CN111491622A - 含有罗替戈汀的贴附剂 - Google Patents

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Abstract

一种含有罗替戈汀的贴附剂，具备支持体层和粘着剂层，上述粘着剂层含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，其特征在于，上述粘着剂层还含有苯乙烯系热塑性弹性体、石油系树脂和/或萜系树脂、脂肪族醇、和交联聚乙烯吡咯烷酮，并且，在上述粘着剂层中，罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的换算成罗替戈汀游离体的含量与交联聚乙烯吡咯烷酮的含量的质量比(罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)为10：3～1：3。

Description

含有罗替戈汀的贴附剂
技术领域
本发明涉及含有罗替戈汀的贴附剂，更详细而言，涉及含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的贴附剂。
背景技术
罗替戈汀为化合物(-)-5,6,7,8-四氢-6-[丙基-[2-(2-噻吩基)乙基]-氨基]1-萘酚的国际通用名称，在日本特表2011-504902号公报(专利文献1)中记载了存在I型和II型的多晶形。罗替戈汀为D1/D2/D3多巴胺受体激动剂，主要用于帕金森病、不宁腿综合征的症状的治疗。
作为用于施与罗替戈汀的制剂，例如，“ニュープロ(注册商标)贴片”在国内外被市售。此外，在日本特表2002-509878号公报(专利文献2)中记载了一种经皮治疗系统，其包含相对于基体的成分为非活性的背衬层和含有罗替戈汀的自粘接性基体层，基体的罗替戈汀的溶解度为5％(w/w)以上，以非水溶性的丙烯酸酯系或有机硅系的聚合物粘接剂作为基材。进而，在日本特表2015-503541号公报(专利文献3)中记载了一种经皮治疗系统，其包含对活性物质为不透过性的背衬层、和包含压敏粘接剂、药物和交联聚乙烯吡咯烷酮的粒子的基体层，作为上述药物记载了罗替戈汀，作为上述压敏粘接剂记载了有机硅聚合物。
此外，作为使用了橡胶系粘着剂的用于施与罗替戈汀的制剂，例如，在日本特开2014-177428号公报(专利文献4)中记载了包含支持体、和含有药物的层的经皮吸收型贴附制剂，上述含有药物的层含有：含有松香系树脂和橡胶系粘着成分的橡胶系粘着剂、以及罗替戈汀或其制药上可以容许的盐；在日本特开2013-079220号公报(专利文献5)中记载了包含支持体、和含有药物的层的经皮吸收型贴附剂，上述含有药物的层含有橡胶系粘着剂、罗替戈汀或其盐、以及罗替戈汀的分解生成物的生成抑制剂。
进而，作为用于施与罗替戈汀的制剂，例如，在日本特表2006-513195号公报(专利文献6)和日本特表2012-504609号公报(专利文献7)中记载了以非晶质(无定形)型含有罗替戈汀；在日本特表2013-515041号公报(专利文献8)中记载了一种罗替戈汀的稳定化方法，其包含下述工序：相对于罗替戈汀以特定的重量比例使用聚乙烯吡咯烷酮(非交联)，提供包含聚乙烯吡咯烷酮和非晶质形态的罗替戈汀的固体分散体。
此外，在日本特表2013-510805号公报(专利文献9)中记载了：作为防止聚合物膜中的药品结晶化的方法，将为了制造聚合物膜而涂布的含有溶剂的涂布材在比其中存在的药品的熔化温度经常高至少10℃的温度下干燥。进而，在日本特表2017-515871号公报(专利文献10)中记载了“以防止罗替戈汀结晶析出作为目的，将罗替戈汀和抗氧化剂以特定的重量比混合”的经皮吸收制剂的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2011-504902号公报
专利文献2：日本特表2002-509878号公报
专利文献3：日本特表2015-503541号公报
专利文献4：日本特开2014-177428号公报
专利文献5：日本特开2013-079220号公报
专利文献6：日本特表2006-513195号公报
专利文献7：日本特表2012-504609号公报
专利文献8：日本特表2013-515041号公报
专利文献9：日本特表2013-510805号公报
专利文献10：日本特表2017-515871号公报
发明内容
发明所要解决的课题
然而，如专利文献6～8所记载的制剂那样，在含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的含有罗替戈汀的贴附剂中，以罗替戈汀单独或在聚乙烯吡咯烷酮共存下以非晶质(无定形)型含有罗替戈汀的情况下，该非晶质型为能量上亚稳系的状态，因此具有可能经时地转变成能量上更稳定的结晶型而析出结晶这样的问题。进而，专利文献9所记载那样的包含特定的条件、工序的制造方法可能复杂且制造成本增加，即使单纯地使用专利文献10所记载那样的抗氧化剂等，也具有有时不能实现充分的罗替戈汀的皮肤透过性这样的问题。
此外，本发明人等进行了进一步研究，结果发现，在具备支持体层和粘着剂层的含有罗替戈汀的贴附剂中，作为使上述粘着剂层中含有的粘着基剂，一直以来使用与罗替戈汀组合而多用的有机硅系粘着基剂、丙烯酸系粘着剂，或者即使单纯地使用聚异丁烯等橡胶系粘着剂，罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐也不溶解，或即使暂时溶解，来源于罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的结晶也经时地析出，难以在粘着剂层中以溶解型含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐。此外，本发明人等也发现，为了使这样的结晶溶解，如果单纯地使用一直以来已知具有溶解结晶的功能的溶解剂等，则产生罗替戈汀的皮肤透过性降低这样的问题。
本发明是鉴于上述课题而提出的，其目的是提供，以溶解型在粘着剂层中含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，经时稳定性和罗替戈汀的皮肤透过性优异的贴附剂。
用于解决课题的方法
本发明人等为了达成上述目的而反复进行了深入研究，结果发现，通过在具备支持体层和粘着剂层的贴附剂中，使上述粘着剂层含有选自罗替戈汀及其药学上可容许的盐中的至少1种(以下，根据情况而称为“罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐”)、苯乙烯系热塑性弹性体、选自石油系树脂和萜系树脂中的至少1种(以下，根据情况而称为“石油系树脂和/或萜系树脂”)、脂肪族醇、和交联聚乙烯吡咯烷酮，进而，使罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐与交联聚乙烯吡咯烷酮的掺混比(质量比)为特定的范围内，从而能够使罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐以完全的溶解型包含于粘着剂层中。
