CN101247802A - 抑制、破坏和/或灭活病毒的方法和组合物 - Google Patents
抑制、破坏和/或灭活病毒的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101247802A CN101247802A CNA2005800308539A CN200580030853A CN101247802A CN 101247802 A CN101247802 A CN 101247802A CN A2005800308539 A CNA2005800308539 A CN A2005800308539A CN 200580030853 A CN200580030853 A CN 200580030853A CN 101247802 A CN101247802 A CN 101247802A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ammonium salt
- compositions
- chloride
- heterocycle
- quaternary ammonium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Abstract
本公开提供了抑制、破坏和/或灭活生物源物质中的病毒污染物,或治疗病毒感染的组合物、方法和工艺。本公开的组合物包括一或多种季铵化合物。一种典型的方法包括将所述生物源物质接触含有一或多种季铵盐的溶液。
Description
相关申请的相互参照
本申请要求享有2004年7月23日提出的具有序列号60/590,781的题为“Methods and Compositions for Inhibiting,Destroying,and/or InactingViruses(抑制、破坏和/或灭活病毒的方法和组合物)”的共同待决美国临时专利申请,和2005年7月22日提出的在提出本案时还未指定序列号的题为“Methods and Compositions for Inhibiting,Destroying,and/or InactingViruses(抑制、破坏和/或灭活病毒的方法和组合物)”的美国发明专利申请的优先权,这两者均被全部在此引作参考。
发明背景
1.技术领域
本公开主要涉及抑制、破坏和/或灭活在生物来源的宿主有机体或样本/工艺流程中出现的病毒的方法、组合物或工艺。
2.相关技术
由病毒引起的呼吸疾病是人类和动物通常忍受的许多痛苦和不便的原因,且在一些情况下是高死亡率的原因。例如:流行性感冒是人类的一种常见疾病,伴随巨大的经济影响且有时伴随巨大的公共卫生影响,典型地在每年秋冬和早春时节感染大量人口。尽管流行性感冒已被广泛研究,但对于预防和治疗该疾病仅取得了很少的进展。对于预防和治疗流行性感冒进展缓慢的一个原因是抗原性转变,这呈现新血清型的频繁且经常的突发表现,具有的结果是抗一种血清型的灭活的病毒疫苗可能对其他血清型很少或没有免疫作用。
副粘病毒科家族的成员是形成人类和动物中的许多严重疾病的原因。细支气管炎是最严重的肺感染之一,通常由副粘病毒科成员——呼吸道合胞体病毒(RSV)引起。RSV疾病发生在每年的流行病中,且在1岁或更年幼的儿童中最严重。约1/50至1/100的婴儿在他们首次感染后住院,且死亡率在百分之0.5和5.0之间波动。具有潜在疾患例如先天性心脏病和支气管肺发育不良的患者具有更高风险的发病率和死亡率。RSV疾病已在免疫妥协的21至50岁的成人中被引证,通过骨髓移植、肾移植、胰腺移植,和经由T细胞淋巴瘤,以从支气管肺泡灌洗液、唾液、咽喉、窦抽吸和肺活检得到的样本为基础,他们的免疫系统已缺乏免疫力。(Respiratorysyncytial virus infection in immunocompromised adults(免疫妥协成人中的呼吸道合胞体病毒感染),Englund JA;Sullivan CJ;Jordan MC;Dehner LP;Vercellotti GM;Balfour HH Jr,Ann.Intern.Med.,Aug.1,1988,109(3)p.203-8.)此外,RSV是最众所周知的造成普通感冒原因的成因病毒。
关于腺病毒家族,有超过40种不同的腺病毒变种,其中一些引起普通感冒。腺病毒对住在狭窄营房的军队新兵是主要问题。它是形成这些新兵住院治疗和导致的再训练的原因。疾病控制中心(CDC)和美国国家卫生署(NIH)关注在狭窄的环境例如医院、学校和机构中居民人口的腺病毒。目前没有有效针对腺病毒的疫苗。
由于支原体、衣原体和病毒导致的成人肺炎是常见的临床问题。这些微生物促成各种情况的肺炎中6-35%的病因,并在1-17%的住院情况中是唯一的病原体。本领域中重要的趋势和发展包括:鹦鹉热衣原体菌株(TWAR)的出现,其经人传播,引起支原体样的疾病,且对红霉素相对耐药,在养老院爆发及在免疫抑制的成人中作为病原体的呼吸道合胞体病毒的识别,充分发展的流行性感冒肺炎的持续高致死率,在限制水痘-带状疱疹病毒感染的并发症中阿昔洛韦和阿糖腺苷的效能,以及由巨细胞病毒引起的肺炎增加的频率和在高度免疫抑制的患者中这种疾患的严重性。
巨细胞病毒(CMV)肺炎在骨髓移植接受者和患有AIDS的患者中引起显著的发病率和死亡率。9-(1,3-二羟基-2-丙氧基甲基)鸟嘌呤(更昔洛韦)和膦甲酸(PFA)表明在人类感染中对抗CMV的活性,尽管复现的CMV和全身药物毒性频繁显现。已使用雾化的更昔洛韦、PFA或利巴韦林检验了抗鼠类CMV(MCMV)感染的抗病毒剂的气雾剂给药的效能。结果提示抗病毒剂的气雾剂给药能有效和选择性地抑制MCMV在肺中的复制。(Aerosoladministration of antiviral agents to treat lung infection due to murinecytomegalovirus(抗病毒剂的气雾剂给药以治疗归咎于鼠巨细胞病毒的肺感染),Debs RJ;Montgomery AB;Brunette EN;DeBruin M;Shanley JD,J.Infect.Dis.(美国)1988年2月,157(2)p.327-31.)
