TWI630110B - 積層型貼附劑 - Google Patents

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道中康也
Yasunari Michinaka
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久光製藥股份有限公司
Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Abstract

一種積層型貼附劑，其係具備支持體層、藥物貯存層及黏著層者，且上述藥物貯存層含有選自由利凡斯的明及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、及具有羥基之丙烯酸系高分子(A)，上述黏著層含有選自由具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物所組成之群中之至少1種丙烯酸系高分子(B)、及橡膠系黏著基劑，上述藥物貯存層中之上述藥物之換算為利凡斯的明游離體之含量相對於上述藥物貯存層之總質量為15~45質量%，且上述黏著層中之上述丙烯酸系高分子(B)之總含量相對於上述黏著層之總質量為7~18質量%。

Description

積層型貼附劑
本發明係關於一種積層型貼附劑。
先前以來，作為將藥物投予至活體內之製劑，開發有經皮、經黏膜吸收製劑，其中，容易使用且可長時間維持藥物之有效血藥濃度之貼附劑引人注目。例如，作為阿爾茨海默氏型癡呆症藥之利凡斯的明(Rivastigmine，甲基乙基胺基甲酸3-[(S)-1-(二甲基胺基)乙基]苯基)就減輕護理者之服藥管理負擔、或可繼續投予之觀點而言，較佳為藉由貼附劑之投予。作為此種含有利凡斯的明之貼附劑，例如具有支持體與含有(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及利凡斯的明之黏著層的貼附劑記載於國際公開第2013/031992號(專利文獻1)中。然而，關於此種含有藥物之層(藥物貯存層)與具有黏著性之層(黏著層)為相同之單層之貼附劑(以下，視情況稱為「單層型貼附劑」)，若為了長時間(較佳為3~7天以上)投予而增加藥物之含量，則有降低對皮膚之黏著性之問題。
又，作為可增加藥物之含量之製劑，可列舉：具備含有藥物之藥物貯存層及黏著層作為不同之層的積層型貼附劑。作為此種積層型貼附劑，例如包含支持體、含有利凡斯的明及(甲基)丙烯酸烷基酯樹脂之利凡斯的明含有層、包含含有具有羥基之(甲基)丙烯酸酯之丙烯酸系黏著劑之黏著劑層及剝離襯墊的阿爾茨海默氏病治療用貼附劑記載於日本專利第5093545號公報(專利文獻2)中。又，包含襯底層、包 含利凡斯的明之層、釋出襯墊及聚矽氧接著劑之層的經皮裝置記載於日本專利特表2002-500178號(專利文獻3)中，包含襯底層、包含藥學活性成分及聚合物之儲存層、包含聚矽氧聚合物及黏著賦予劑之接著層的經皮吸收治療系統記載於日本專利特表2009-517468號(專利文獻4)中。
[先前技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：國際公開第2013/031992號
專利文獻2：日本專利第5093545號公報
專利文獻3：日本專利特表2002-500178號
專利文獻4：日本專利特表2009-517468號
關於如含有利凡斯的明作為藥物之貼附劑般期望長時間之貼附的貼附劑，為了將藥物之血藥濃度保持為長時間(較佳為3~7天以上)固定，必須使藥物緩緩地持續地向皮膚釋出，要求尤其優異之緩釋性。然而，本發明者等人發現：如專利文獻1中記載之單層型貼附劑具有如下問題：可如上所述般含有之利凡斯的明量較少，並且自貼附劑之利凡斯的明之緩釋性並不充分，而利凡斯的明很快地會枯竭。進而，本發明者等人發現：雖然於專利文獻3中記載有可藉由在黏著層中使用聚矽氧接著劑而使藥物緩緩地釋出，但即便於該等積層型貼附劑中，自貼附劑之利凡斯的明之緩釋性尚不充分，貼附後藥物之釋出量及皮膚透過量立即暫時地急遽上升，其後迅速地下降，故而難以將藥物之血藥濃度保持為長時間固定。
本發明係鑒於上述先前技術具有之課題而完成者，其目的在於提供一種可實現長時間之貼附，且利凡斯的明之緩釋性優異的積層型 貼附劑。
本發明者等人為了達成上述目的而反覆努力研究，結果發現：藉由在具備支持體層、藥物貯存層及黏著層之積層型貼附劑中，使上述藥物貯存層中含有特定量之利凡斯的明與具有羥基之丙烯酸系高分子，且與含有特定量之具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及/或丙烯酸均聚物、與橡膠系黏著基劑之黏著層組合，可長時間將利凡斯的明之皮膚透過速度維持為固定，而發揮優異之緩釋性，從而完成本發明。
即，本發明之積層型貼附劑係一種具備支持體層、藥物貯存層及黏著層之積層型貼附劑，且上述藥物貯存層含有選自由利凡斯的明及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、及具有羥基之丙烯酸系高分子(A)，上述黏著層含有選自由具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物所組成之群中之至少1種丙烯酸系高分子(B)、及橡膠系黏著基劑，上述藥物貯存層中之上述藥物之換算為利凡斯的明游離體之含量相對於上述藥物貯存層之總質量為15~45質量%，且上述黏著層中之上述丙烯酸系高分子(B)之總含量相對於上述黏著層之總質量為7~18質量%。
又，作為本發明之積層型貼附劑，較佳為上述丙烯酸系高分子(A)為(甲基)丙烯酸羥基烷基酯共聚物。
進而，作為本發明之積層型貼附劑，較佳為上述黏著層含有上述具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物作為上述丙烯酸系高分子(B)，更佳為上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物相對於酯基1莫耳具有0.75莫耳以上之羧基。
又，作為本發明之積層型貼附劑，較佳為上述橡膠系黏著基劑為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚異丁烯、及聚異戊二烯所組成之群中之至少1種。