此外，本发明人等发现在这样的构成的含有罗替戈汀的贴附剂中，实现了高水平的罗替戈汀的皮肤透过性，进而，从制造起即使经过长时间，罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的结晶也不析出，因此维持上述优异的皮肤透过性和制剂物性而发挥经时稳定性，从而完成了本发明。
即，本发明的含有罗替戈汀的贴附剂，具备支持体层和粘着剂层，上述粘着剂层含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，
其特征在于，上述粘着剂层还含有苯乙烯系热塑性弹性体、石油系树脂和/或萜系树脂、脂肪族醇、和交联聚乙烯吡咯烷酮，并且，
在上述粘着剂层中，罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的换算成罗替戈汀游离体的含量与交联聚乙烯吡咯烷酮的含量的质量比(罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)为10：3～1：3。
在本发明的含有罗替戈汀的贴附剂中，优选上述粘着剂层以溶解型含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐。此外，优选上述脂肪族醇的碳原子数为12～23。
进而，在本发明的含有罗替戈汀的贴附剂中，优选上述粘着剂层中的罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的换算成罗替戈汀游离体的含量相对于上述粘着剂层的总质量为5～15质量％，优选上述粘着剂层中的上述石油系树脂和/或萜系树脂的含量相对于上述粘着剂层的总质量为5～80质量％，此外，优选上述粘着剂层中的上述脂肪族醇的含量相对于上述粘着剂层的总质量为1～15质量％。
此外，作为本发明的含有罗替戈汀的贴附剂，优选上述粘着剂层还含有稳定剂。
另外，在本发明中，所谓药物为“溶解型”，是指在室温(25℃)下药物在粘着剂层中以分子形式扩散的状态。药物为溶解型可以如下确认：通过在差示扫描量热测定(DSC)中观测不到由来源于结晶的吸热熔点峰和来源于非晶质物质的玻璃化转变引起的基线漂移(shift)。在上述药物为罗替戈汀游离体的情况下，上述吸热熔点峰(熔点)可以由在使用差示扫描量热计将药物的结晶以10℃/min的升温速度从10℃加热到120℃，进行DSC测定而获得的差示热分析图中观测到的峰求出，例如，如图1～2所示，在罗替戈汀游离体的结晶为I型的情况下，在78℃附近(图1)观测到吸热熔点峰，在罗替戈汀游离体的结晶为II型的情况下，在97℃附近(图2)观测到吸热熔点峰。进而，由上述玻璃化转变引起的基线漂移可以由在使用差示扫描量热计将非晶质型的药物以10℃/min的升温速度从10℃加热到120℃，进行DSC测定而获得的差示热分析图中观测到的基线漂移求出。此外，例如，在上述药物为罗替戈汀盐酸盐的情况下，由上述吸热熔点峰和上述玻璃化转变引起的基线漂移可以如下求出：除了使上述加热温度从10℃到190℃以外，与上述同样地操作进行DSC测定而获得差示热分析图，由该图中观测到的峰求出。
发明的效果
根据本发明，能够提供在粘着剂层中以溶解型含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，经时稳定性和罗替戈汀的皮肤透过性优异的含有罗替戈汀的贴附剂。
附图说明
图1为表示对罗替戈汀游离体的I型结晶进行了DSC测定的结果的图。
图2为表示对罗替戈汀游离体的II型结晶进行了DSC测定的结果的图。
图3为表示对在实施例3中获得的贴附剂的粘着剂层，在制造6个月后进行了DSC测定的结果的图。
具体实施方式
以下，根据其优选的实施方式详细地说明本发明。本发明的含有罗替戈汀的贴附剂为下述贴附剂，其具备支持体层和粘着剂层，上述粘着剂层含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，
上述粘着剂层还含有苯乙烯系热塑性弹性体、石油系树脂和/或萜系树脂、脂肪族醇、和交联聚乙烯吡咯烷酮，并且，
在上述粘着剂层中，罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的换算成罗替戈汀游离体的含量与交联聚乙烯吡咯烷酮的含量的质量比(罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)为10：3～1：3。
本发明的含有罗替戈汀的贴附剂具备支持体层和粘着剂层。作为上述支持体层，只要能够支持后述的粘着剂层，就没有特别限制，作为贴附剂的支持体层，可以适当采用公知的支持体层。作为本发明涉及的支持体层的材质，可举出例如，聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨酯等合成树脂、铝等金属。它们之中，从药物非吸附性、药物非透过性的观点考虑，优选为聚酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯。作为上述支持体层的形态，可举出例如，膜；片、片状多孔质体、片状发泡体等片类；织物、编织物、无纺织物等布帛；箔；和它们的叠层体。此外，作为上述支持体层的厚度，没有特别限制，从贴附贴附剂时的操作容易性和制造容易性的观点考虑，优选为5～1000μm的范围内。
本发明的含有罗替戈汀的贴附剂可以在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上进一步具备剥离衬垫(Release liner)。作为这样的剥离衬垫，可举出由聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃；乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙酸乙烯酯-氯乙烯共聚物、聚氯乙烯等；尼龙等聚酰胺；聚对苯二甲酸乙二醇酯等聚酯；纤维素衍生物；聚氨酯等合成树脂、铝、纸等材质形成的膜、片和它们的叠层体。作为这些剥离衬垫，为了可以从上述粘着剂层容易地剥离，优选对与该粘着剂层接触的那侧的面实施含有机硅化合物的涂布、含氟化合物的涂布等脱模处理。
＜罗替戈汀及其药学上可容许的盐＞