然而,与仅使用疫苗作为预防措施相反,在针对预防和治疗病毒感染的药物开发中已取得进步。目前对于临床医生可用的两种药物是金刚烷胺(SymmetralTM)和利巴韦林()。口服金刚烷胺对于非并发的A型流感感染的治疗和预防是有效的。目前利巴韦林气雾剂被使用,伴随治疗RSV感染中的一些成功。(Ribavirin aerosol treatment of serious respiratorysyncytial virus infection in infants(利巴韦林气雾剂治疗婴儿严重的呼吸道合胞体病毒感染),Rodriguez WJ;Parrott RH,Infect.Dis.Clin.North Am.,(美国)1987年6月,1(2)p.425-39)。尽管疫苗作为预防流感的主要依据被继续,但如果很可能有并发症,或者如果不存在疫苗或不可能给予疫苗,那么抗病毒药物对未接种疫苗的患者仍是有用的。从上述理论中显而易见的是在宿主有机体和其他生物源中仍需要抑制、破坏或灭活致病病毒的改进方法。
发明概述
本公开的诸方面主要涉及病毒病理学的治疗的组合物和方法。本公开一方面涉及包括至少一种用于抑制、破坏或灭活病毒的季铵盐的组合物。可根据本公开被治疗的典型常见病毒包括,但不限于:呼吸道合胞体病毒(RSV)、腺病毒、严重急性呼吸器官综合征(SARS)病毒和天花。
本公开的另一方面提供了治疗在生物源物质或宿主有机体中处理病毒的方法。在一实施例中,本方法包括将生物源物质与含有季铵盐的组合物接触。在另一实施例中,本公开涉及用含有季铵盐的组合物治疗被病毒感染的有机体。
附图简述
被引入说明书并形成说明书的一部分的附图进一步说明了本公开的组合物和方法,并和发明详述一起,用来解释本公开的原理。
图1描述了显微照片,此显微照片说明了通过本公开的组合物和方法减少A549人类肺上皮细胞中hAd4病毒的感染性。
图2描述了显微照片,此显微照片说明了通过本公开的组合物和方法减少A549人类肺上皮细胞中hAd5病毒的感染性。
图3描述了显微照片,此显微照片说明了通过本公开的组合物和方法减少Hep-2人类肺上皮细胞中RSV病毒的感染性。
图4描述了用典型的本公开的组合物处理的hAd4病毒颗粒的电子显微照片。
发明详述
1.定义
除非另有说明,用于说明书和权利要求中的下述术语具有以下讨论的含义:
术语“有机体”指的是任何含有至少一个细胞的活体。活的有机体能简单如真核单细胞或复杂如哺乳动物,包括人类。
术语“生物源物质”指的是任何生物物质,如例如:宿主细胞、细胞上清液、细胞裂解液、血浆、组织匀浆,或其他生物物质。
术语“治疗有效量”,如用于此处的,指的是将在某种程度缓解一或多种正被治疗的病症症状的正被给药的化合物的量。关于病毒,治疗有效量指的是具有(1)减少任何病毒的量,(2)抑制(更确切地说,减慢至某种程度,优选停止)任何病毒,(3)诱导对抗病毒的免疫系统细胞的生长或生存力,和/或,(4)将一或多种与任何病毒有关疾病相关的症状缓解(或优选消除)至某种程度的效应的量。
“药学上可接受的盐”指的是那些保持游离碱的生物学效应和性质的盐,且其从游离碱与无机酸或有机酸的反应得到,所述无机酸或有机酸例如,但不限于:氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸等。
“药物组合物”指的是此处所述的一或多种化合物,或其药学上可接受的盐,与其他化学成分例如生理学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药物组合物的目的是促进化合物向有机体的给药。
如用于此处的,“药学上可接受的载体”指的是不引起对有机体的显著刺激且不取消给药化合物的生物活性和性质的载体或稀释剂。“载体”,如用于此处的,包括药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂,其在应用的剂量和浓度对暴露于其的细胞或哺乳动物是无毒的。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步促进化合物的给药的惰性物质。非限制性的赋形剂的实例包括:碳酸钙、磷酸钙、各种糖和若干类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
疾病的“治疗”或“疗法”包括防止该疾病在动物中发生,所述动物可能易于感染该疾病,但还未经历或显示该疾病的症状(预防疗法)、抑制该疾病(减慢或停止其发展)、使得缓解该疾病的症状或副作用(包括姑息疗法),以及减轻该疾病(引起疾病消退)。关于病毒感染,这些术语仅表示减少、消除、灭活该病毒病原体,或将减少一或多种该疾病的症状。
术语“前药”指的是一种药剂,包括核酸和蛋白质,其在体内转化为生物活性形式。通常前药是有用的,因为,在一些情况中,它们可能比母体化合物易于给药。例如,它们可通过口服给药生物利用,而母体化合物不行。前药在药物组合物中也可具有超过母体药物的改善的溶解度。前药可通过不同机理转化为母体药物,包括酶法和代谢水解。Harper,NJ.(1962)″Drug Latentiation(药物潜伏化)″Jucker编辑,Progress in Drug Research,4:221-294;Morozowich等人,(1977)。Application of Physical OrganicPrinciples to Prodrug Design(物理有机原则对前药设计的应用),E.B.Roche编辑,Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs,APhA;Acad.Pharm.ScL;E.B.Roche编辑(1977)。Bioreversible Carriers inDrug in Drug Design,Theory and Application,APhA;H.Bundgaard编辑(1985)。Design of Prodrugs,Elsevier;Wang等人(1999)。Prodrug approachesto the improved delivery of peptide drug(为改善肽药物递送的前药方法),Curr.Pharm.Design.5(4):265-287;Pauletti等人(1997).Improvement inpeptide bioavailability:Peptidomimetics and Prodrug Strategies(肽生物利用度的改善:拟肽和前药策略),Adv.Drug.Delivery Rev.27:235-256;Mizen等人(1998)。The Use of Esters as Prodrugs for Oral Delivery of β-Lactamantibiotics(酯作为前药用于β-内酰胺类抗生素的口服递送的用途),Pharm.Biotech.1 1,:345-365;Gaignault等人(1996)。