Der
vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Bromhexin
oder Bromhexinhydrochlorid enthaltende Darreichungform zur Verfügung zu
stellen, die eine ausrei chende Wasserlöslichkeit aufweist, damit sich
der Wirkstoff relativ rasch und vollständig freisetzen kann. Es sollte
eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung bereitgestellt
werden. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren
bereitzustellen, welches die Herstellung der Formulierung in reproduzierbarer
Art und Weise bei gleichbleibend hoher Qualität und ohne hohen Kostenaufwand
erlaubt.
Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
Die
vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs
1 gelöst.
Hiernach wird ein schnell lösliches
Granulat bereitgestellt, erhältlich
durch
- (a) Herstellen einer wässerigen
Granulierflüssigkeit,
enthaltend mindestens ein Bindemittel;
- (b) Aufsprühen
der in Schritt (a) erhaltenen Granulierflüssigkeit in einer Wirbelschicht
im Gegenstromverfahren bei konstanter Zulufttemperatur auf einen
Träger,
enthaltend mindestens ein Kohlenhydrat,
wobei Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid
und Citronensäure,
unabhängig
voneinander, in der Granulierflüssigkeit
und/oder dem Träger
eingesetzt werden.
Somit
wird durch die erfindungsgemäße Lehre
erstmalig ein wasserlösliches
Granulat, insbesondere ein schnell lösliches Granulat, zur Verfügung gestellt,
welches das in Wasser nur schwer lösliche Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid
als Wirkstoff enthält. „Schnell
lösliches
Granulat" bedeutet
in der vorliegenden Erfindung, dass sich das Granulat innerhalb
von wenigen Minuten vollständig
in Wasser löst.
In Versuchen wurde eine Auflösungszeit
von weniger als 15 Minuten in einer USP Paddle Apparatur (50 UPM)
im Medium Wasser (Trinkwasser, Ingelheim, üblicher pH-Wert und Härte) bei
Raumtemperatur gefunden, wobei sich das Granulat vollständig auflöste und
der Wirkstoff vollständig
freigesetzt wurde.
Unter
dem Ausdruck „Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid" soll in der vorliegenden
Erfindung verstanden werden, dass entweder Bromhexin oder dessen
Hydrochlorid im schnell löslichen
Granulat enthalten ist. Somit enthält das erfindungsgemäße Granulat
Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid als Wirkstoff, welcher der
Granulierflüssigkeit
und/oder dem Träger zugesetzt
wird, wobei eine Zugabe zum Träger
besonders bevorzugt ist. Vorteilhafterweise wird das Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid
in Schritt (a) und/oder (b) in einer Menge von 0,5 % (w/w) bis 2
% (w/w), insbesondere 0,75 % (w/w) bis 1,25 % (w/w) eingesetzt.
Weiterhin
ist ein Salzbildner in Form von Citronensäure in der Granulierflüssigkeit
und/oder dem Träger
vorhanden, der besonders bevorzugt im Träger eingesetzt wird. Wenn Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid ebenfalls
im Träger
vorhanden ist, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn eine innige
physikalische Durchmischung beider Komponenten erfolgt. Besonders
bevorzugt liegt die Citronensäure
in Schritt (a) und/oder (b) in einem Bereich von 25 % (w/w) bis
100 % (w/w), insbesondere 37,5 % (w/w) bis 62,5 % (w/w) vor.
Im
Rahmen der Erfindung ist das in der Granulierflüssigkeit enthaltene Bindemittel
nicht besonders beschränkt.
Es kann jedes im pharmazeutischen Bereich bekannte Bindemittel Verwendung
finden. Beispielhaft seien genannt: Polyvinylpyrrolidon, Celluloseether,
Gelatine, Polyvinylacetate, Acrylharze, Copolymerisate und Gemische
hiervon sowie Stärke
und Stärkederivate.
Unter „Celluloseether" sollen erfindungsgemäß Cellulosederivate
verstanden werden, die durch partielle oder vollständige Substitution
der Wasserstoffatome oder Hydroxygruppen durch Alkyl- und/oder (Ar)alkylgruppen
hergestellt werden. Diese können
auch weitere funktionelle Gruppen enthalten. Bekanntermaßen ist deren
Löslichkeit
in Wasser abhängig
von Art und Anzahl der eingeführten
Ethergruppen. Es sollen auch Cellulose-Mischether umfasst sein.
Besonders
bevorzugte Celluloseether sind daher Methylcellulose, Propylcellulose,
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose,
Methylhydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose
und Hydroxypropylmethylcellulose. Ganz besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose
und Methylcellulose.