本发明涉及的粘着剂层含有选自罗替戈汀及其药学上可容许的盐中的至少1种作为药物。在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的罗替戈汀的形态，可以为游离体(游离体)，也可以为其药学上可容许的盐，也可以为在制造中和/或制造出的制剂中罗替戈汀的药学上可容许的盐被脱盐而成为游离体的物质，可以为它们之中的1种，也可以为2种以上的混合物。作为罗替戈汀的药学上可容许的盐，可举出酸加成盐，作为上述酸加成盐的酸，可举出例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、酒石酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、亚麻酸、富马酸。它们之中，作为本发明涉及的粘着剂层，优选以游离体的形态含有罗替戈汀。
在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的含量(罗替戈汀的含量或罗替戈汀的药学上可容许的盐的含量、或者在含有两者的情况下为其合计含量，以下相同)，以罗替戈汀游离体算，相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～15质量％，更优选为7～12质量％，进一步优选为8～10质量％。如果罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的含量小于上述下限，则有罗替戈汀的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的结晶析出、或产生非晶质型、或粘着剂层的粘着力易于降低的倾向。
＜苯乙烯系热塑性弹性体＞
本发明涉及的粘着剂层含有苯乙烯系热塑性弹性体作为粘着基剂。在本发明的构成中，如果使苯乙烯系热塑性弹性体包含于上述粘着剂层，则特别能够使罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐以溶解型更稳定地包含于粘着剂层中。
本发明涉及的所谓苯乙烯系热塑性弹性体，为显示热塑性的苯乙烯系弹性体，所述热塑性是指如果加热则软化并显示流动性，如果冷却则恢复到橡胶状弹性体。其中，从赋予充分的粘着性和经时稳定性的观点考虑，优选为苯乙烯系嵌段共聚物。
作为上述苯乙烯系嵌段共聚物，具体而言，可举出苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯嵌段共聚物、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物等，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。另外，在上述中，“乙烯/丁烯”表示乙烯和丁烯的共聚物嵌段，“乙烯/丙烯”表示乙烯和丙烯的共聚物嵌段。它们之中，作为本发明涉及的苯乙烯系热塑性弹性体，更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
作为上述苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，粘均分子量优选为30,000～2,500,000，更优选为100,000～1,700,000。如果上述粘均分子量小于上述下限值，则有贴附剂的制剂物性(特别是粘着剂层的凝聚力)降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限值，则有与粘着剂层中含有的其它成分的相容性降低、贴附剂的制造变得困难的倾向。
在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的上述苯乙烯系热塑性弹性体的含量，相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～50质量％，更优选为10～40质量％，进一步优选为10～30质量％。如果上述苯乙烯系热塑性弹性体的含量小于上述下限，则有粘着剂层的凝聚力、保形性等降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有粘着剂层的凝聚力过度增加，粘着剂层的粘着力降低或相容性降低的倾向。
＜石油系树脂/萜系树脂＞
本发明涉及的粘着剂层还含有选自石油系树脂和萜系树脂中的至少1种。在本发明中，通过含有上述石油系树脂和/或萜系树脂，从而实现高水平的皮肤透过性，进而，更加抑制罗替戈汀的类似物质的生成，经时稳定性更加提高。
(石油系树脂)
作为本发明涉及的石油系树脂，可举出例如，C5系合成石油树脂(异戊二烯、环戊二烯、1,3-戊二烯、和1-戊烯之中的至少2种的共聚物；2-戊烯和二环戊二烯之中的至少2种的共聚物；1,3-戊二烯主体的树脂等)、C9系合成石油树脂(茚、苯乙烯、甲基茚、和α-甲基苯乙烯之中的至少2种的共聚物等)、二环戊二烯系合成石油树脂(以二环戊二烯作为主体的与异戊二烯和/或1,3-戊二烯的共聚物)。此外，从其它分类的观点考虑，可举出例如，脂环族系石油树脂(脂环族饱和烃树脂等)、脂环族系氢化石油树脂、脂肪族系石油树脂(脂肪族烃树脂等)、脂肪族系氢化石油树脂、芳香族系石油树脂，更具体而言，可举出アルコンP-70、アルコンP-85、アルコンP-90、アルコンP-100、アルコンP-115、アルコンP-125(以上，商品名，荒川化学工业株式会社制)、エスコレッツ8000(商品名，エッソ石油化学株式会社制)。作为本发明涉及的石油系树脂，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。它们之中，从易于获得对皮肤适合的附着性，异味等少，因此使用感良好，此外罗替戈汀的类似物质的生成更加被抑制这样的观点考虑，更优选为脂环族饱和烃树脂。
在本发明中，所谓上述脂环族饱和烃树脂，是指作为脂环族饱和烃单体的均聚物或共聚物的树脂。作为上述脂环族饱和烃树脂，重均分子量优选为1,000～1,500，更优选为1,200～1,400。
(萜系树脂)
作为本发明涉及的萜系树脂，可举出例如，蒎烯聚合物(α-蒎烯聚合物、β-蒎烯聚合物等)、萜聚合物、二戊烯聚合物、萜-酚聚合物、芳香族改性萜聚合物、蒎烯-酚共聚物，更具体而言，可举出YS树脂(YS树脂PXN(1150N、300N)、YS树脂PX1000、YS树脂TO125、YS树脂TO105等)、クリアロンP105、クリアロンM115、クリアロンK100(以上，商品名，ヤスハラケミカル株式会社制)、タマノル901(商品名，荒川化学工业株式会社制商品名)，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。它们之中，作为本发明涉及的萜系树脂，从易于获得对皮肤适合的附着性，异味等少因此使用感良好这样的观点考虑，更优选为蒎烯聚合物。
