤 프리체 및/또는 염산로피니롤의 결정이 석출됨에 따라 피부 투과성이 저하되어, 최대 피부 투과 속도가 실시예 1 ∼ 14 에서 얻어진 첩부제에 비해 최대 20 ％ 저하되었다. 또, 프리체 결정 평가, 염 결정 평가 및 제제 물성 평가를 실시한 결과를 제조시의 가열 조건과 함께 각각 표 2 에 나타낸다.

표 2 에 나타낸 결과로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의해 얻어진 첩부제에 있어서는, 제조 직후부터 로피니롤 프리체가 용해형으로 점착제층 중에 함유되어 있고, 로피니롤 프리체의 결정의 석출이 높은 수준으로 억제되어 있는 것이 확인되었다. 또, 피부 투과성 시험 및 제제 물성 평가의 결과로부터 분명한 바와 같이, 점착제층 중에 로피니롤 프리체가 과포화 농도 또한 용해형으로 함유되어 있는 본 발명의 첩부제에 있어서는, 높은 수준의 피부 투과성 및 제제 물성이 모두 달성되고, 또한 장기간 보존되어도 그 피부 투과성 및 제제 물성이 유지되는 것이 확인되었다. 또, 본 발명의 첩부제에 있어서는, 로피니롤의 염의 결정이나 결정화핵이 완전히 용해되지 않고 점착제층 중에 함유되어 있어도, 이들 결정 성장이 억제되어, 매우 장기간 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 점착성이나 응집성 등의 제제 물성이 유지되는 것이 확인되었다.

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 약물로서 로피니롤을 사용한 첩부제의 제조 방법에 있어서, 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 점착제층 중에 함유하고 있고, 동일본 대지진 후와 같은 보존 설비가 없는 가혹한 조건하이어도 장기 보존 가능, 또한, 피부 투과성 및 제제 물성의 쌍방을 높은 수준으로 달성할 수 있는 첩부제를 제조하는 방법, 및 그 방법에 의해 얻어지는 첩부제 및 포장체를 제공할 수 있게 된다.

또, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염의 결정이나 결정화핵이 점착제층 중에 함유되는 경우에도, 그들의 결정 성장이 충분히 억제되어, 장기간, 높은 수준의 피부 투과성 및 높은 수준의 제제 물성을 유지할 수 있는 첩부제 및 그 포장체를 제공할 수 있게 된다.

Claims (10)

1. 지지체층과 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 배치된 점착제층을 구비하는 첩부제의 제조 방법으로서,
   얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이 5 ∼ 13.2 질량％ 가 되는 양의 로피니롤 프리체를 함유하고, 추가로, 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데칸올, 및 디메틸이소소르비드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 상기 로피니롤 프리체 100 질량부에 대해 5 ∼ 50 질량부, 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 및 라우르산디에탄올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 상기 로피니롤 프리체 100 질량부에 대해 10 ∼ 150 질량부, 그리고 얻어지는 점착제층 중에 있어서의 함유량이 15 ∼ 35 질량％ 가 되는 양의 고무계 점착제를 함유하는 점착제층 조성물을 얻는 공정 A 와,
   상기 점착제층 조성물을 50 ∼ 76 ℃ 의 범위 내의 온도에서 5 분 ∼ 24 시간 가열하는 공정 B 와,
   상기 가열 후의 점착제층 조성물을 1 ∼ 20 ℃/시간의 평균 강온 속도로 상온까지 냉각시켜, 상기 로피니롤 프리체를 과포화 농도 또한 용해형으로 함유하는 상기 점착제층을 얻는 공정 C 를 포함하는 첩부제의 제조 방법.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 점착제층 조성물이 벤질알코올, 올레일알코올, 옥틸도데칸올, 디메틸이소소르비드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 상기 로피니롤 프리체 100 질량부에 대해 10 ∼ 40 질량부 함유하는 첩부제의 제조 방법.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 점착제층 조성물이 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 라우릴알코올, 글리세린모노올레에이트, 프로필렌글리콜모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌소르비탄모노올레에이트, 라우르산디에탄올아미드로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종의 화합물을 상기 로피니롤 프리체 100 질량부에 대해 15 ∼ 120 질량부 함유하는 첩부제의 제조 방법.
4. 제 1 항에 있어서,
   상기 점착제층 조성물이 추가로 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 첩부제의 제조 방법.
5. 제 4 항에 있어서,
   상기 점착제층 조성물에 상기 로피니롤의 약학적으로 허용되는 염의 배합량의 로피니롤 프리체 환산 몰수 1 몰에 대해 0.5 ∼ 1.2 몰의 수산화나트륨을 추가로 배합하는 첩부제의 제조 방법.
6. 제 1 항에 있어서,
   공정 A 의 후 또한 공정 B 의 전에, 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 공정 A 에서 얻어진 상기 점착제층 조성물을 도포하는 공정 D1 을 추가로 포함하고 있는 첩부제의 제조 방법.
7. 제 1 항에 있어서,
   공정 B 의 후 또한 공정 C 의 전에, 상기 지지체층의 적어도 일방의 면 상에 공정 B 에서 얻어진 상기 가열 후의 점착제층 조성물을 도포하는 공정 D2 를 추가로 포함하고 있는 첩부제의 제조 방법.
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