Bevorzugte
Polyvinylpyrrolidone sind zum Beispiel Kollidone® und
PVP 25000. Bevorzugte Acrylharze sind beispielsweise Eudragit®.
Ganz
besonders bevorzugt sind Celluloseether, optional im Gemisch mit
Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls zusammen mit einem Acrylharz
und einem Polyethylenglykol.
Zweckmäßigerweise
sind das oder die Bindemittel in Schritt (a) in einer Menge von
1 % (w/w) bis 6 % (w/w), insbesondere 2 % (w/w) bis 4, % (w/w),
berechnet auf Trockenprodukt, vorhanden.
Nach
einer besonders bevorzugten Ausführungsform
wird die Granulierflüssigkeit
in Form einer Lösung
hergestellt, d.h. bevorzugt liegen das oder die Bindemittel in der
Granulierflüssigkeit
gelöst
vor, so dass in Schritt (a) eine Granulierflüssigkeitslösung erzeugt wird. Es kann
jedoch auch ein disperses System hergestellt werden.
Der
erfindungsgemäß in Schritt
(b) verwendete Träger
enthält
ein oder mehrere Kohlenhydrate. Diese sind nicht besonders beschränkt und
können
ausgewählt
werden aus Mono-, Oligo- oder
Polysachariden und deren Mischungen. Die erfindungsgemäß einsetzbaren
Mono- und Oligosaccharide, die auch als „Zucker" zusammengefaßt werden, umfassen beispielsweise
Monosaccharide, wie Glucose, Mannose, Galactose, Fruktose, Sorbose,
Ribose, Xylose und Arabinose; Disaccharide, wie Saccharose, Lactose,
Maltose, Cellobiose sowie Dextrin oder Maltodextrin. Ganz besonders
bevorzugt sind Gemische aus Glucose und Lactose.
Beispielhaft
im Träger
der Erfindung verwendbare Polysaccharide sind Stärke, Stärkederivate, Gummi arabicum
oder Traganth.
Es
ist bevorzugt, dass das oder die Kohlenhydrate in Schritt (a) in
einer Menge von 35 % (w/w) bis 75 % (w/w), insbesondere 40 % (w/w)
bis 60 % (w/w) eingesetzt werden.
In
der vorliegenden Erfindung wird die "Stärke" unter Polysaccharide
und damit unter die Gruppe der Kohlenhydrate subsumiert. Zwar besitzt
Stärke
bekanntermaßen
auch Bindemitteleigenschaften, jedoch wird aus Gründen der
klaren Zuordnung für
den Fachmann diese Einteilung gewählt.
Es
kann von Vorteil sein, wenn zur Granulierflüssigkeit gemäß Schritt
(a) neben dem Bindemittel zusätzlich
ein oder mehrere Kohlenhydrate zugesetzt werden. Besonders bevorzugt
wird Stärke
zusätzlich
zur Granulierflüssigkeit
zugegeben.
Selbstverständlich können ein
oder mehrere Hilfsstoffe in der Granulierflüssigkeit und/oder dem Träger eingesetzt
werden, die ausgewählt
werden aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Zuckeralkoholen,
Füllstoffen,
Zerfallsmitteln, Sprengmitteln, Fließ- oder Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln, Trennmitteln,
pH-Korrigenzien, insbesondere Puffersubstanzen, Antioxidantien und
Farbstoffen.
Unter „Süßstoffe" sollen erfindungsgemäß Verbindungen
synthetischer oder natürlicher
Herkunft verstanden werden, die keinen oder im Verhältnis zur
Süßkraft vernachlässigbaren
kalorischen Wert haben. Erfindungsgemäß besonders geeignete Süßstoffe
sind Saccharin, Aspartam, Cyclamat und Acesulfam sowie deren Salze.
Weitere
Hilfsstoffe können
Zuckeralkohole sein, die keine Zucker darstellen, sondern aus Monosacchariden
durch Reduktion der Carbonylfunktion entstehende Polyhydroxyverbindungen
sind, die süß schmecken
und daher als Zuckerersatzstoffe bekannt sind. Beispielhaft seien
genannt: Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Threitol und Erythritol. Besonders
bevorzugt sind Sorbitol und Mannitol.
Ferner
können
ebenfalls Aromastoffe zum Einsatz kommen. Beispiele hierfür sind Vanille,
Honigaroma, Apfelaroma sowie Contramarum, wobei dem Fachmann zahlreiche
weitere Aromastoffe bekannt sind, die verwendet werden können.