在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的上述石油系树脂和/或萜系树脂的含量(石油系树脂或萜系树脂的含量，或者在含有两者的情况下为其合计含量，以下相同)，相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～80质量％，更优选为10～70质量％，进一步优选为10～60质量％，特别优选为20～60质量％。如果上述石油系树脂和/或萜系树脂的含量小于上述下限，则有粘着剂层的粘着力、对皮肤的附着性降低，或不能充分发挥抑制罗替戈汀的类似物质的生成的效果的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有药物的经皮吸收性、粘着剂层的保形性降低的倾向。
＜脂肪族醇＞
本发明涉及的粘着剂层还含有脂肪族醇。在本发明中，所谓脂肪族醇，是指饱和或不饱和的、直链状或支链状的、1价或2价以上的脂肪族醇。
作为本发明涉及的脂肪族醇，优选为1价。此外，作为本发明涉及的脂肪族醇的碳原子数，优选为3～23，更优选为12～23，从经时稳定性的观点考虑，进一步优选为17～23，特别优选为19～21，从皮肤透过性的观点考虑，特别优选为12～20。如果上述脂肪族醇的碳原子数小于上述下限，则有沸点变低因此难以将制剂中的含量保持于恒定、经时稳定性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有与粘着基剂、其它成分的相容性降低的倾向。
作为本发明涉及的脂肪族醇，可举出例如，异丙醇、己醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、辛基十二烷醇、油醇、亚麻醇、己基癸醇，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。它们之中，除了上述经时稳定性和相容性的观点以外，从有特别提高罗替戈汀的皮肤透过性的倾向这样的观点考虑，作为本发明涉及的脂肪族醇，特别优选为选自辛基十二烷醇和月桂醇中的至少1种。
在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的上述脂肪族醇的含量，在为2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为1～15质量％，更优选为1～10质量％，进一步优选为2～7质量％，特别优选为3～7质量％。如果上述脂肪族醇的含量小于上述下限，则有罗替戈汀的皮肤透过性降低的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有与粘着基剂、其它成分的相容性降低的倾向。
＜交联聚乙烯吡咯烷酮＞
本发明涉及的粘着剂层还含有交联聚乙烯吡咯烷酮(也称为“交联PVP”、“交联聚维酮”)。
作为本发明涉及的交联聚乙烯吡咯烷酮，可举出被交联了的N-乙烯基吡咯烷酮聚合物。作为上述N-乙烯基吡咯烷酮聚合物，可以为均聚物也可以为共聚物，可举出例如，N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮与多官能单体的共聚物。它们之中，作为本发明涉及的交联聚乙烯吡咯烷酮，优选为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物(也称为“交联聚维酮”)。作为交联聚维酮，可以使用コリドンCL、コリドンCL-M(BASFジャパン株式会社制)；ポリプラスドンXL、ポリプラスドンXL-10、ポリプラスドンINF-10(ISPジャパン株式会社制)等市售品。
在本发明中，作为上述粘着剂层中含有的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量，以与上述罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的含量的质量比(罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)计，需要为10：3～1：3。如果交联聚乙烯吡咯烷酮相对于上述罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的含量小于上述下限，则罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的结晶析出。另一方面，如果超过上述上限，则难以实现优异的罗替戈汀的皮肤透过性。作为上述质量比(罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量)，从有经时稳定性和罗替戈汀的皮肤透过性更优异的倾向的观点考虑，优选为10：3～1：2.5，更优选为10：3～1：2。
此外，作为上述粘着剂层中含有的交联聚乙烯吡咯烷酮的含量，相对于上述粘着剂层的总质量优选为3～25质量％，更优选为3～20质量％，进一步优选为3～15质量％。如果交联聚乙烯吡咯烷酮的含量小于上述下限，则有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的结晶易于析出的倾向，另一方面，如果超过上述上限，则有在制造时粘着剂层组合物中的相容性降低而制造变得困难的倾向。
＜其它成分＞
作为本发明涉及的粘着剂层，在不损害本发明的效果的范围内，可以还含有除罗替戈汀及其药学上可容许的盐以外的其它药物；除上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的其它粘着基剂；增粘剂；吸收促进剂；吸附剂、脱盐剂、增塑剂、溶解剂、填充剂、稳定剂、保存剂等添加剂。
(其它药物)
作为除上述罗替戈汀及其药学上可容许的盐以外的其它药物，可举出例如，非类固醇性消炎镇痛剂(双氯芬酸、吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、洛索洛芬、布洛芬、氟比洛芬、噻洛芬、阿西美辛、舒林酸、依托度酸、托美汀、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、萘普生、阿扎丙宗、水杨酸甲酯、水杨酸二醇酯、伐地考昔、塞来考昔、罗非考昔、氨芬酸等)、解热镇痛药(对乙酰氨基酚等)、抗组胺剂(苯海拉明、氯苯那敏、美喹他嗪、高氯环嗪等)、降压剂(地尔硫卓、尼卡地平、尼伐地平、美托洛尔、比索洛尔、群多普利等)、抗帕金森剂(培高利特、罗匹尼罗、溴麦角环肽、司来吉兰等)、支气管扩张剂(妥洛特罗、异丙肾上腺素、沙丁胺醇等)、抗变态反应剂(酮替芬、氯雷他定、氮卓斯汀、特非那定、西替利嗪、阿扎司特等)、局部麻醉剂(利多卡因、地布卡因等)、神经障碍性疼痛治疗药(普瑞巴林等)、非麻药性镇痛药(丁丙诺啡、曲马多、喷他佐辛)、麻醉系镇痛剂(吗啡、羟考酮、芬太尼等)、泌尿器官用剂(奥昔布宁、坦索罗辛等)、精神神经用剂(丙嗪、氯丙嗪等)、类固醇激素剂(雌二醇、黄体酮、炔诺酮、可的松、氢化可的松等)、抗抑郁剂(舍曲林、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等)、抗痴呆药(多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏等)、抗精神病药(利培酮、奥氮平等)、中枢神经兴奋剂(哌醋甲酯等)、骨质疏松症治疗药(雷洛昔芬、阿仑膦酸盐等)、乳癌预防药(他莫昔芬等)、抗肥胖药(马吲哚、西布曲明等)、失眠症改善药(褪黑素等)、抗风湿病药(阿克他利等)，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。