進而，作為本發明之積層型貼附劑，較佳為上述黏著層之厚度為成為100~175g/m2之厚度，又，較佳為上述藥物貯存層與上述黏著層之質量比為10：1~1：2。
於上述本發明中，所謂(甲基)丙烯酸，係指丙烯酸及甲基丙烯酸，羥基係指-OH所表示之基，羧基係指-COOH所表示之基。
再者，雖然藉由本發明而達成上述目的之原因未必明確，但本發明者等人推測為如下所述。即，於本發明之積層型貼附劑中，將具有羥基之丙烯酸系高分子(A)與利凡斯的明組合而含有於藥物貯存層中，且將選自具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物中之丙烯酸系高分子(B)與橡膠系黏著基劑組合而含有於黏著層中。本發明者等人推測：藉由製成此種構成，而於本發明之積層型貼附劑中，藥物貯存層中之利凡斯的明之擴散係數及/或溶解度與黏著層中之利凡斯的明之擴散係數及/或溶解度之間產生差，而利凡斯的明自藥物貯存層迅速地轉移至黏著層，並且利凡斯的明自黏著層被緩緩地釋出，故而可達成優異之緩釋性。
根據本發明，可提供一種可實現長時間之貼附、且利凡斯的明之緩釋性優異的積層型貼附劑。
1‧‧‧積層型貼附劑
10‧‧‧支持體層
11‧‧‧藥物貯存層
12‧‧‧黏著層
圖1係表示本發明之積層型貼附劑之較佳實施方式的模式剖面圖。
圖2係表示實施例1及比較例3~5中所獲得之貼附劑之緩釋性評 價中之皮膚透過速度與測定時間之關係的曲線圖。
圖3係表示實施例1、比較例3及比較例7中所獲得之貼附劑之緩釋性評價中之皮膚透過速度與測定時間之關係的曲線圖。
圖4係表示實施例3、比較例3及比較例7中所獲得之貼附劑之緩釋性評價中之皮膚透過速度與測定時間之關係的曲線圖。
以下，對本發明之較佳形態根據其較佳實施方式而詳細地說明。本發明之積層型貼附劑係一種具備支持體層、藥物貯存層及黏著層之積層型貼附劑，且上述藥物貯存層含有選自由利凡斯的明及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、及具有羥基之丙烯酸系高分子(A)，上述黏著層含有選自由具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物所組成之群中之至少1種丙烯酸系高分子(B)、及橡膠系黏著基劑，上述藥物貯存層中之上述藥物之換算為利凡斯的明游離體之含量相對於上述藥物貯存層之總質量為15~45質量%，且上述黏著層中之上述丙烯酸系高分子(B)之總含量相對於上述黏著層之總質量為7~18質量%。
(支持體層)
作為本發明之支持體層，只要為可支持上述藥物貯存層及上述黏著層者，則並無特別限制，可適當採用公知者作為貼附劑之支持體層。作為此種支持體層之材質，例如可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯、聚萘二甲酸乙二酯等聚酯；聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴；聚胺基甲酸酯；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等合成樹脂、或鋁等金屬及紙。又，作為包含此種材質之支持體層之形態，例如可列舉：膜；發泡片材、多孔片材、微多孔片材等片材；織布、編布、不 織布等布帛；箔；及該等之積層體。作為本發明之支持體層，較佳為不使藥物透過者，其中，就柔軟性及藥物非透過性優異之觀點而言，較佳為聚酯膜。又，作為上述支持體層之厚度，亦無特別限制，通常較佳為2~600μm左右。
(藥物貯存層)
本發明之藥物貯存層含有選自由利凡斯的明及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、及具有羥基之丙烯酸系高分子(A)。作為此種藥物貯存層之厚度，較佳為成為100~500g/m2之厚度，更佳為成為150~300g/m2之厚度。若藥物貯存層之厚度未達上述下限，則有難以長時間維持利凡斯的明之充分之皮膚透過速度及緩釋性之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有藥物貯存層變得容易引起所謂之冷流，而難以保持充分之厚度或形狀之傾向。
[藥物]
本發明之藥物貯存層含有利凡斯的明作為藥物。作為利凡斯的明，可為游離體(游離鹼)，亦可為利凡斯的明於藥學上可容許之鹽之形態，可為該等中之一種，亦可混合兩種以上。作為上述利凡斯的明於藥學上可容許之鹽，例如可列舉：鹽酸、硫酸、乙酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、苯磺酸、丁二酸、丹寧酸等酸加成鹽。於本發明中，該等之中，就皮膚透過性及緩釋性均提高之觀點而言，更佳為利凡斯的明之游離體。於本發明中，即便於如此使用皮膚透過性較高之游離體之利凡斯的明之情形時，亦可發揮充分之緩釋性。
於本發明中，作為上述藥物貯存層中之換算為利凡斯的明之游離體之含量，必須相對於上述藥物貯存層之總質量為15~45質量%。若利凡斯的明之含量未達上述下限，則難以長時間維持充分之皮膚透過速度。另一方面，若超過上述上限，則藥物貯存層之可塑性增加而 凝聚性降低，尤其是使用利凡斯的明之游離體之情形時，由於在常溫下為液體，故而該傾向增強，而藥物貯存層變得容易引起所謂之冷流，難以保持充分之厚度或形狀。又，作為上述藥物貯存層中之換算為利凡斯的明之游離體之含量，就有更長時間維持更充分之皮膚透過速度之傾向、有使藥物貯存層之厚度或形狀更穩定之傾向之觀點而言，相對於上述藥物貯存層之總質量，較佳為20~45質量%，更佳為20~40質量%。
再者，於本發明中，所謂上述藥物貯存層中之換算為利凡斯的明之游離體之含量，係指將與黏著層積層之前之藥物貯存層中之利凡斯的明及/或其鹽之利凡斯的明之總量換算為利凡斯的明游離體之含量。又，於本發明中，各成分之含量係指積層黏著層與藥物貯存層之前之藥物貯存層中或黏著層中之含量，係指求出於利凡斯的明自藥物貯存層經時地轉移至黏著層時含有於貼附劑中之全部利凡斯的明作為全部含有於藥物貯存層中者。