Weitere
Hilfsstoffe sind Fließ-
oder Fließregulierungsmittel
sowie Schmiermittel. Hierzu kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung
beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat,
Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt
wird Magnesiumstearat verwendet.
Das
erfindungsgemäße Granulat
kann neben vorstehend genannten Bestandteilen ferner Zerfallsmittel
enthalten, die manchmal auch als Sprengmittel bezeichnet werden,
wie zum Beispiel modifizierte bzw. vorgelatinierte Stärke, CL-PVP
(quervernetztes PVP) Erfindungsgemäß bevorzugte Füllstoffe
sind Glucose, Lactose und Stärke.
Weiterhin
kann das schnell lösliche
Granulat der Erfindung einen oder mehrere synthetische oder natürliche,
pharmazeutisch verträgliche
Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Indigo carmine.
Selbstverständlich können neben
den oben angeführten
weitere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe im Granulat der Erfindung
enthalten sein.
Durch
entsprechende Auswahl der Bestandteile der Granulierflüssigkeit
und des Trägers
sowie gegebenenfalls der Zugabe von Hilfsstoffen gelingt es, den
bitteren Geschmack des Bromhexins oder Bromhexinhydrochlorids zu überdecken,
und besonders geschmackvolle Granulate herzustellen.
Gegenstand
der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung des oben geschilderten
schnell löslichen
Granulats, umfassend die Schritte:
- (a) Herstellen
einer wässerigen
Granulierflüssigkeit,
enthaltend mindestens ein Bindemittel;
- (b) Aufsprühen
der in Schritt (a) erhaltenen Granulierflüssigkeit in einer Wirbelschicht
im Gegenstromverfahren bei konstanter Zulufttemperatur auf einen
Träger,
enthaltend mindestens ein Kohlenhydrat,
wobei Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid
und Citronensäure,
unabhängig
voneinander, in der Granulierflüssigkeit
und/oder dem Träger
eingesetzt werden.
Gemäß Schritt
(a) des erfindungsgemäßen Verfahrens
wird zunächst
eine wässerige
Granulierflüssigkeit
hergestellt, die eine oder mehrere der bereits erläuterten
Bindemittel in gelöster
Form enthält,
wobei „gelöst" im Sinne der Erfindung,
wie oben definiert, zu verstehen ist. Die Granulierflüssigkeit
wird demnach bevorzugt als echte Lösung erhalten, kann aber auch
eine Dispersion darstellen.
Bevorzugt
wird eine Mischung von zwei, drei, vier, fünf oder noch mehr Bindemitteln
eingesetzt, besonders bevorzugt werden zwei oder drei Bindemittel
eingesetzt. Optional zugegeben werden können ein oder mehrere der oben
ausführlich
erläuterten
Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls ein oder mehrere Kohlenhydrate, wie
zum Beispiel Stärke.
Weiterhin können
auch Citronensäure
und der Wirkstoff in Form von Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid
in der Granulierflüssigkeit
eingesetzt werden.
Im
Anschluß wird
in Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens
die Granulierflüssigkeit
in einer Wirbelschicht im Gegenstromverfahren auf einen Träger bei
konstanter Zulufttemperatur aufgesprüht. Der Träger enthält mindestens ein Kohlenhydrat,
bevorzugt eine Mischung aus zwei, drei, vier, fünf oder mehr Kohlenhydraten.
Besonders bevorzugt werden zwei oder drei Kohlenhydrate eingesetzt.
Optional können
wieder Hilfsstoffe, Citronensäure
und der Wirkstoff in Form von Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid
zugesetzt werden.
Wie
bereits erläutert
ist der Bromhexin(-hydrochlorid)-Wirkstoff entweder in der Granulierflüssigkeit oder
dem Träger
vorhanden; dieser kann auch gleichzeitig in Träger und Granulierflüssigkeit
vorliegen. Auch die Citronensäure
liegt entweder in der Granulierflüssigkeit oder dem Träger vor,
und kann auch gleichzeitig in Träger
und Granulierflüssigkeit
vorhanden sein. Citronensäure
und Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid liegen besonders bevorzugt
beide im Träger
vor.
Neben
der Wirbelschichtgranulation wie sie gemäß Schritt (b) der Erfindung
eingesetzt wird, sind auch andere Granulierverfahren, zum Beispiel
im Zwangsmischer, V-Blender oder Eintopfverfahren, möglich, jedoch sind
diese Verfahren weniger bevorzugt.