在本发明中，在上述粘着剂层中还含有这些其它药物的情况下，作为其含量，在为2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为10质量％以下。
(其它粘着基剂)
作为除上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的其它粘着基剂，可举出例如，除上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的橡胶系粘着基剂、丙烯酸系粘着基剂、和有机硅系粘着基剂，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。
作为除上述苯乙烯系热塑性弹性体以外的橡胶系粘着基剂，可举出异戊二烯橡胶、聚异丁烯(PIB)、聚丁烯等，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。它们之中，从有粘着剂层的粘着性和凝聚力更加提高的倾向的观点考虑，优选使用聚异丁烯，在该情况下，苯乙烯系热塑性弹性体(更优选为苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物)与聚异丁烯的质量比(苯乙烯系热塑性弹性体的质量：PIB的质量)更优选为1：2～30：1(进一步优选为1：1～10：1的范围)。
作为上述丙烯酸系粘着基剂，可举出在“医薬品添加物辞典2016(日本医薬品添加剤協会編集)”(《药物添加剂辞典2016》(日本药物添加剂协会编辑))中作为粘着剂而收载的丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸2-乙基己酯/甲基丙烯酸十二烷基酯共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸2-乙基己酯共聚树脂、丙烯酸2-乙基己酯/丙烯酸甲酯/丙烯酸/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/乙酸乙烯酯/丙烯酸羟基乙酯/甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、丙烯酸2-乙基己酯/二丙酮丙烯酰胺/甲基丙烯酸乙酰乙酰氧基乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、在丙烯酸系树脂烷醇胺液中含有的丙烯酸系高分子等，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。
作为上述有机硅系粘着基剂，可举出聚二甲基硅氧烷(在采用ASTMD-1418的表达中表示为MQ的聚合物等)、聚甲基乙烯基硅氧烷(在采用ASTMD-1418的表达中表示为VMQ的聚合物等)、聚甲基苯基硅氧烷(在采用ASTMD-1418的表达中表示为PVMQ的聚合物等)等，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。
在本发明中，在还含有这些其它粘着基剂的情况下，作为其含量，在为2种以上的情况下以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量优选为10质量％以下。
(增粘剂)
上述增粘剂主要以提高上述粘着基剂的粘着性作为目的而配合。作为上述增粘剂，可举出除上述石油系树脂和萜系树脂以外的增粘树脂，例如，松香系树脂、酚系树脂和二甲苯系树脂，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。在本发明中，在还含有这些增粘剂的情况下，作为其含量，在为2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为10质量％以下。
(吸收促进剂(经皮吸收促进剂))
作为上述吸收促进剂，可举出除上述脂肪族醇以外的具有药物的经皮吸收促进作用的物质，可举出例如，碳原子数6～20的脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸酰胺、或脂肪族醇醚；芳香族有机酸；芳香族醇；芳香族有机酸酯或醚；POE氢化蓖麻油类；卵磷脂类；磷脂；豆油衍生物；三醋精，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。在本发明中，在还含有这些吸收促进剂的情况下，作为其含量，在为2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为10质量％以下。
(添加剂)
〔吸附剂〕
作为上述吸附剂，可举出具有吸湿性的无机和/或有机的物质，更具体而言，可举出滑石、高岭土、膨润土等矿物；热解法二氧化硅(アエロジル(注册商标)等)、含水二氧化硅等硅化合物；氧化锌、干燥氢氧化铝凝胶等金属化合物；乳酸、乙酸等弱酸；糊精等糖；聚乙烯吡咯烷酮(非交联PVP)、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、羧基乙烯基聚合物和甲基丙烯酸丁酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等高分子聚合物，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。在本发明中，在上述粘着剂层中还含有这些吸附剂的情况下，作为其含量，在为2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为10质量％以下。
〔脱盐剂〕
上述脱盐剂主要以将碱性药物的全部或一部分转变为为游离体作为目的而配合。作为这样的脱盐剂，没有特别限定，例如，在配合药物的酸加成盐作为上述药物而获得含有游离体的药物的制剂的情况下，优选为碱性物质，更优选为含有金属离子的脱盐剂、含有碱性氮原子的脱盐剂。作为上述含有金属离子的脱盐剂，可举出乙酸钠(包含无水乙酸钠)、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、碳酸氢钠、碳酸氢钾、柠檬酸钠、乳酸钠等，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。另外，作为本发明涉及的粘着剂层，可以还含有来源于上述碱性药物和上述脱盐剂的化合物(例如，在将盐酸罗替戈汀与乙酸钠组合了的情况下，氯酸钠)。在本发明中，在上述粘着剂层中还含有这些脱盐剂、以及来源于碱性药物和脱盐剂的化合物的情况下，作为其含量，在2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为10质量％以下。