作為本發明之藥物貯存層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，進而調配利凡斯的明以外之藥物。作為該藥物，並無特別限定，例如可列舉：催眠、鎮靜劑(鹽酸氟基安定、鹽酸利馬紮封、苯巴比妥、異戊巴比妥等)、退熱消炎鎮痛劑(酒石酸布托啡諾、檸檬酸哌立索唑、乙醯胺苯酚、甲芬那酸、雙氯芬酸鈉、阿司匹林、阿氯芬酸、酮洛芬、氟比洛芬、萘普生、吡羅昔康、噴他佐辛、吲哚美辛、水楊酸二醇酯、胺基吡啉、氯索洛芬等)、類固醇系抗炎劑(氫化可體松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松等)、興奮、刺激劑(鹽酸甲基安非他明、鹽酸哌醋甲酯等)、精神神經用劑(鹽酸丙咪、二氮平、鹽酸舍曲林、順丁烯二酸氟伏沙明、鹽酸帕羅西汀、氫溴酸西酞普蘭、鹽酸氟西汀、阿普唑侖、氟哌啶醇、氯米帕明、阿米曲替林、地昔帕明、阿莫沙平、麥普替林、米安色林、司普替林、曲唑酮、洛非帕明、米 那普侖、度洛西汀、文拉法辛、鹽酸氯丙、硫利達井、二氮平、美普巴、依替唑侖、利培酮、米氮平等)、激素劑(雌二醇、雌三醇、黃體素、乙酸炔諾酮、乙酸美替諾龍、睪固酮等)、局部麻醉劑(鹽酸利多卡因、鹽酸普魯卡因、鹽酸四卡因、鹽酸待布卡因、鹽酸丙胺卡因等)、泌尿器官用劑(鹽酸奧昔布寧、鹽酸他蘇洛辛、鹽酸丙哌維林、酒石酸托特羅定、菲索特啶、咪達那新等)、骨骼肌肉鬆弛劑(鹽酸替紮尼定、鹽酸乙哌立松、甲磺酸普力諾、氯化司可林等)、生殖器官用劑(鹽酸利托君、酒石酸美盧君等)、抗癲癇劑(丙戊酸鈉、氯硝西泮、卡馬氮平等)、自主神經用劑(氯化卡普氯銨、溴化新斯的明、氯貝膽鹼等)、抗帕金森氏病劑(甲磺酸培高利特、甲磺酸溴麥角環肽、鹽酸苯海索、鹽酸金剛烷胺、鹽酸羅匹尼洛、鹽酸他利克索、卡麥角林、屈昔多巴、比哌立登、鹽酸希利治林等)、利尿劑(氫氟噻、利尿磺胺等)、呼吸促進劑(鹽酸山梗菜鹼、地莫拉明、鹽酸那若松等)、抗偏頭痛劑(甲磺酸二氫麥角胺、舒馬曲坦、酒石酸麥角胺、鹽酸氟桂利、鹽酸賽庚啶等)、抗組織胺劑(反丁烯二酸氯馬斯汀、丹寧酸二苯胺明、順丁烯二酸氯芬尼拉明、鹽酸二苯拉林、異丙等)、支氣管擴張劑(鹽酸妥洛特羅、鹽酸丙卡特羅、硫酸沙丁胺醇、鹽酸克倫特羅、氫溴酸非諾特羅、硫酸特布他林、硫酸異丙腎上腺素、反丁烯二酸福莫特羅等)、強心劑(鹽酸異丙腎上腺素、鹽酸多巴胺等)、冠血管擴張劑(鹽酸地爾硫卓、鹽酸維拉帕米、硝酸異山梨酯、硝化甘油、尼可地樂等)、末梢血管擴張劑(檸檬酸尼卡密特、鹽酸托拉佐林等)、戒菸輔助藥(菸鹼等)、循環器官用劑(鹽酸氟桂利、鹽酸尼卡地平、尼群地平、尼索地平、非洛地平、苯磺酸胺氯地平、硝苯地平、尼伐地平、鹽酸馬尼地平、鹽酸貝尼地平、順丁烯二酸依那普利、鹽酸替莫普利、阿拉普利、鹽酸咪達普利、西拉普利、賴諾普利、卡托普利、群多普利、培哚普利、阿替洛爾、品多洛爾、反丁烯 二酸比索洛爾、酒石酸美托洛爾、鹽酸倍他洛爾、順丁烯二酸噻嗎洛爾、丙二酸波吲洛爾、尼普洛爾、鹽酸阿羅洛爾、鹽酸塞利洛爾、卡維地洛、鹽酸氨磺洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸特拉唑、鹽酸布那唑、鹽酸哌唑、甲磺酸多沙唑、纈沙坦、坎地沙坦酯、氯沙坦鉀、鹽酸氯壓定、鹽酸胍法辛、乙酸胍那苄等)、心律不齊用劑(鹽酸普萘洛爾、鹽酸阿普洛爾、鹽酸普魯卡因胺、鹽酸美西律、納多洛爾、丙吡胺等)、抗惡性潰瘍劑(環磷醯胺、氟尿嘧啶、喃氟啶、鹽酸丙卡巴肼、雷莫司汀、鹽酸伊立替康、氟尿苷等)、抗脂血症劑(普伐他汀、辛伐他汀、苯紮貝特、普羅布考等)、降血糖劑(格列吡脲、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、格列嘧啶鈉、格列丁唑、鹽酸丁雙胍等)、消化性潰瘍治療劑(丙谷胺、鹽酸西曲酸酯、螺佐呋酮、西咪替丁、溴化吡咯烷等)、利膽劑(熊去氧膽酸、利膽酚等)、消化道運動改善劑(多潘立酮、西沙必利等)、肝臟疾病用劑(硫普羅寧等)、抗過敏性劑(反丁烯二酸可多替芬、鹽酸氮卓斯汀等)、抗病毒劑(阿昔洛韋等)、鎮暈劑(甲磺酸倍他司汀、鹽酸地芬尼多等)、抗生素(頭孢噻啶、頭孢地尼、頭孢泊肟酯、頭孢克洛、克拉黴素、紅黴素、甲基紅黴素、硫酸康黴素、環絲胺酸、四環素、青黴素鉀、丙匹西林鉀、氯唑西林鈉、安比西林鈉、鹽酸巴氨西林、卡本西林鈉、氯黴素等)、習慣性中毒用劑(氰胺等)、食慾抑制劑(馬吲哚等)、化學療法劑(異菸酸肼、乙硫異菸醯胺、吡甲醯胺等)、血液凝固促進劑(鹽酸噻氯匹定、華法林鉀等)、抗阿爾茨海默氏病劑(毒扁豆鹼、鹽酸多奈哌齊、他克林、檳榔鹼、呫諾美林等)、血清素受體拮抗制吐劑(鹽酸昂丹司瓊、鹽酸格拉司瓊、鹽酸雷莫司瓊、鹽酸阿紮司瓊、帕洛諾司瓊等)、痛風治療劑(秋水仙鹼、丙磺舒、磺吡酮等)、麻藥系之鎮痛劑(檸檬酸芬太尼、硫酸嗎啡、鹽酸嗎啡、磷酸可待因、鹽酸古柯鹼、鹽酸配西汀等)等。於進而調配此種利凡斯的明以外之藥物之情形 時，作為其調配量，根據藥物之種類、治療之目標而有所不同，故而無法一概而論，但就藥物貯存層之凝聚性及利凡斯的明之皮膚透過性更優異之觀點而言，較佳為相對於上述藥物貯存層之總質量，為20質量%以下。
[丙烯酸系高分子(A)]
本發明之藥物貯存層進而含有具有羥基之丙烯酸系高分子(A)。於本發明中，藉由將此種丙烯酸系高分子(A)及利凡斯的明所含有之藥物貯存層與下述中詳述之黏著層加以組合，可發揮優異之利凡斯的明之緩釋性。再者，於本發明中，所謂「丙烯酸系高分子(A)」及「具有羥基之丙烯酸系高分子(A)」，係指「具有羥基之丙烯酸系高分子」，含有於上述藥物貯存層中。
作為上述丙烯酸系高分子(A)，羥基之含量較佳為3~30質量%，更佳為5~25質量%。又，作為上述丙烯酸系高分子(A)，就進一步提高利凡斯的明之緩釋性之觀點而言，更佳為實質上不具有羧基者。於本發明中，所謂實質上不具有羧基，係指羧基之含量為3質量%以下。再者，即便使用不具有羥基且具有羧基作為官能基之丙烯酸系高分子代替上述丙烯酸系高分子(A)，亦無法發揮利凡斯的明之充分之緩釋性。又，作為上述丙烯酸系高分子(A)之重量平均分子量，並無特別限制，可為1,000~10,000,000。
進而，作為上述丙烯酸系高分子(A)，較佳為可維持上述藥物貯存層之形態之基劑，更佳為可對上述藥物貯存層賦予黏著性之黏著基劑。再者，於本發明中，所謂黏著基劑，係指可於應用貼附劑之溫度(較佳為0℃~50℃，更佳為10℃~40℃，進而較佳為15℃~40℃)下表現出黏著性之化合物。