Somit
kommt im erfindungsgemäßen Verfahren
gemäß Schritt
(b) bevorzugt eine Granulation in einer Wirbelschicht zum Einsatz,
wobei die verwendete Wirbelschichtkammer üblicherweise rund ist, und
die Apparatur zylinderförmig
sein kann, d.h. einen in der Höhe
konstanten Durchmesser haben kann. Bevorzugt sind solche Wirbelschichtkammern,
bei denen die Wirbelzone konisch, nach oben erweitert ausgelegt
ist und erst die daran anschließende
Beruhigungszone nach einem konischen Übergangsstück zylinderförmig ist.
Das Verfahren kann unabhängig
von der Form der Wirbelschichtapparatur chargenweise oder kontinuierlich durchgeführt werden,
im Sinne der vorliegenden Erfindung ist jedoch die kontinuierliche
Verfahrensführung
bevorzugt.
Zur
Herstellung der schnell löslichen
Granulate wird nach Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens
die in Schritt (a) erhaltene Granulierflüssigkeit vorzugsweise über eine
Ein- oder Mehrstoffdüse
oder über mehrere
Düsen in
die Wirbelschicht eingebracht. Erfindungsgemäß bevorzugt wird eine Zweistoffdüse verwendet,
wobei die Zerstäubung
beispielsweise mit Luftdruck erfolgt. Dabei kann die Anordnung der
Düse beziehungsweise
der Düsen
und die Sprührichtung
beliebig sein, solange eine im wesentlichen gleichmäßige Verteilung
der flüssigen
Komponenten in der Wirbelschicht erreicht wird.
Der
Träger
wird in der Granulationsanlage vorgelegt und durch entsprechende
Zuluft von unten in der Wirbelschicht verwirbelt. Währenddessen
wird die Granulierflüssigkeit
von oben auf den Träger
aufgesprüht. Es
wird im Gegenstromverfahren gearbeitet.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren
wird die Zulufttemperatur konstant eingestellt und liegt vorzugsweise
im Bereich von 40°C
und bis 80°C,
insbesondere bei 50 bis 70°C,
ganz besonders bevorzugt im Bereich von 60 bis 70°C.
Bevorzugt
eingesetzte Wirbelschicht-Apparate besitzen Bodenplatten mit Abmessungen
von mindestens 0,15 m. Insbesondere sind Wirbelschicht-Apparate
bevorzugt, die eine Bodenplatte mit einem Durchmesser von 0,4 m
bis 5 m, beispielsweise 1,2 m oder 2,5 m besitzen. Es sind jedoch
auch Wirbelschicht-Apparate geeignet, die eine Bodenplatte mit einem
größeren Durchmesser
als 5 m aufweisen. Als Bodenplatte kann eine Lochbodenplatte, eine
Conidurplatte, ein Drahtgewebe oder ein Kombinationsboden aus einer
Lochbodenplatte mit einem Gitternetz eingesetzt werden.
Vorzugsweise
wird im erfindungsgemäßen Verfahren
bei Sprühgeschwindigkeiten
von 1 bis 20 U/min und insbesondere von 10 bis 15 U/min, entsprechend
1 bis 10 g/min und bevorzugt 3 bis 6 g/min gearbeitet.
Der
Austrag der Granulate aus der Wirbelschicht kann nach einer erfindungsgemäßen Ausführungsform über eine
Größenklassierung
der Granulate erfolgen. Diese Klassierung kann beispielsweise mit
einer Siebvorrichtung oder durch einen entgegengeführten Luftstrom
(Sichterluft) erfolgen, der so reguliert wird, dass nur Teilchen
ab einer bestimmten Teilchengröße aus der
Wirbelschicht entfernt und kleinere Teilchen in der Wirbelschicht
zurückgehalten
werden.
Somit
wird das in der Granulierflüssigkeit
vorhandene Wasser entfernt. Der Wassergehalt der Produkte läßt sich
nahezu beliebig einstellen, erfindungsgemäß wird das Wasser praktisch
vollständig
entfernt. Die Trocknung erfolgt vorzugsweise gleichzeitig mit der
Granulation in der Wirbelschicht. In der Wirbelschicht verdampft
das Wasser, wodurch wahrscheinlich angetrocknete bis getrocknete
Keime aus den Bestandteilen des Trägers und der Granulierflüssigkeit
entstehen, wobei durch fortlaufendes Einbetten und/oder Umhüllen dieser der
eigentliche Granulataufbau abläuft
und wiederum gleichzeitig getrocknet wird.