〔增塑剂〕
上述增塑剂主要以调整上述粘着剂层的粘着物性、上述粘着剂层的制造中的流动特性、上述药物的经皮吸收特性等作为目的而配合。作为这样的增塑剂，可举出例如，硅油；石蜡系加工油、环烷系加工油和芳香族系加工油等石油系油；角鲨烷、角鲨烯；橄榄油、山茶油、蓖麻油、妥尔油和花生油等植物系油；邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二辛酯等二元酸酯；聚丁烯和液状异戊二烯橡胶等液状橡胶；二甘醇、聚乙二醇、丙二醇、双丙甘醇等，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。它们之中，作为上述增塑剂，优选为硅油、液体石蜡、液状聚丁烯。在本发明中，在上述粘着剂层中还含有这些增塑剂的情况下，从粘着剂层的粘着力的提高和/或剥离时的局部刺激性的缓和这样的观点考虑，作为其含量，在为2种以上的情况下，以合计计，相对于上述粘着剂层的总质量优选为5～30质量％，更优选为10～20质量％。
〔溶解剂/填充剂〕
作为上述溶解剂，可举出例如，乙酸等有机酸、表面活性剂，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。此外，上述填充剂主要以调整上述粘着剂层的粘着力作为目的而配合，作为该填充剂，可举出例如，氢氧化铝、碳酸钙、碳酸镁；硅酸铝、硅酸镁等硅酸盐；硅酸、硫酸钡、硫酸钙、锌酸钙、氧化锌、氧化钛，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。
〔稳定剂〕
作为上述稳定剂，可举出例如，抗坏血酸或其金属盐或酯(优选为钠盐、棕榈酸酯)、异抗坏血酸或其金属盐(优选为钠盐)、乙二胺四乙酸或其金属盐(优选为钙二钠盐、四钠盐)、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、2-巯基苯并咪唑、二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、季戊四醇基-四[3-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯]、3-巯基-1,2-丙二醇、生育酚乙酸酯、百里酚、大豆卵磷脂、卢丁、二羟基苯甲酸、二氯异氰脲酸钾、槲皮素(quercetin)、氢醌、羟基甲烷亚磺酸金属盐(优选为钠盐)、焦亚硫酸金属盐(例如，钠盐)、亚硫酸金属盐(优选为钠盐)、硫代硫酸金属盐(优选为钠盐)，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。在上述中，作为金属盐，可举出例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。此外，作为酯，可举出棕榈酸酯、硬脂酸酯、肉豆蔻酸酯等。
在本发明中，从有进一步提高经时稳定性的倾向的观点考虑，优选上述粘着剂层还含有上述稳定剂。在该情况下，作为上述稳定剂的含量，在为2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为0.001～5质量％，更优选为0.005～3质量％，进一步优选为0.01～2质量％。如果上述稳定剂的含量超过上述上限，则有粘着剂层的粘接性等物性降低的可能性，如果小于上述下限，则有由该稳定剂带来的稳定化效果不能充分发挥的倾向。
〔保存剂〕
作为上述保存剂，可举出例如，对羟基苯甲酸衍生物、苄醇、苯酚、甲酚等，可以单独使用它们之中的1种，也可以组合使用2种以上。
在上述粘着剂层中还含有上述添加剂的情况下，作为其含量，在为2种以上的情况下，以合计计相对于上述粘着剂层的总质量优选为40质量％以下，更优选为30质量％以下。
作为本发明涉及的粘着剂层，没有特别限制，每单位面积(贴附面的面积)的质量优选为20～200g/m2，更优选为30～100g/m2，进一步优选为30～70g/m2。此外，作为本发明涉及的粘着剂层的贴附面的面积，可以根据治疗的目的、适用对象而适当调整，没有特别限制，通常为0.5～200cm2的范围。
本发明的含有罗替戈汀的贴附剂没有特别限制，可以通过适当采用公知的贴附剂的制造方法来制造。例如，首先，将罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐、上述苯乙烯系热塑性弹性体、上述石油系树脂和/或萜系树脂、上述脂肪族醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、和根据需要的溶剂、上述其它成分按照常规方法进行捏合而获得均匀的粘着剂层组合物。在使用罗替戈汀游离体作为上述罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的情况下，可以为其I型结晶，也可以为II型结晶，也可以为非晶质型，也可以为I型结晶、II型结晶、和非晶质型之中的至少2种以上的混合物。此外，作为上述罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，可以使用上述溶解于溶剂的物质。作为上述溶剂，可举出无水乙醇、甲苯、庚烷、甲醇、乙酸乙酯、己烷、和它们之中的至少2种以上的混合液等。
接着，可以通过将该粘着剂层组合物以成为所希望的每单位面积的质量的方式涂布在上述支持体层的面上(通常在一个面上)后，根据需要进行加热将上述溶剂干燥除去而形成粘着剂层，进一步根据需要裁切成所希望的形状，来获得本发明的贴附剂。
此外，作为本发明的含有罗替戈汀的贴附剂的制造方法，可以进一步包含在上述粘着剂层的与上述支持体层相反的面上贴合上述剥离衬垫的工序，也可以通过将上述粘着剂层组合物首先以所希望的每单位面积的质量的方式涂布在上述剥离衬垫的一个面上而形成了粘着剂层后，在上述粘着剂层的与上述剥离衬垫相反的面上贴合上述支持体层，根据需要裁切成所希望的形状，来获得本发明的贴附剂。进而，所得的贴附剂根据需要可以封入到保存用包装容器(例如，铝层压袋)而制成包装体。
实施例
以下，基于实施例和比较例更具体地说明本发明，但本发明不限定于以下实施例。另外，在各实施例和比较例中，皮肤透过试验、结晶析出评价、和差示扫描量热测定分别通过以下所示的方法进行。
＜皮肤透过试验(体外(in vitro)无毛小鼠皮肤透过试验)＞