作為此種具有羥基之丙烯酸系高分子(A)，例如可列舉：(甲基)丙烯酸羥基烷基酯之均聚物、及作為(甲基)丙烯酸羥基烷基酯與聚合 性單體之共聚物之(甲基)丙烯酸羥基烷基酯共聚物。作為上述(甲基)丙烯酸羥基烷基酯，例如可列舉：由烷基之碳原子數為2~18之含羥基醇與(甲基)丙烯酸所獲得之酯，具體而言，可列舉：(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯、(甲基)丙烯酸3-羥基丙酯、及(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯等。作為上述聚合性單體，具體而言，可列舉：(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、乙烯基吡咯啶酮、乙酸乙烯酯等。
作為此種具有羥基之丙烯酸系高分子(A)，可列舉：(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯共聚物、(甲基)丙烯酸3-羥基丙酯共聚物、及(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯共聚物等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。又，作為該等丙烯酸系高分子(A)，亦可使用市售者，可較佳地使用：DURO-TAK(註冊商標，Henkel公司製造)87-202A、DURO-TAK87-2287、DURO-TAK87-2516、DURO-TAK87-2510、DURO-TAK87-4287等。
於本發明中，作為上述藥物貯存層中之丙烯酸系高分子(A)之含量，相對於上述藥物貯存層之總質量，較佳為50~85質量%，更佳為60~80質量%。若含量未達上述下限，則有難以含有可長時間維持充分之皮膚透過速度及緩釋性之量之利凡斯的明之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有利凡斯的明之緩釋性降低之傾向。
作為本發明之藥物貯存層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，除利凡斯的明及/或其鹽、以及上述丙烯酸系高分子(A)以外，進而含有其他黏著基劑、黏著賦予劑、軟化劑、溶解劑、填充劑、穩定劑等添加劑。
作為上述其他黏著基劑，可列舉：橡膠系黏著基劑、上述丙烯酸系高分子(A)以外之丙烯酸系黏著基劑、聚矽氧系黏著基劑，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用，於含有該等之情 形時，相對於上述藥物貯存層之總質量，較佳為10質量%以下。
作為上述黏著賦予劑，例如可列舉：松香樹脂、松香酯樹脂、萜烯樹脂、萜烯-酚樹脂、C5系石油樹脂、C5/C9系石油樹脂、DCPD(二環戊二烯)系石油樹脂、熏草咔-茚樹脂、脂環族飽和烴樹脂(以下，視情況簡稱為「AP」)及於該等中添加有氫者，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。於此種黏著賦予劑含有於上述藥物貯存層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述藥物貯存層之總質量為10質量%以下。
作為上述軟化劑，可列舉：石油系油(例：液態石蠟(以下，視情況簡稱為「LP」)等石蠟系加工處理油、環烷系加工處理油、芳香族系加工處理油等)、角鯊烷、角鯊烯、植物系油(例：橄欖油、山茶油、蓖麻油、妥爾油、花生油等)、聚矽氧油、二元酸酯(例：鄰苯二甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二辛酯等)、液狀橡膠(例：液狀聚丁烯、液狀異戊二烯橡膠等)、液狀脂肪酸酯類(例：肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸己酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等)、二乙二醇、聚乙二醇、水楊酸二醇酯、丙二醇、二丙二醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、克羅米通等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。該等之中，較佳為：液態石蠟、液狀聚丁烯、肉豆蔻酸異丙酯、癸二酸二乙酯、月桂酸己酯，更佳為：液態石蠟。於此種軟化劑含有於上述藥物貯存層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述藥物貯存層之總質量為10質量%以下。
作為上述溶解劑，亦取決於被溶解之溶質之種類，例如可列舉：脂肪酸(例：癸酸、油酸、亞麻油酸等)、脂肪酸酯類(例：肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯等)、脂肪酸衍生物(例：單月桂酸丙二醇酯、月桂酸二乙醇醯胺等)、脂肪酸甘油酯類(例：單月桂酸甘油酯、單油酸甘油酯等)、脂肪酸之多元醇酯(例：山梨糖醇酐單月桂酸酯 等)、脂肪族醇(例：辛基十二烷醇、異硬脂醇、油醇等)、多元醇類(例：丙二醇、二丙二醇、聚乙二醇等)、吡咯啶酮衍生物(例：N-甲基-2-吡咯啶酮等)、有機酸(例：乙酸、乳酸等)、有機酸鹽(例：乙酸鈉、乳酸鈉等)，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。於此種溶解劑含有於上述藥物貯存層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述藥物貯存層之總質量為10質量%以下。
作為上述填充劑，可列舉：二氧化矽、氧化鋁、氫氧化鋁、氧化鋅、氧化鈦、滑石、黏土、高嶺土、玻璃、硫酸鋇、碳酸鈣、氫氧磷灰石、陶瓷等無機化合物類；纖維素、絲綢、聚酯、聚烯烴、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、聚苯乙烯等有機化合物，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。