Designing Prodrugs andBioprecursors I.Carrier Prodrugs(设计前药和生物前体I:载体前药),Pract.Med.Chem.671-696;M.Asgharnejad(2000)。Improving Oral Drug TransportVia Prodrugs(改善经由前药的口服药物转运),G.L.Amidon,P.I.Lee和E.M.Topp编辑,Transport Processes in Pharmaceutical Systems,MarcellDekker,p.185-218;Balant等人(1990)。Prodrugs for the improvement of drugabsorption via different routes of administration(经由不同给药途径用于改善药物吸收的前药),Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.,15(2):143-53;Balimane和Sinko(1999)。Involvement of multiple transporters in the oralabsorption of nucleoside analogues(在核苷类似物的口服吸收中包含多重转运蛋白),Adv.Drug Delivery Rev.,39(1-3):183-209;Browne(1997)。Fosphenytoin(磷苯妥英)(Cerebyx),Clin.Neuropharmacol.20(1):1-12;Bundgaard(1979)。Bioreversible derivatization of drugs--principle andapplicability to improve the therapeutic effects of drugs(药物的生物可逆衍生化——改善药物疗效的原则和适用性),Arch.Pharm.Chemi.86(1):1-39;H.Bundgaard编辑(1985)。Design of Prodrugs,纽约:Elsevier;Fleisher等人(1996)。Improved oral drug delivery:solubility limitations overcome by the useof prodrugs(改善的口服药物递送:通过使用前药克服溶解度局限性),Adv.Drug Delivery Rev.19(2):115-130;Fleisher等人(1985)。Design of prodrugsfor improved gastrointestinal absorption by intestinal enzyme targeting(通过肠酶靶向作用改善胃肠吸收的前药设计),Methods Enzymol.112:360-81;Farquhar D等人(1983)。Biologically Reversible Phosphate-Protective Groups(生物可逆的磷酸盐保护基团),J.Pharm.Sci.,72(3):324-325;Han,H.K.等人(2000)。Targeted prodrug design to optimize drug delivery(为优化药物递送的靶向药物设计),AAPS PharmSci.,2(1):E6;Sadzuka Y.(2000)。Effectiveprodrug liposome and conversion to active metabolite(有效的前药脂质体及转化为活性代谢物),Curr Drug Metab.,1(1):31-48;D.M.Lambert(2000)。Rationale and applications of lipids as prodrug carriers(脂质作为前药载体的原理和应用),Eur.J.Pharm.Sci.,11 Suppl 2:S15-27;Wang,W.等人(1999)。Prodrug approaches to the improved delivery of peptide drugs(改善肽药物递送的前药方法).Curr.Pharm.Des.,5(4):265-87。当应用时,本公开应被解释为包括前药以及其母体化合物和活性成分。
单细胞的活的生物或病毒的术语“抑制”表示妨碍其增殖,或使其不能完成一些它平常完成的机能。
术语“破坏”表示杀灭所述单细胞的活的生物或病毒。
其后的术语“物质”表示任何化合物或化合物的联合,具有至少一种给定功能或一种对所述化合物常见的功能,且其可被包括在成品的组合物中,通常与一或多种赋形剂以及可能与其他物质联合。类似地,术语“产物”表示可用的成品。因此,成品通常由至少一种赋形剂和几种物质组成,一或几种化合物组成的各物质具有类似的或相同的功能。术语“物质”可对应于实际的事实,但在复杂的混合物时,所述化合物具有多重效应或其效应相互干扰时,其可单纯地为理论上和功能上的。化合物、物质、产物中的功能分类不必需对应于产品的生产方法以及对应于在实践中实际得到的混合物。
用于此处以及全部下文中的术语“组合物”将定义药物或美容物质。
如用于此处的,术语“烷基”意指饱和的和/或不饱和的碳原子和氢原子的直链或支链的一价原子团,例如:甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、戊烯基、丁烯基、丙烯基、乙炔基、丁炔基、丙炔基、戊炔基、己炔基等,其可为未取代的(即:仅含有碳和氢)或被一或多个合适的取代基(如:一或多种卤素,例如:F、Cl、Br或I,F和Cl为优选)取代的。“低级烷基”意指在其链中具有从1至4个碳原子的烷基基团。优选的烷基基团是C1-C18,更优选的是C8-C10。
“烷氧基”意指原子团-ORa,其中Ra为烷基。典型的烷氧基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基等。
“环烷基”意指含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳环原子的非芳香的一价的单环、二环或三环原子团,其各自可为饱和的或不饱和的,且其可为未取代的或被如下定义的一或多个适合的取代基取代,且其可与一或多个自身是未取代的或自身被一或多个取代基取代的杂环烷基、芳基或杂芳基稠合。
“杂环烷基”意指非芳香的一价的单环、二环或三环原子团,其为饱和或不饱和的,含有3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子,其包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子,其中所述原子团为未取代的或被一或多个如下定义的合适的取代基取代的,且其可与一或多个自身是未取代的或自身被一或多个合适的取代基取代的环烷基、芳基或杂芳基稠合。