首先，在将无毛小鼠躯干部的皮肤剥离而除去了脂肪的脂肪除去皮肤片的角质层侧贴附切成1.0cm2的正方形并除去了剥离衬垫的贴附剂，制成试验样品。将其以真皮侧与接收液接触的方式放置于流通型扩散池，在上述扩散池中填充了接收溶液(磷酸缓冲生理盐水)。接着，以接收溶液被保温于32℃的方式，一边使温热的循环水在外周部循环，一边以约5mL/hr的流速输送接收溶液，每2小时取接收溶液直到24小时。通过高效液相色谱法测定取得的接收溶液中的罗替戈汀浓度，分别通过下式算出粘着剂层的每单位面积的罗替戈汀皮肤透过量，求出每1小时的皮肤透过量(皮肤透过速度(μg/cm2/hr))。分别对2个试验样品进行测定，将各皮肤透过速度的24小时内的最大值的平均值设为最大皮肤透过速度(Jmax)。
罗替戈汀皮肤透过量(μg/cm2)＝{接收溶液中的罗替戈汀浓度(μg/mL)×流量(mL)}/贴附剂面积(cm2)
＜结晶析出评价＞
将在各实施例和比较例中获得的贴附剂封入到铝层压制袋而制成试验样品，将其在室温(约25℃)下保存3天或6个月，通过目视和光学显微镜观察保存后的粘着剂层的表面。基于以下基准评价了各粘着剂层的表面的结晶的析出状态和非晶质型的粒子的有无。评价分别对2个试验样品进行，但在下述实施例和比较例的各例中获得的2个试验样品间没有差异，为下述各表所示的评价结果。
A：通过目视和光学显微镜都观察不到结晶粒子和非晶质型的粒子
B：通过目视或光学显微镜观察到结晶粒子和/或非晶质型的粒子
＜差示扫描量热测定(DSC测定)＞
首先，关于罗替戈汀(游离体)的I型结晶和II型结晶，使用差示扫描量热计(“Q-2000”，TAインスツルメント社制)以10℃/min的升温速度从10℃加热到120℃进行了DSC测定。由在所得的差示热分析图中观测到的峰求出吸热熔点峰(熔点)，结果I型为78.56℃，II型为97.40℃。在图1中显示罗替戈汀游离体的I型结晶的DSC测定结果，在图2中显示罗替戈汀游离体的II型结晶的DSC测定结果。
接着，切出刚制造后和制造6个月后(将贴附剂封入到铝层压制袋，在室温(约25℃)下保存6个月后)的各贴附剂的端部，使用微刮勺从支持体层剥取粘着剂层，封入到密封盘中。将其一边使用上述差示扫描量热计以10℃/min的升温速度从10℃加热到120℃一边进行DSC测定，进行了78.56℃和97.4℃附近的吸热熔点峰和基线漂移的观测。另外，在通过DSC测定获得的差示热分析图中观测到吸热熔点峰的情况下表示粘着剂层中含有的药物为结晶，在观测到基线漂移的情况下表示在粘着剂层中含有的药物为非晶质型，在都观测不到的情况下表示在粘着剂层中含有的药物为完全的溶解型。
(实施例1)
首先，将罗替戈汀(游离体)9.0质量份、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物14.5质量份、聚异丁烯6.2质量份、脂环族饱和烃树脂45.7质量份、液体石蜡16.6质量份、辛基十二烷醇5质量份、和交联聚乙烯吡咯烷酮(交联PVP)3质量份加入到适量的溶剂(无水乙醇和甲苯)中进行混合，获得了粘着剂层组合物。接着，将所得的粘着剂层组合物涂布在剥离衬垫(实施了脱模处理的聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)上，将溶剂干燥除去，以每单位面积的质量成为50g/m2的方式形成了粘着剂层。在所得的粘着剂层的与上述剥离衬垫相反的面上叠层支持体层(聚对苯二甲酸乙二醇酯制膜)，获得了按照支持体层/粘着剂层/剥离衬垫的顺序叠层成的贴附剂。
(实施例2～3、比较例1～3)
使粘着剂层组合物的组成为下述表1所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。
对实施例1～3和比较例1～3中获得的贴附剂实施了皮肤透过试验和结晶析出评价(制造3天后)。将结果与各实施例和比较例的粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并分别示于表1中。
表1
Figure BDA0002547164960000201
在实施例1～3中获得的贴附剂中，即使在制造3天后也确认不到结晶和非晶质型的粒子。此外，对在实施例1～3中获得的贴附剂实施了粘着剂层的DSC测定，结果在刚制造后和制造6个月后都观测不到来源于结晶的吸热熔点峰、和来源于非晶质物质的玻璃化转变引起的基线漂移，确认到罗替戈汀在粘着剂层中完全以溶解型含有。在图3中表示对在实施例3中获得的贴附剂的粘着剂层在制造6个月后进行了DSC测定的结果。另一方面，在比较例1～3中获得的贴附剂中，从刚制造后起确认到结晶的析出。此外，关于在比较例1～3中获得的贴附剂，对刚制造后的贴附剂的粘着剂层实施了DSC测定，结果观测到来源于结晶的吸热熔点峰。
(比较例4～11)
使粘着剂层组合物的组成为下述表2所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。表2中，作为加氢松香酯，使用了“KE-311(荒川化学工业株式会社制)”，作为甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E，使用了“オイドラギット(エボニック社制)”，作为乙酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物，使用了“コリドンVA-64(BASF社制)”，作为聚乙烯基己内酰胺/聚乙烯基乙酸/聚乙二醇接枝共聚物，使用了“Soluplus(BASF社制)”。
对在比较例4～11中获得的贴附剂实施了皮肤透过试验和结晶析出评价(制造3天后)。将结果与各比较例的粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并分别示于表2中。在表2中，最大皮肤透过速度以将上述实施例3中的最大皮肤透过速度设为100时的值表示，在表2中将作为参照的该实施例3的粘着剂层组合物的组成、以及皮肤透过试验和结晶析出评价的结果一并表示。
表2
Figure BDA0002547164960000221
(参考例1～21)
使粘着剂层组合物的组成为下述表3所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。作为表3所记载的吸收促进剂，分别使用了下述表4所示的吸收促进剂。
在表3中显示参考例1～21中的粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)。此外，将对在参考例1～21中获得的贴附剂实施了皮肤透过试验和结晶析出评价(制造3天后)的结果与各参考例所使用的吸收促进剂一并分别示于表4中。
表3
Figure BDA0002547164960000231
表4
Figure BDA0002547164960000232
如DSC测定结果、以及表1和图1～3所示，确认了在本发明的贴附剂中，从刚制造后起在粘着剂层中以溶解型含有药物，结晶的析出即使在保存后也被抑制，并且，实现高水平的皮肤透过性。