又，作為上述穩定劑，可列舉：生育酚及生育酚之酯衍生物、抗壞血酸、抗壞血酸硬脂酯、正二氫愈創酸、二丁基羥基甲苯(以下，視情況簡稱為「BHT」)、丁基羥基苯甲醚等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。於此種填充材料及/或上述穩定劑含有於上述藥物貯存層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述藥物貯存層之總質量分別為5質量%以下。
(黏著層)
本發明之黏著層含有選自由具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物所組成之群中之至少1種丙烯酸系高分子(B)、及橡膠系黏著基劑。作為此種黏著層之厚度，較佳為成為50~200g/m2之厚度，更佳為成為100~175g/m2之厚度，進而較佳為成為100~170g/m2之厚度。若黏著層之厚度未達上述下限，則有難以長時間維持利凡斯的明之充分之皮膚透過速度及緩釋性之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有黏著層變得容易引起所謂之冷流，而難以保持充分之厚度或形狀之傾向。
[丙烯酸系高分子(B)]
本發明之黏著層含有選自由具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物所組成之群中之至少1種丙烯酸系高分子(B)。於本發明中，藉由將此種丙烯酸系高分子(B)所含有之黏著層與上述藥物貯存層加以組合，可發揮優異之利凡斯的明之緩釋性。再者，於本發明中，所謂「丙烯酸系高分子(B)」，係指「具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及/或丙烯酸均聚物」，含有於上述黏著層中。
作為上述丙烯酸系高分子(B)，較佳為羧基之含量為20~63質量%。若羧基之含量未達上述下限，則有利凡斯的明之緩釋性降低之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有利凡斯的明之皮膚透過速度降低之傾向。又，作為上述丙烯酸系高分子(B)，就進一步提高利凡斯的明之緩釋性之觀點而言，較佳為陰離子性，更佳為實質上不具有羥基者。於本發明中，所謂實質上不具有羥基，係指羥基之含量未達3質量%。再者，即便使用不具有羧基之陽離子性之丙烯酸系高分子(例如，以Eudragit(註冊商標，Evonik公司製造)RS100、Eudragit RL100、Eudragit E、Eudragit EPO之商品名所市售之丙烯酸系高分子)代替上述丙烯酸系高分子(B)，亦無法發揮利凡斯的明之充分之緩釋性。
上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物係(甲基)丙烯酸烷基酯與聚合性單體之共聚物，且具有酯基及羧基。於本發明中，此種具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物中之羧基之含量較佳為相對於酯基1莫耳為0.75莫耳以上。若上述羧基之量未達上述下限，則無法將利凡斯的明之皮膚透過速度維持為長時間固定，而有無法發揮充分之緩釋性之傾向。又，作為上述羧基之含量，就可更長時間維持利凡斯的明之充分之皮膚透過速度及緩釋性之觀點而言，更佳為相對於酯基1莫耳為0.75~2莫耳，進而較佳為0.9~1.1莫耳，尤佳為1莫耳。
又，作為上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物之重量平均分子量，並無特別限制，可為1,000~10,000,000。
作為此種(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，例如可列舉：丙烯酸-2-乙基己酯-乙酸乙烯酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-丙烯酸丁酯-丙烯酸共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯-丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸縮水甘油酯-丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸甲酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸乙酯共聚物、(甲基)丙烯酸-(甲基)丙烯酸丁酯共聚物，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。又，作為該等(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物，亦可使用市售者，可較佳地使用Eudragit(註冊商標，Evonik公司製造)L100等。
又，作為上述丙烯酸均聚物之重量平均分子量，並無特別限制，可為1,000~10,000,000。
作為本發明之丙烯酸系高分子(B)，可單獨使用該等(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物中之一種，亦可將兩種以上組合而使用，但就使緩釋性之控制變得更容易之觀點而言，較佳為分別單獨使用上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物或丙烯酸均聚物，就以更少量而使緩釋性之控制變得容易之觀點而言，較佳為使用上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物。