“芳基”意指含有6、10、14或18个碳环原子的芳香的一价的单环、二环或三环原子团,其可为未取代的或被一或多个如下定义的合适的取代基取代的,且其可与一或多个自身是未取代的或自身被一或多个合适的取代基取代的环烷基、杂环烷基或杂芳基稠合。
“杂芳基”意指芳香的一价的单环、二环或三环原子团,含有4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个环原子,其包括1、2、3、4或5个选自氮、氧和硫的杂原子,其可为未取代的或被一或多个如下定义的合适的取代基取代的,且其可与一或多个自身是未取代的或自身被一或多个合适的取代基取代的环烷基、杂环烷基或芳基稠合。
“酰基”意指-C(O)-R原子团,其中R为取代基。
“硫代酰基”意指-C(S)-R原子团,其中R为取代基。
术语“香料”或“增香剂”,如用于此处的,指的是在乳剂、浓缩剂、水或油溶性溶液或干燥粉末的剂型中的一种试剂,其可被加入所述组合物中且不引发血管舒缩性鼻炎。
2.药物组合物
典型的实施方案包括可通过本领域熟知的方法生产的药物组合物,如:借助于传统的混和、溶解、粒化、制锭、磨细、乳化、胶囊化、包封、冻干过程或喷雾干燥。此外,在一些实施方案中,所述组合物可针对园艺或农业使用而配制。这样的配制包括浸渍(dip)、喷雾、拌种、注干(steminjection)、喷雾和雾化(mist)。在一些实施方案中,所述药物组合物包括足以抑制、破坏或灭活病毒的量的季铵盐作为活性成分。
本公开的所述组合物可为液体或冻干的或用其他方式的干燥制剂,且可包括不同缓冲容量(如:Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂,添加剂如白蛋白或明胶以预防表面吸收,表面活性剂如聚山梨酯表面活性剂(如:TWEEN 20、TWEEN 40、TWEEN 60和TWEEN 80)、苯氧聚乙氧基乙醇表面活性剂(如:TRITON X-100、X-301、X-165、X-102、和X-200,以及TYLOXAPOL)、Pluronic F68或十二烷基硫酸钠,增溶剂(如:甘油、聚乙烯甘油),抗氧化剂(如:抗坏血酸、焦亚硫酸钠),防腐剂(如:硫柳汞、苯甲醇和对羟基苯甲酸酯),增量剂或张力调节剂(如:乳糖和甘露醇)。这样的组合物也可包括聚合物的共价连接,如:聚乙二醇与蛋白质的连接,与金属离子络合,或与聚合物如聚乳酸、聚乙二醇酸(polglycolic acid)、水凝胶等的粉粒制剂中或之上的材料结合,或在脂质体、微乳剂、胶束、单层或多层小囊、红细胞血影或球形体上。这样的组合物可影响物理状态、溶解性、稳定性、体内释放率和体外清除率。控释或缓释组合物包括在亲脂的长效药剂(如:脂肪酸、蜡和油脂)中的剂型。
本公开有意于的剂型可被应用于药物或治疗组合物中且治疗病毒感染的适宜的应用包括,但不限于:呼吸道合胞病毒(RSV)、腺病毒、严重急性呼吸综合征(SARS)病毒,以及天花。这样的组合物可被应用于减少、抑制、消除、破坏和/或灭活病毒。
对于体内应用,所述组合物可使用有效的药物可接受的剂型向有机体,包括人类和动物受治疗者进行给药。总之,这使得制备组合物必需基本上无热原,以及其他可能对人类或动物有害的杂质。
其他实施方案提供了被聚合物(如:泊洛沙姆(poloxamer)或poloxamine)包衣的颗粒组合物。所述组合物的另外的实施方案包括颗粒剂型、保护层、蛋白酶抑制剂或渗透促进剂,用于不同的给药途径,包括但不限于:胃肠外的、肺的、鼻和口腔的。在一个实施方案中,所述组合物被以喷雾的剂型或以任何其他有效递送活性组合物的剂型进行颊的、直肠的、阴道的、局部的、鼻的、胃肠外的、经癌地(paracancerally)、经粘膜的、经皮的、肌内的、静脉内的、皮内的、皮下的、腹膜内的、心室内的、颅内的、瘤内的给药。
对于局部应用,所述药物可接受的载体可采用液体、乳膏、泡沫、洗剂或凝胶的形式,且又可包括有机溶剂、乳化剂、胶凝剂、增湿剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、防腐剂、控释剂和/或少量的保湿剂、掩蔽剂、染料、香料和/或其他通常针对局部给药应用在药物组合物中的成分。
此外,如用于此处的,“药物可接受的载体”是本领域技术人员熟知的,包括但不限于:0.01-0.1M且优选0.05M磷酸盐缓冲液或0.8%盐水。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油,以及可注射的有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳剂或混悬剂,包括盐水和缓冲介质。
胃肠外载体包括氯化钠溶液、林格氏葡萄糖溶液、葡萄糖和氯化钠溶液、乳酸林格氏注射液或固定油类。静脉内的载体包括流质或营养补充剂、电解质补充剂例如那些基于林格氏葡萄糖溶液的。防腐剂和其他添加剂也可存在,如例如:抗菌剂、抗氧化剂、整理剂(collating agent)、惰性气体等。
控释或缓释组合物包括在亲脂长效药剂(如:脂肪酸、蜡、油脂)中的制剂。也包含了被聚合物(如:泊洛沙姆(poloxamer)或poloxamine)包衣的颗粒组合物以及与针对组织特异性受体、配体或抗原的抗体配对的化合物或与组织特异性受体的配体配对的化合物。
在所述组合物的药片与剂型中,乳剂被配制用于口服或局部给药,包括液体胶囊和栓剂。在用于口服给药的固体剂型中,所述组合物可与一或多种基本上惰性的稀释剂(如:蔗糖、乳糖、淀粉等)混合,且还可包括润滑剂、缓冲剂、肠溶衣和本领域技术人员熟知的其他成分。
已知通过如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸等水溶性聚合物的共价连接进行修饰的化合物比相应的未修饰的化合物在静脉注射后在血液中表现基本上更长的半衰期。这样的修饰也可增加所述化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、增加所述化合物的物理和化学稳定性,并大大降低所述化合物的免疫原性和反应性。因此,可通过这样的聚合物化合物的给药比未修饰的化合物获得较少频率或以较低剂量施用(abduct)的期望的体内生物活性。
在又一实施方案中,所述药物组合物可按控释系统被递送。例如:所述药剂可使用静脉输注、可植入的渗透泵、透皮贴剂、脂质体或其他给药方式进行给药。在一个实施方案中,可使用泵(Sefton(1987).CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwald等人(1980).Surgery 88:507;Saudek等人(1989).N.Engl.J.Med.321:574)。在另一实施方案中,可使用聚合材料。在又一实施方案中,控释系统可置于治疗靶(即:肺)的附近,因此仅需要全身用量的一部分。优选地,控释装置被引入受治疗者中的病毒感染的部位附近。其他控释系统在Langer(1990).Science 249:1527-1533的综述中讨论。