另一方面，在不含有交联聚乙烯吡咯烷酮的情况下、交联聚乙烯吡咯烷酮的含量超出本发明涉及的范围的情况下(比较例1～3)，罗替戈汀的结晶析出，代替交联聚乙烯吡咯烷酮而使用了一直以来已知具有溶解结晶的功能的溶解剂等的情况下(比较例5～11)，如表2所示，虽然未确认到罗替戈汀的结晶析出，但罗替戈汀的皮肤透过性大大降低。此外，代替脂环族饱和烃树脂而使用了作为增粘剂的加氢松香酯的情况下(比较例4)，罗替戈汀的皮肤透过性也大大降低。进而，在不含有脂肪族醇的情况下(比较例1)，确认到罗替戈汀的皮肤透过性大大降低，此外，在代替脂肪族醇而使用了其它吸收促进剂的情况下(参考例10～21)，暗示出罗替戈汀的皮肤透过性降低。
(实施例4～6)
使粘着剂层组合物的组成为下述表5所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。对实施例4～6中获得的贴附剂实施了皮肤透过试验和结晶析出评价(制造6个月后)。将结果与各实施例的粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并分别示于表5中。
表5
Figure BDA0002547164960000251
如表5所示，在实施例4～6中获得的贴附剂中，即使在制造6个月后也确认不到结晶和非晶质型的粒子。
(实施例7～8，比较例12)
使粘着剂层组合物的组成为下述表6所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。表6中，作为萜系树脂，使用了“YS树脂PX1150N(ヤスハラケミカル株式会社制)”，作为加氢松香酯，使用了“KE-311(荒川化学工业株式会社制)”。
对在实施例7～8、比较例12中获得的贴附剂实施了皮肤透过试验和结晶析出评价(制造6个月后)。另外，在结晶析出评价中，仅通过目视观察保存后的粘着剂层的表面，基于以下基准评价了各粘着剂层的表面的状态。将结果与各实施例和比较例的粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并分别示于表6中。
A：通过目视观察不到粒子(结晶粒子和非晶质型的粒子)
B：通过目视观察到粒子(结晶粒子和/或非晶质型的粒子)
表6
Figure BDA0002547164960000261
如表6所示，在使用了石油系树脂、萜系树脂的实施例7～8中获得的贴附剂中，确认了结晶的析出在保存后也被抑制，并且，实现高水平的皮肤透过性，但在使用了加氢松香酯的情况下(比较例12)，与比较例4同样地确认到罗替戈汀的皮肤透过性大大降低。
(实施例9～12)
使粘着剂层组合物的组成为下述表7所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。对实施例9～12中获得的贴附剂实施了皮肤透过试验和结晶析出评价(制造3天后)。另外，结晶析出评价中，使保存期间为3天，除此以外，与实施例7～8、比较例12同样地进行了操作。将结果与各实施例的粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并分别示于表7中。
表7
Figure BDA0002547164960000271
如表7所示，在使用了脂肪族醇的实施例9～12中获得的贴附剂中，确认了结晶的析出即使在保存后也被抑制，并且，实现高水平的皮肤透过性。
(实施例13～14)
使粘着剂层组合物的组成为下述表8所示的组成，除此以外，与实施例1同样地操作，获得了各贴附剂。对在实施例13～14中获得的贴附剂和在上述实施例6中获得的贴附剂实施了皮肤透过试验和结晶析出评价(制造3天后)。另外，皮肤透过试验中，代替无毛小鼠躯干部的脂肪除去皮肤片，而使用了将冷冻人皮肤切片在室温下解冻，除去了皮下脂肪后，使用取皮机切成约500μm的厚度的脂肪除去皮肤片。此外，结晶析出评价中，使保存期间为3天，除此以外，与实施例7～8、比较例12同样地进行了操作。将结果与各实施例的粘着剂层组合物的组成(溶剂除外)一并分别示于表8中。在表8中，最大皮肤透过速度由将实施例6中的最大皮肤透过速度设为100时的值表示，在表8中将作为参照的该实施例6的粘着剂层组合物的组成一并显示。
表8
Figure BDA0002547164960000281
如表8所示，在实施例13～14中获得的贴附剂中，与实施例6中获得的贴附剂同样地，确认了结晶的析出即使在保存后也被抑制，并且，实现高水平的皮肤透过性。
产业可利用性
如以上说明地那样，根据本发明，能够提供在粘着剂层中以溶解型含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，经时稳定性和罗替戈汀的皮肤透过性优异的含有罗替戈汀的贴附剂。

Claims (7)

1.一种含有罗替戈汀的贴附剂，具备支持体层和粘着剂层，所述粘着剂层含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐，
其特征在于，所述粘着剂层还还含有苯乙烯系热塑性弹性体、石油系树脂和/或萜系树脂、脂肪族醇、和交联聚乙烯吡咯烷酮，并且，
在所述粘着剂层中，罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的换算成罗替戈汀游离体的含量与交联聚乙烯吡咯烷酮的含量的质量比、即罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的罗替戈汀游离体换算含量：交联聚乙烯吡咯烷酮含量为10：3～1：3。
2.根据权利要求1所述的含有罗替戈汀的贴附剂，其特征在于，所述粘着剂层以溶解型含有罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐。
3.根据权利要求1或2所述的含有罗替戈汀的贴附剂，其特征在于，所述脂肪族醇的碳原子数为12～23。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的含有罗替戈汀的贴附剂，其特征在于，所述粘着剂层中的罗替戈汀和/或其药学上可容许的盐的换算成罗替戈汀游离体的含量相对于所述粘着剂层的总质量为5～15质量％。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的含有罗替戈汀的贴附剂，其特征在于，所述粘着剂层中的所述石油系树脂和/或萜系树脂的含量相对于所述粘着剂层的总质量为5～80质量％。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的含有罗替戈汀的贴附剂，其特征在于，所述粘着剂层中的所述脂肪族醇的含量相对于所述粘着剂层的总质量为1～15质量％。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的含有罗替戈汀的贴附剂，其特征在于，所述粘着剂层还还含有稳定剂。
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