於本發明中，作為上述黏著層中之丙烯酸系高分子(B)之總含量，必須相對於上述黏著層之總質量為7~18質量%。於含量未達上述下限之情形或超過上限之情形時，無法發揮利凡斯的明之充分之緩釋性。又，作為丙烯酸系高分子(B)之含量，就可更長時間維持利凡斯的明之更充分之皮膚透過速度及緩釋性之觀點而言，較佳為相對於上述黏著層之總質量為8~16質量%。又，於使用(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物作為丙烯酸系高分子(B)之情形時，作為其含量，尤佳為相對於上述黏著層之總質量為8~16質量%，於使用丙烯酸均聚物之情形 時，作為其含量，尤佳為相對於上述黏著層之總質量為8~16質量%。
[黏著基劑]
本發明之黏著層進而含有橡膠系黏著基劑。上述橡膠系黏著基劑係可對上述黏著層賦予黏著性之黏著基劑，例如可列舉：苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下，視情況簡稱為「SIS」)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下，視情況簡稱為「SBS」)、苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物等苯乙烯系嵌段共聚物；天然橡膠；聚異丁烯(以下，視情況簡稱為「PIB」)；聚異戊二烯，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。其中，就可更長時間維持利凡斯的明之更充分之皮膚透過速度及緩釋性之觀點而言，作為上述橡膠系黏著基劑，較佳為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚異丁烯、及聚異戊二烯所組成之群中之至少一種，更佳為將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯加以組合而使用。
於本發明中，作為上述黏著層中之橡膠系黏著基劑之含量，相對於上述黏著層之總質量，較佳為10~82質量%，更佳為10~50質量%，進而較佳為20~40質量%。若含量未達上述下限，則有黏著層之凝聚性降低而變得容易引起冷流之傾向，另一方面，若超過上述上限，則有難以發揮充分之黏著性之傾向。又，於將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物及聚異丁烯加以組合而使用之情形時，作為其質量比(SIS：PIB)，就進一步提高貼附劑對於皮膚之附著性之觀點而言，較佳為10：1~1：5。
作為本發明之黏著層，亦可於不阻礙本發明之效果之範圍內，除上述丙烯酸系高分子(B)及上述橡膠系黏著基劑以外，進而含有： 其他黏著基劑、黏著賦予劑、軟化劑、溶解劑、填充劑、穩定劑等添加劑，其中，較佳為進而含有選自由黏著賦予劑及軟化劑所組成之群中之至少一種。
作為上述其他黏著基劑，可列舉：上述丙烯酸系高分子(B)以外之丙烯酸系黏著基劑、上述聚矽氧系黏著基劑，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用，但於本發明中，較佳為實質上不含有上述丙烯酸系高分子(B)以外之丙烯酸系黏著基劑。於本發明中，所謂實質上不含有丙烯酸系黏著基劑，係指相對於上述黏著層之總質量為5質量%以下。
作為上述聚矽氧系黏著基劑，較佳為使用具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物。又，於上述具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物具有羥基(例如矽烷醇基)之情形時，更佳為其羥基之至少一部分由三甲基矽烷基封端。又，上述具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物進而較佳為具有黏著性。再者，作為上述由三甲基矽烷基之封端，包含使具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物之末端矽烷醇基由三甲基矽烷基封端之態樣。作為此種具有有機聚矽氧烷骨架之聚合物，可列舉：聚二甲基矽氧烷(於藉由ASTMD-1418之表示中，表示為MQ之聚合物等)、聚甲基乙烯基矽氧烷(於藉由ASTMD-1418之表示中，表示為VMQ之聚合物等)、聚甲基苯基矽氧烷(於藉由ASTMD-1418之表示中，表示為PVMQ之聚合物等)等，可單獨使用該等中之一種，亦可將兩種以上組合而使用。又，作為該等聚矽氧系黏著基劑，亦可使用PSA黏著劑系列(Dow Corning公司製造)等市售者。於本發明中，於含有此種聚矽氧系黏著基劑之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著層之總質量成為10質量%以下之量。於本發明中，即便不使用此種聚矽氧系黏著基劑，亦可更長時間維持藥物之充分之皮膚透過速度及緩釋性。
作為上述黏著賦予劑、軟化劑、溶解劑、填充劑、穩定劑等添 加劑，可列舉：與上述藥物貯存層中所列舉之添加劑分別相同者。於上述黏著賦予劑含有於上述黏著層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著層之總質量為20~50質量%。又，於上述軟化劑含有於上述黏著層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著層之總質量為20~50質量%。進而，於上述溶解劑含有於上述黏著層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著層之總質量為10質量%以下。又，於上述填充材料及/或上述穩定劑含有於上述黏著層中之情形時，作為其含量，較佳為相對於上述黏著層之總質量分別為5質量%以下。
(積層型貼附劑)
以下，一面參照圖式一面列舉本發明之較佳形態為例而對本發明之積層型貼附劑之構成詳細地進行說明，但本發明並不限定於此。再者，於以下之說明及圖式中，對相同或相當之要素附上相同之符號，省略重複之說明。
本發明之積層型貼附劑1較佳為如圖1所示般，具有依序積層有支持體層10、藥物貯存層11及黏著層12之構造。又，作為本發明之積層型貼附劑1，例如亦可於支持體層10與藥物貯存層11之間進而積層接著劑層等。於本發明之積層型貼附劑1中，作為藥物貯存層11及黏著層12之質量比(藥物貯存層11之質量：黏著層12之質量)，就有更長時間維持利凡斯的明之充分之皮膚透過速度之傾向之觀點而言，較佳為10：1~1：2，更佳為3：1~1：1。