在其他实施方案中,所述组合物可被浸入吸收性材料,如缝线、绷带和纱布,或涂覆在固相材料,如手术肘钉、拉链和导管的表面上,以向用于防止病毒感染的部位递送所述组合物。此类型的其他递送系统对本领域技术人员将是显而易见的。
用于以本公开的方式使用的合适的油性载体或溶剂的实例为植物或动物油脂,例如:向日葵油或鱼肝油。制品能作为干的和湿的粒料起作用。对应胃肠外给药(皮下的、静脉内的、动脉内的或肌内注射),所述组合物或其生理耐受的衍生物,例如:盐、酯、N-氧化物等转化为溶液、悬浮液或乳剂,如果需要,伴随习惯的和适于此目的的物质,如:增溶剂或其他助剂。实例包括:加入或没有加入表面活性剂及其药物可接受的助剂的无菌液体如水和油脂。说明性的油脂为那些石油的、动物的、植物的或合成来源的,例如:花生油、豆油或矿物油。总之,水、盐水、含水葡萄糖及相关的糖溶液,以及乙二醇例如丙二醇或聚乙二醇为优选的液体载体,尤其针对可注射的溶液。
此外,如果需要,所述组合物可含有微量辅助物质,例如:润湿剂或乳化剂,或增加活性成分效力的pH缓冲剂。
活性成分可作为中和的药物可接受的盐的形式被配制进所述组合物。药物可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成),其与无机酸,如例如盐酸或磷酸,或有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。从游离羧基形成的盐也可从无机碱,如例如钠、钾、铵、钙或铁的氢氧化物,和有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等。
对于向身体表面的局部给药,例如:乳膏、凝胶、滴剂等,抑制的核苷酸及它们的前药或它们生理耐受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等在生理可接受的稀释剂中,配以或没有药物载体,被制备并用作溶液、悬浮液或乳剂。
在另一实施方案中,所述活性化合物可在小囊,特别是在脂质体中被递送(见Langer(1990).Science,249:1527-1533;Treat等人(1989).在Lopez-Berestein和Fidler(编),Liposomes in the Therapy of Infectious Diseaseand Cancer(传染性疾病和癌症的治疗中的脂质体),Liss,N.Y.,pp.353-365)。
此处公开的所述组合物的合适的盐包括药物可接受的盐。然而,其他盐可用于依照本公开的化合物或其药物可接受的盐的制备。本公开的化合物的合适的药物可接受的盐包括酸加成盐,其可例如通过将依照本公开的化合物溶液与药物可接受的酸例如氢氯酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液进行混合而形成。
本公开的实施方案包括用于治疗病毒病原体的组合物和方法。在一个实施方案中,所述通过灭活、抑制和/或破坏病毒病原体,而不破坏宿主有机体中的其他健康细胞或组织进行治疗。一种典型的实施方案提供了流体组合物,其以上文讨论的任何方法进行递送。已发现具有包括季铵盐和其他任选的试剂的活性成分的组合物在减少、控制、抑制、灭活或消除病毒病原体中有效。优选地,所述活性成分或本公开组合物的成分被美国食品药品监督管理局划分为非处方药物。
另一实施方案提供了具有主要含有降低、抑制、破坏或灭活病毒病原体的有效量的季铵盐的活性试剂,其与药物可接受的载体结合。所述药物可接受的载体可适于鼻内或肺内递送。合适的季铵盐具有下式结构:
其中N具有5价;R1、R2、R3和R4为相同的或不同的,且独立地选自H、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酰基或硫代酰基;且X为阴离子,优选地为卤素。
代表性的季铵化合物可被分成大体下列几类:
(1)单烷基三甲基铵盐,如:西曲溴铵(CTAB);
(2)单烷基二甲基苄铵盐,如:苯扎氯铵;
(3)二烷基二甲基铵盐;及
(4)杂环铵盐,如:当R1为C8-C18的烷基链且其余的R2、R3和R4基团被桥接以形成芳环的杂环铵盐,例如:西吡氯铵中的吡啶。因此,代表性的化合物包括吡啶季铵盐、特别是取代的吡啶季铵盐,如:拉匹氯铵;和
(5)双季铵盐,例如:4-氨基喹哪啶鎓(quinaldinium)衍生物、地喹氯铵和海达氯铵(hedquinium chloride)。
典型的铵化合物也包括异丙托溴铵、丁溴东莨菪碱、溴美喷酯、溴哌喷酯、泊尔定甲磺酸盐、溴丙胺太林、溴化十六烷基三甲铵、甲苄索氯铵、苄索氯铵、西他氯铵、dofanium chloride和度米芬。本公开的组合物可具有至少一种季铵盐或多种季铵盐的组合。
所述活性剂也可包括氯己定和其他双胍类,如例如:葡萄糖酸氯己定和/或醋酸氯己定。
也可向本公开的组合物中加入一或多种增香剂。所述增香剂可包括含天然的或人工甜味剂的天然的或人工香料。增香剂包括,但不限于:任何水果香料,例如浆果香料、苹果、樱桃、梅、葡萄干、香蕉、犁、桃、无花果、枣椰子、柠檬、椰子等。增香剂也可包括任何坚果香料,以及任何甜味香料,如:巧克力、香草、焦糖、奶油糖果、肉桂、全麦香料、薄荷等。增香剂还包括任何美味的香料,如:各种肉、猎物、家禽、鱼、乳品、烤肉、烟熏、胡椒及蔬菜香料。
所述组合物也可包括载体,例如:药物可接受的载体。常常药物可接受的载体是含水pH缓冲液。药物可接受的载体的实例包括缓冲液例如磷酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐及其他有机酸盐;抗氧化剂包括抗坏血酸;低分子量(少于约10个残基)多肽;蛋白质,例如:血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白;亲水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮;氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸;单糖、二糖及其他糖类,包括葡萄糖、甘露糖或糊精;螯合剂如EDTA;糖醇如甘露醇或山梨醇;成盐的平衡离子例如钠;和/或非离子型表面活性剂如TWEENTM、聚乙二醇(PEG)和PLURONICSTM。在一些实施方案中,所述载体也适于鼻内递送且可包括水或温和的或稀释的盐溶液,优选生理平衡的盐溶液。此外,可调节所述载体的离子浓度以提供温和的抗菌效应。目前盐溶液也通常用作增湿剂。
在另一实施方案中,通过向感染的有机体递送本公开的组合物,或用本公开的组合物处理感染的生物源物质以完成对病毒病原体的控制和/或消除。本组合物的活性剂帮助抑制、破坏和/或灭活病毒病原体。
抗菌剂
在又一实施方案中,本组合物包括有效量的抗菌剂例如醇,以提供抗菌效应。所述醇不是必需的,但可促进其他成分的混合。此外,根据需要,也可向所述组合物中加入防腐剂、溶粘蛋白剂、抗炎剂、抗组胺剂、脱敏剂或其组合。