又，作為本發明之積層型貼附劑1，就保護黏著層12直至使用時之觀點而言，亦可於黏著層12之與藥物貯存層11相反之面上進而具備剝離襯墊，就更長時間將貼附劑1穩定地固定於皮膚之觀點而言，亦可於支持體層10之與藥物貯存層11相反之面上進而具備覆蓋材料。
於進而具備上述剝離襯墊之情形時，並無特別限制，作為貼附 劑之剝離襯墊，可適宜採用公知者。例如可列舉：聚對苯二甲酸乙二酯等聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等之膜；道林紙與聚烯烴膜之層壓膜；紙；及其積層體，為了可容易地剝離，較佳為實施有聚矽氧塗佈等脫模處理者。又，作為上述剝離襯墊之厚度，亦無特別限制，通常較佳為2~300μm左右。又，於進而具備上述覆蓋材料之情形時，並無特別限制，作為貼附劑之覆蓋材料，可適當採用公知者。
本發明之積層型貼附劑1係藉由將藥物貯存層11及黏著層12組合，可充分抑制利凡斯的明之釋出量及皮膚透過量之急遽之上升、下降，可長時間將利凡斯的明之皮膚透過速度維持為固定，可發揮優異之緩釋性。因此，可將利凡斯的明之血藥濃度保持為長時間(較佳為3~7天以上)。再者，於本發明中，藥物之緩釋性例如可根據貼附時間(t)中之藥物之皮膚透過速度之最大值(Jmax)與上述貼附時間經過時之皮膚透過速度(Jt)之比(Jt/Jmax)進行評價，較佳為上述比(Jt/Jmax)接近1。
(積層型貼附劑之製造方法)
本發明之積層型貼附劑並無特別限制，可根據先前公知之方法而製造。例如可藉由如下方法製造：首先製備含有利凡斯的明及/或其鹽、上述丙烯酸系高分子(A)及視需要之溶劑之藥物貯存層組合物，將其以所需之厚度塗佈於上述支持體層之一面上後，視需要將上述溶劑去除，於上述支持體層之一面上形成上述藥物貯存層。繼而，製備含有上述丙烯酸系高分子(B)、上述橡膠系黏著基劑及視需要之溶劑之黏著層組合物，將其以所需之厚度塗佈於上述藥物貯存層之與上述支持體層相反之面上後，視需要將上述溶劑去除，形成上述黏著層。或者，於本發明之積層型貼附劑進而具備上述剝離襯墊之情形時，亦可首先於上述剝離襯墊之一面上塗佈上述黏著層組合物而形成上述黏著層，進而塗佈上述藥物貯存層組合物而形成上述藥物貯存層 後，於與上述剝離襯墊相反之面上積層上述支持體層。或者，亦可將形成於上述剝離襯墊之一面上之上述黏著層、與形成於上述支持體層之一面上之上述藥物貯存層貼合而積層。
作為上述溶劑，並無特別限制，可根據使用之藥物或各基劑之種類而適當選擇，例如可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇等低級醇、甲苯、二甲苯、戊烷、正己烷、環己烷、庚烷、辛烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯。
實施例
以下，基於實施例及比較例更具體地說明本發明，但本發明並不限定於以下之實施例。再者，於各實施例及比較例中，緩釋性評價係藉由下述方法進行。
(緩釋性評價)
首先，將冷凍人類皮膚切片於室溫下解凍，將皮下脂肪去除後，使用皮刀(dermatome)切斷為約500μm之厚度而獲得脂肪去除皮膚片。繼而，將各實施例及比較例中所獲得之貼附劑切斷為3cm2見方而將剝離襯墊去除，以將其貼附於上述脂肪去除皮膚片之角質側而使真皮側成為受體槽側之方式安裝於法藍士(Franz)型流通池(flow-through cell)。一面使32℃之溫水於上述流通池之外周部循環一面使磷酸緩衝溶液(PBS)以2.5ml/hr之流量於受體槽中流動，每6小時自受體槽中採取試樣液直至168小時。針對所採取之各者之試樣液，藉由高效液相層析法對藥物(利凡斯的明)之濃度進行定量，由各個時間透過每個皮膚片之藥物之量(藥物透過量)，並根據以下之式：Flux(μg/cm2/hr)=[藥物濃度(μg/ml)×流量(ml)]/貼附劑面積(cm2)/時間(hr)
算出藥物之皮膚透過速度(Flux：μg/cm2/hr)。進而，求出168小時之測定時間內之皮膚透過速度之最大值(Jmax)與自測定開始至168 小時後之皮膚透過速度(J168)之比(J168/Jmax)。再者，確認藥物之最大皮膚透過速度(Jmax)較大之貼附劑為藥物之皮膚透過性優異者，確認J168/Jmax為0.8以上之貼附劑為藥物之緩釋性優異者。
(實施例1)
首先，將丙烯酸系高分子-1(具有羥基之丙烯酸系高分子、丙烯酸系高分子(A))之乙酸乙酯溶液(Duro-Tak 87-2516，Henkel公司製造，丙烯酸系高分子-1：60質量份)添加至利凡斯的明(游離體)40質量份中而獲得藥物貯存層組合物。將所獲得之藥物貯存層組合物塗佈於實施有脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(剝離襯墊)之一面上後，將乙酸乙酯乾燥去除而獲得厚度為300g/m2之藥物貯存層。繼而，將所獲得之上述藥物貯存層與未實施脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(支持體層)貼合，將剝離襯墊去除。
繼而，將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS，橡膠系黏著基劑)13.5質量份及聚異丁烯(PIB，橡膠系黏著基劑)13.5質量份於甲苯中攪拌，向其中添加液態石蠟(LP)27質量份、脂環族飽和烴樹脂(AP)36質量份、及丙烯酸系高分子-2(甲基丙烯酸烷基酯共聚物(酯基：羧基=1：1(莫耳比))，丙烯酸系高分子(B)，Eudragit L100，Evonik公司製造)而獲得黏著層組合物。將所獲得之黏著層組合物塗佈於實施有脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(剝離襯墊)之一面上後，將甲苯乾燥去除而獲得厚度為150g/m2之黏著層。將所獲得之黏著層與上述藥物貯存層之與上述支持體層相反之面貼合，獲得依序積層有剝離襯墊、黏著層、藥物貯存層、及支持體層之貼附劑(積層型貼附劑)。將對所獲得之貼附劑進行緩釋性評價之結果與藥物貯存層及黏著層之組成一併示於表1。
(實施例2~3)