另一实施方案提供了任选地包括抗菌剂例如抗生素的组合物及方法。合适的抗生素包括β-内酰胺类例如天然的和人工的青霉素类和头孢菌素类。代表性的β-内酰胺类包括,但不限于:青霉素G和头孢菌素。半合成的青霉素类包括,但不限于:氨苄西林、阿莫西林和甲氧西林。克拉维酸也可单独或与另一抗菌素组合使用,如以商标出售的阿莫西林。
单菌胺环例如氨曲南也可与本公开的组合物使用。羧基表霉烯例如亚胺培南也是有用的。抗生素的分类作为氨基糖苷类已知的包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素和妥布霉素,其为代表性的抗生素。
糖肽类如万古霉素,林可霉素类如克林霉素和大环内酯类(macroclides)如红霉素和竹桃霉素也可与本公开的组合物使用。也可使用多肽类包括多粘菌素和杆菌肽、利福霉素类、四环素类如金霉素和半合成的四环素如多西环素。另外的抗生素包括氯霉素、喹诺酮类包括萘啶酸、磺胺类如磺胺异噁唑和甲氧苄啶。最后,雷米封(INH)、对氨基水杨酸(PAS)和乙胺丁醇可作为抗菌剂使用。
多种防腐剂和/或抗菌剂的使用存在于所述组合物的不同实施方案中。在所述组合物的一个实施方案中,使用的所述防腐剂是西吡氯铵(CPC)。其他防腐剂和/或抗菌剂包括,但不限于:葡萄糖酸氯己啶、海克替啶、sanguinanine、三氯生和苯扎氯铵。还有另外的防腐剂包括乙醇(1-70%)、异丙醇(1-70%)、碘酒(2%I2在70%乙醇中)、银离子例如硝酸银(AgNO3)和氯化汞。将被理解的是一或多种这些和其他已知的防腐剂可按抗菌有效量包括在本公开的组合物中。
脱敏剂
另一实施方案提供了含有脱敏剂的组合物。所述脱敏剂是一种帮助防止任何由于递送本公开的组合物而造成的变态反应的试剂。代表性的脱敏剂包括局部麻醉药或镇痛药例如:安替比林、阿斯匹林、苯佐卡因、苯甲醇、苦味酸氨苯丁酯、二丁卡因、盐酸奎尼卡因、盐酸达克罗宁、利度卡因、水杨酸甲酯、盐酸芬那卡因、苯酚钠、盐酸丙吗卡因、马来酸吡拉明、间苯二酚、水杨醇、水杨酰胺、丁卡因、麝香草酚、盐酸曲吡那敏、水杨酸三乙醇胺,或其组合。
溶粘蛋白剂
本公开的组合物也可包括溶粘蛋白剂以帮助粘液的分散(breakup)。代表性的粘液蛋白剂包括:氯化铵、酒石酸锑钾、安息香酊、碘化钙、氯仿、愈创甘油醚、苦薄荷、碘氢糖浆、碘化石灰、吐根、愈创木酚磺酸钾、碘化钾、柠檬酸钠、海葱、水合萜二醇、吐鲁香,及其组合。
表面活性剂
正如所述,本公开的组合物任选地包括表面活性剂。优选的表面活性剂包括:阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非-离子型表面活性剂、两性离子表面活性剂、及其混合物。良好的表面活性剂包括:维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯硬脂酸盐、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油、polyglycolyzed的甘油酯、酯交换的和(聚)乙氧基化的油脂、山梨聚糖脂肪酸酯、泊洛沙姆、脂肪酸盐、胆盐、烷基硫酸盐、卵磷脂、胆盐和卵磷脂的混合微胶粒、糖酯,及其混合物。典型的表面活性剂包括:十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯、硬脂酸聚烃氧(40)酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯,及胆盐。
抗鼻病毒剂
锌离子是有效且天然的抗鼻病毒剂、免疫系统助剂、干扰素诱导剂、细胞原生质/膜孔闭合剂、抗炎剂、抗氧化剂、蛋白酶抑制剂和强干燥剂。已经发现大约100的锌离子利用度(ZIA)值将普通感冒平均缩短7天。在本公开的组合物之前,仅在醋酸锌锭剂的剂型中可得ZIA 100。本公开的组合物也可结合ZIA 100醋酸锌,或氯化锌,藉此提供对于所述组合物的更多的治疗和缓解的性质。在所述组合物中提供的醋酸锌或氯化锌是口感宜人、香味稳定的且不引起令人不快的余味。
实施例1
下表提供了所述组合物的含水溶液的第一种代表性的实施例。
成分 | 含量 |
氯化钠 | 0.65% |
水杨酸甲酯 | 0.02% |
苯扎氯铵 | 0.002%-0.015% |
PEG或甘油 | 微量(任选的) |
醋酸锌/氯化锌 | 任选的 |
硫柳汞 | 0.001% |
基于已进行的实验,水杨酸甲酯和甲醇可被其他类似的作用成分代替以完全改变香味。所述组合物的基础成分、防腐剂和醇,为将保持相对常量的百分数含量。所述溶液根据已知的技术和辅料制备,如“Remington’sPharmaceutical Sciences Handbook(雷氏药学大全)”,第17版,Hack Publ.Co.,N.Y.,U.S.A.中描述的。
实施例2
下表提供了所述组合物的等渗、无菌含水溶液的第二种代表性的实施例。在该表中,所述成分的功能在“说明”中给定。
范围 | 试剂 | 说明 | 百分率(W/W) |
0.1至2% | 氯化钠 | 渗透剂 | 0.650 |
0.1至5% | 硼砂 | 缓冲剂 | 0.100 |
0.1至9% | 醇SD | 增溶剂 | 0.090 |
0.001至2% | 依地酸二钠 | 防腐剂 | 0.050 |
0.1至3% | 甘油 | 增溶剂 | 0.001 |
0.001至5% | 泊洛沙姆407 | 抗菌剂 | 0.030 |
0.001至5% | 度米芬 | 抗菌剂 | 0.030 |
0.001至5% | 西吡氯铵 | 抗感染药 | 0.040 |
0.1至2% | 山梨糖醇 | 甜味剂 | 0.002 |
0.1至2% | 糖精钠 | 甜味剂 | 0.002 |
0.1至5% | 麻醉剂 | 脱敏剂 | 0.005 |
0.001至5% | 醋酸锌/氯化锌 | 康复剂 | 0.040 |
去离子水 | 溶剂(载体) | <100% | |
0.001至5% | 聚山梨酯80 | 表面活性剂 | 0.045 |
3.治疗与使用方法
本公开的其他实施方案提供了治疗例如病毒感染的病状的方法:在宿主中通过向宿主进行治疗有效量的季铵组合物如西吡氯铵的给药。此抑制剂以足以减少、抑制或灭活病毒的量。
以上引用的药物组合物可用于治疗病毒感染的宿主有机体的方法中。例如:一种方法包括向宿主进行含有至少一种季铵盐化合物的有效量的组合物的给药。
此外,以上引用的药物组合物可用于在生物源物质中抑制、破坏和/或灭活病毒污染物的方法。例如:一种方法包括所述生物宿主物质与季铵盐化合物接触。
用于所述方法的季铵盐可以是此处公开的任何类型的或者特定的季铵盐。此外,用于所述方法的组合物可包括此处公开的任何另外的成分或赋形剂。
4.公开的组合物的杀病毒效能分析
西吡氯铵(CPC)或1-十六烷基吡啶氯化物是具有抗菌活性的季氮化合物。所述化合物的化学结构被在下阐明:
所述化合物被划分为阳离子表面活性剂并在1位含有十六基原子团,其致使分子亲液的(lypophilic)——用于抗菌活性的属性。此外,CPC如氯己定和海克替啶是作为口腔清洗制剂市售可得的少数阳离子防腐剂。此外,CPC也是从Englewood,Florida,US的SinoFresh HealthCare,Inc.的注册商标下作为鼻抗菌喷雾市售可得的。所述产品还包括其下列配方:苯扎氯铵、磷酸氢二钠、桉叶油、磷酸二氢钠、薄荷油、聚山梨醇酯80、丙二醇、纯化水、氯化钠、山梨醇溶液、薄荷油和冬青油。
我们检验了所述鼻腔喷雾制剂鼻的、口的和窦护理产品的能力,且CPC以0.05%(目前在鼻腔喷雾中所述活性成分的浓度)抑制两种主要的人类呼吸道病毒的感染性:腺病毒(Ad)——一种双链DNA无包膜病毒;RSV——一种单链RNA有包膜病毒。实验包括B(hAd3)、C(hAd5)和E(hAd4)型以及作为A的代表的长菌株RSV的人类(hAd)血清型。针对每种病毒进行两次独立的实验。
在35℃,用在Hanks中1体积的CPC 0.10%或1体积的2XCPC(最终浓度0.10%)预处理Ad3p(菌株GB)、Ad4p(菌株RI-67)和Ad5p(菌株169)1小时。用磷酸盐缓冲盐水(PBS)预处理病毒悬浮液作为对照。
在培养1小时后,100μl处理的病毒含有总计107至106的病毒空斑形成单位(PFU)或它们相应的1∶10或1∶100的稀释度被用于在四份的24孔板中感染单层的A549肺上皮细胞。针对细胞病变效应(CPE)的发生,观察细胞超过一周。
如图1所示,PBS处理的hAd4的感染在感染2天后导致显著的CPE,而用产品处理的或CPC处理的病毒所试验的单层细胞在相同的时间期间没有形成明显的CPE。图1说明了在A549人类肺上皮细胞中hAd4感染性的降低。在24孔板中的A549单层细胞用hAd4(RI-67菌株)的107PFU感染,所述hAd4(RI-67菌株)在35℃用PBS(B);产品(D);或CPC(F)预处理1小时。在感染后2天检验到病毒的细胞病变效应。用100μl稀释度为1∶10的含有106PFU的最初处理的样本感染另外的孔。(C:PBS处理的1∶10;E:产品处理的1∶10;G:CPC处理的1∶10)。方块A显示了未感染的对照单层。
图2说明了遵循相同的实验设计在hAd5预处理后得到的结果。特别地,图2说明了在A549人类肺上皮细胞中hAd4感染性的降低。用被PBS(B);产品(D);或CPC(F)在35℃预处理1小时的106PFU的hAd5(169菌株)在24孔板中感染A549单层细胞。在感染后3天检验病毒的细胞病变效应。用100μl稀释度为1∶100的含有104PFU的最初处理的样本感染另外的孔。(C:PBS处理的1∶100;E:产品处理的1∶100;G:CPC处理的1∶100)。方块A显示了未感染的对照细胞单层。用hAd3得到类似的结果(数据未示出)。
图3说明了用RSV进行实验的结果。在第一个实验中,在35℃,用在Hanks中1体积的PBS,CPC 0.10%或产品2X CPC(最终浓度0.10%)预处理总计107的PFU 1小时。接着在四份的24孔板中,含有5×106PFU或5×105PFU的各100微升(μl)病毒悬浮液被用于感染Hep-2单层细胞。特别地,所述实验设计如下:在24孔板中的Hep-2单层细胞用5×107PFU的RSV(长菌株)感染并用PBS(B);产品(D);或CPC(F)在35℃预处理1小时。在感染后2天检验病毒的细胞病变效应。用100μl稀释度为1∶10的含有5×106PFU的最初处理的样本感染另外的孔。(方块C:PBS处理的1∶10;E:产品处理的1∶10;G:CPC处理的1∶10)。方块A显示了未感染的对照单层。
室温下,用PBS、PBS中CPC 0.05%或SinoFreshTM处理hAd4病毒颗粒悬液1小时。观察到病毒颗粒的完全破裂,如图4所示。那里显示的是室温下,用PBS、PBS中CPC 0.05%或处理hAd4病毒颗粒1小时的电子显微镜检查。
所述实验显示了产品及其活性成分,CPC可诱导高感染剂量的呼吸道病毒的感染性的有力证据,所述病毒代表被DNA或RNA基因组包膜和未包膜颗粒的两种主要的结构组。在与所述产物接触后,腺病毒颗粒破裂。体内抗菌活性的初步数据和先前报道暗示了这些产品也将是在原发性人类上皮细胞中,以及也是在急性病毒感染的动物模型中是有活性和有效的。
应强调的是上述实施方案,特别是任何“优选的”实施方案仅是实施的可能实例,且仅为清楚了解此处陈述的原则而进行阐明。可对所述组合物和方法的上述实施方案进行许多变化和修饰,而不偏离本公开的基本主旨和原则。所有这样的修饰和变化意在包括在此处公开的范围内并被下述权利要求保护。
Claims (15)
1. 一种用于治疗病毒感染的药物组合物,其包括季铵盐化合物。
2. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述组合物还包括:药物可接受的载体。
3. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述季铵盐化合物选自下述至少一种:
单烷基三甲基铵盐;
单烷基二甲基苄铵盐;
二烷基二甲基铵盐;
杂环铵盐;
吡啶季铵盐;
取代的吡啶季铵盐;和
双季铵盐。
4. 根据权利要求3所述的组合物,其中所述杂环铵盐包括C8-C18的烷基链和其他烷基被桥接以形成芳环的杂环铵盐。
5. 根据权利要求1所述的组合物,其中所述季铵盐化合物选自下述至少一种:西曲溴铵(CTAB)、苯扎氯铵、西吡氯铵中的吡啶、拉匹氯铵、4-氨基喹哪啶鎓衍生物、地喹氯铵和海达氯铵。
6. 一种治疗病毒感染的宿主有机体的方法,其包括向所述宿主进行含有季铵盐化合物的组合物的有效量的给药。
7. 根据权利要求6所述的方法,其中所述组合物还包括:药物可接受的载体。
8. 根据权利要求6所述的方法,其中所述季铵盐化合物选自下述至少一种:
单烷基三甲基铵盐;
单烷基二甲基苄铵盐;
二烷基二甲基铵盐;
杂环铵盐;
吡啶季铵盐;
取代的吡啶季铵盐;和
双季铵盐。
9. 根据权利要求8所述的方法,其中所述杂环铵盐包括C8-C18的烷基链和其他烷基被桥接以形成芳环的杂环铵盐。
10. 根据权利要求6所述的方法,其中所述季铵盐化合物选自下述至少一种:西曲溴铵(CTAB)、苯扎氯铵、西吡氯铵中的吡啶、拉匹氯铵、4-氨基喹哪啶鎓衍生物、地喹氯铵和海达氯铵。
11. 一种在生物源物质中抑制、破坏和/或灭活病毒污染物的方法,其包括将所述生物宿主物质与季铵盐化合物接触。
12. 根据权利要求11所述的方法,其中所述组合物还包括:药物可接受的载体。
13. 根据权利要求11所述的方法,其中所述季铵盐化合物选自下述至少一种:
单烷基三甲基铵盐;
单烷基二甲基苄铵盐;
二烷基二甲基铵盐;
杂环铵盐;
吡啶季铵盐;
取代的吡啶季铵盐;和
双季铵盐。
14. 根据权利要求13所述的方法,其中所述杂环铵盐包括C8-C18的烷基链和其他烷基被桥接以形成芳环的杂环铵盐。
15. 根据权利要求11所述的方法,其中所述季铵盐化合物选自下述至少一种:西曲溴铵(CTAB)、苯扎氯铵、西吡氯铵中的吡啶、拉匹氯铵、4-氨基喹哪啶鎓衍生物、地喹氯铵和海达氯铵。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US59078104P | 2004-07-23 | 2004-07-23 | |