使上述藥物貯存層及上述黏著層之組成成為表1所示之組成，除 此以外，以與實施例1相同之方式，分別獲得各貼附劑(積層型貼附劑)。再者，於表1中，作為「聚丙烯酸」，使用重量平均分子量100萬之聚丙烯酸(丙烯酸均聚物，丙烯酸系高分子(B))。將對所獲得之各貼附劑進行緩釋性評價之結果與藥物貯存層及黏著層之各組成一併示於表1。
(實施例4)
將藥物貯存層組合物中之丙烯酸系高分子-1設為70質量份，將利凡斯的明(游離體)設為30質量份，使厚度成為200g/m2，除此以外，以與實施例1相同之方式形成藥物貯存層，將所獲得之上述藥物貯存層與未實施脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(支持體層)貼合，將剝離襯墊去除。繼而，將以與實施例1相同之方式所獲得之黏著層與上述藥物貯存層之與上述支持體層相反之面貼合而獲得貼附劑(積層型貼附劑)。
(比較例1~2)
將上述藥物貯存層之組成設為表1所示之組成，使厚度成為200g/m2，除此以外，以與實施例1相同之方式形成藥物貯存層，分別獲得依序積層有實施有脫模處理之聚對苯二甲酸乙二酯膜(剝離襯墊)、藥物貯存層、及支持體層之貼附劑(單層型貼附劑)。再者，於表1中，作為「丙烯酸系高分子-3」，將具有羧基且實質上不具有羥基之丙烯酸系高分子之乙酸乙酯溶液(Duro-Tak 87-2852，Henkel公司製造)以上述丙烯酸系高分子-3成為表1所示之質量份之方式使用。將對所獲得之各貼附劑進行緩釋性評價之結果與藥物貯存層之各組成一併示於表1。
(比較例3-7)
使上述藥物貯存層及上述黏著層之組成成為表1所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得各貼附劑(積層型貼附 劑)。將對所獲得之各貼附劑進行緩釋性評價之結果與藥物貯存層及黏著層之各組成一併示於表1。
又，關於實施例1及比較例3~5中所獲得之貼附劑，將表示各貼附劑之緩釋性評價中之皮膚透過速度與測定時間之關係之曲線圖示於圖2；關於實施例1、比較例3及比較例7中所獲得之貼附劑，將表示各貼附劑之緩釋性評價中之皮膚透過速度與測定時間之關係之曲線圖示於圖3；及關於實施例3、比較例3及比較例7中所獲得之貼附劑，將表示各貼附劑之緩釋性評價中之皮膚透過速度與測定時間之關係之曲線圖示於圖4。
(比較例8~10)
使上述藥物貯存層及上述黏著層之組成成為表2所示之組成，除此以外，以與實施例1相同之方式分別獲得各貼附劑(積層型貼附劑)。再者，於表2中，作為「丙烯酸系高分子-4」，使用實質上不具有羧基之甲基丙烯酸共聚物(Eudragit EPQ，Evonik公司製造)，作為交聯聚維酮，使用1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯聚合物。將對所獲得之各貼附劑進行緩釋性評價之結果與藥物貯存層及黏著層之各組成一併示於表2。
由表1~表2及圖2~4所示之結果可明確，可確認本發明之積層型貼附劑可於長時間(7天)將利凡斯的明之充分之皮膚透過速度維持為固定，而利凡斯的明之緩釋性優異。又，關於實施例4中所獲得之貼附劑，亦可確認與實施例1中所獲得之貼附劑同樣地，利凡斯的明之緩釋性優異。
[產業上之可利用性]
如以上所說明般，根據本發明，可提供一種可實現長時間之貼附、且利凡斯的明之緩釋性優異的積層型貼附劑。

Claims (13)

  1. 一種積層型貼附劑，其係具備支持體層、藥物貯存層及黏著層者，且依序配置上述支持體層、上述藥物貯存層及上述黏著層，上述藥物貯存層含有選自由利凡斯的明及其藥學上可容許之鹽所組成之群中之至少1種藥物、及具有羥基之丙烯酸系高分子(A)，上述黏著層含有選自由具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物及丙烯酸均聚物所組成之群中之至少1種丙烯酸系高分子(B)、及橡膠系黏著基劑，上述藥物貯存層中之上述藥物之換算為利凡斯的明游離體之含量相對於上述藥物貯存層之總質量為15-45質量%，且上述黏著層中之上述丙烯酸系高分子(B)之總含量相對於上述黏著層之總質量為7~18質量%。
  2. 如請求項1之積層型貼附劑，其中上述丙烯酸系高分子(A)為(甲基)丙烯酸羥基烷基酯共聚物。
  3. 如請求項1之積層型貼附劑，其中上述黏著層含有上述具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物作為上述丙烯酸系高分子(B)。
  4. 如請求項2之積層型貼附劑，其中上述黏著層含有上述具有羧基之(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物作為上述丙烯酸系高分子(B)。
  5. 如請求項3之積層型貼附劑，其中上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物相對於酯基1莫耳具有0.75莫耳以上之羧基。
  6. 如請求項4之積層型貼附劑，其中上述(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物相對於酯基1莫耳具有0.75莫耳以上之羧基。
  7. 如請求項1至6中任一項之積層型貼附劑，其中上述橡膠系黏著基劑為選自由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、聚異丁烯、及聚異戊二烯所組成之群中之至少1種。
  8. 如請求項1至6中任一項之積層型貼附劑，其中上述黏著層之厚度為成為100~175g/m2之厚度。
  9. 如請求項7之積層型貼附劑，其中上述黏著層之厚度為成為100~175g/m2之厚度。
  10. 如請求項1至6中任一項之積層型貼附劑，其中上述藥物貯存層與上述黏著層之質量比為10：1~1：2。
  11. 如請求項7之積層型貼附劑，其中上述藥物貯存層與上述黏著層之質量比為10：1~1：2。
  12. 如請求項8之積層型貼附劑，其中上述藥物貯存層與上述黏著層之質量比為10：1~1：2。
  13. 如請求項9之積層型貼附劑，其中上述藥物貯存層與上述黏著層之質量比為10：1~1：2。
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