US60/590,781 | 2004-07-23 | ||
US11/187,575 | 2005-07-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101247802A true CN101247802A (zh) | 2008-08-20 |
Family
ID=39947851
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA2005800308539A Pending CN101247802A (zh) | 2004-07-23 | 2005-07-25 | 抑制、破坏和/或灭活病毒的方法和组合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101247802A (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112043701A (zh) * | 2020-09-24 | 2020-12-08 | 上海中医药大学 | 长链季铵盐类化合物的医药用途 |
CN116076514A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-05-09 | 苏州良辰生物医药科技有限公司 | 一种用于灭活脂包膜病毒的病毒灭活剂及灭活方法 |
-
2005
- 2005-07-25 CN CNA2005800308539A patent/CN101247802A/zh active Pending
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112043701A (zh) * | 2020-09-24 | 2020-12-08 | 上海中医药大学 | 长链季铵盐类化合物的医药用途 |
CN116076514A (zh) * | 2022-12-02 | 2023-05-09 | 苏州良辰生物医药科技有限公司 | 一种用于灭活脂包膜病毒的病毒灭活剂及灭活方法 |
CN116076514B (zh) * | 2022-12-02 | 2023-12-22 | 苏州良辰生物医药科技有限公司 | 一种用于灭活脂包膜病毒的病毒灭活剂及灭活方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20060019987A1 (en) | Methods and compositions for inhibiting, destroying, and/or inactivating viruses | |
AU2023204000A1 (en) | Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection | |
Imran et al. | Trends in the development of remdesivir based inventions against COVID-19 and other disorders: A patent review | |
US20180185404A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of viral infection | |
CN111565716B (zh) | 使用地匹福林的方法 | |
US20110318298A1 (en) | Viral infection therapeutic drug containing polyalkyleneimine | |
CN103446051A (zh) | 含有帕拉米韦和/或其衍生物制剂的给药方法 | |
JPH07507770A (ja) | N−(ホスホノアセチル)−l−アスパラギン酸組成物,および広域抗ウイルス剤としてのその使用方法 | |
CZ340399A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
CN101247802A (zh) | 抑制、破坏和/或灭活病毒的方法和组合物 | |
KR20210080413A (ko) | 인플루엔자 바이러스 복제 억제제의 조합물 | |
KR20170030689A (ko) | 인플루엔자 백신 보조제용 알로에 조성물 및 이를 포함하는 인플루엔자 백신 조성물 | |
JP2021155448A (ja) | ワクチンを使用して癌または皮膚病変を治療するための方法および組成物 | |
TW202227104A (zh) | 預防感染之組合物 | |
CN105434631A (zh) | 花椒精油在制备用于预防和/或治疗病毒性流感的药物或保健品中的应用 | |
CN106336447B (zh) | 南蛇藤素的应用 | |
CN107648249B (zh) | 去半乳糖替告皂甙在制备防治流感病毒感染的药物中的应用 | |
US20210346459A1 (en) | Application of Dalargin for the prevention of VRIs and prevention of the development of complications during VRIs | |
US20220204501A1 (en) | Enterovirus inhibitor | |
Pandey | Current therapeutic strategies to combat coronavirus disease 2019 | |
MX2007000927A (en) | Methods and compositions for inhibiting, destroying, and/or inactivating viruses | |
CN105982889B (zh) | 抗流感病毒的药物组合物及其应用 | |
CN103446078A (zh) | 含有奥司他韦羧酸胍基类似体和/或其乙酯制剂的给药方法 | |
WO2022079496A1 (en) | A pharmaceutical composition of nitazoxanide, albendazole and pyrantel and method thereof | |
WO2021220297A1 (en) | A novel polyherbal pharmaceutical composition exhibiting immunomodulatory and anti-viral activity and method of preparation thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080820 |