Nach
einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann während oder
nach der Verdüsung
der Granulierflüssigkeit,
je nach Wahl des oder der Bindemittel, ein Beschichten des Granulats
durchgeführt
werden. Die Auswahl des oder der Bindemittel bestimmt, ob sich diese
eher im äußeren Bereich
des Granulats, zum Beispiel in Form eines Überzugs, oder im inneren Bereich
des Granulats ansammeln. Selbstverständlich kann auch ein gesonderter
Verfahrensschritt nachgeschaltet werden, in dem das erhaltene Garnulat
zusätzlich
beschichtet wird, beispielsweise mit einem oder mehreren der beschriebenen
Bindemittel und gegebenenfalls Hilfsstoffen, wie sie bereits erläutert wurden.
Eine
Auswahl der in den Granulaten der Erfindung bevorzugt eingesetzten
Komponenten und Zusammensetzungen ist in der nachfolgenden Tabelle
1 aufgelistet, wobei weder die Komponenten noch die Mengenangaben
beschränkend
verstanden werden sollen, sondern nur zur Orientierung dienen, um
für jeden
Anwendungsfall eine optimale Zusammensetzung bereitzustellen:
Tabelle
1: Auswahl von erfindungsgemäß bevorzugten
Komponenten und Mengen
Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen schnell
löslichen Granulats
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung
von Krankheiten, bei denen Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid
therapeutisch oder präventiv
eingesetzt werden kann. Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid-Granulate
können
oral an Mensch und Tier verabreicht werden.
Auch
bei Tieren, insbesondere Schweinen, kann das erfindungsgemäße Granulat
als Arzneimittel verwendet werden. Durch Einmischen in die Tränke ist
so ein Behandeln erkrankter Tiere über das Trinkwasser möglich. Ferner
kann das erfindungsgemäße Granulat
zusammen mit dem Tierfutter verabreicht werden, beispielsweise kann
es auf das Futter gegeben werden (Top dressing) oder mit Futter
verpresst oder pelletiert werden.
Die
mit der vorliegenden Erfindung verbundenen Vorteile sind vielschichtig:
Erstmalig
wird durch die erfindungsgemäße Lehre
ein wasserlösliches
Granulat zur Verfügung
gestellt, welches Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid als Wirkstoff
enthält.
Dieses erfindungsgemäße Granulat
ist trotz des an sich in Wasser kaum löslichen Bromhexin/Bromhexinhydrochlorids
wasserlöslich,
d.h. das Granulat wird innerhalb von wenigen Minuten im Medium Wasser
vollständig
aufgelöst
und setzt den Wirkstoff im gesamten Umfang frei. Dies wird im Sinne
der erfindungsgemäßen Lehre
als „schnell
löslich" definiert.
Ein
weiterer Vorteil liegt in der schonenden Herstellung des Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid-Granulats.
Bedingt durch die Formulierung und das Herstellungsverfahren verfügt das Granulat
demnach über sehr
gute Fließfähigkeit,
gleichbleibend einstellbaren Gehalt, enge Partikelgrößenverteilung
und geringe Staubbildung, wodurch ein hohes Qualitätsniveau
des Granulats sichergestellt werden kann. Zudem kann das erfindungsgemäße Granulat
kostengünstig
hergestellt werden.
Gegenüber dem
bekannten Bisolvon®-Pulver (im Stand der
Technik bekanntes Bromhexinhydrochlorid-haltiges Pulver) besitzt
das Granulat der Erfindung weitere Vorteile: So wird durch das schnell
lösliche
Granulat die Einnahme wesentlich erleichtert, was nicht nur bei
Patienten mit Schluckproblemen eine Rolle spielen kann, sondern
auch bei der Verabreichung an Tiere von Vorteil ist. Das erfindungsgemäße Granulat
kann über das
Trinkwasser verabreicht werden, wodurch, im Gegensatz zu dem bislang
bekannten Pulver die erforderlichen hohen Konzentrationen an Wirkstoff
erhalten werden, um entsprechende Krankheiten zu behandeln oder diesen
vorzubeugen. Durch die erwähnte
verbesserte Fließfähigkeit
wird zudem eine höhere
Dosiergenauigkeit erreicht.
Ferner
gelingt es, durch entsprechende Auswahl der Zusammensetzung des
Granulats, durch geeignete Bindemittel in der Granulierflüssigkeit,
entsprechende Kohlenhydrate im Träger, wie Zucker, oder Hilfsstoffe,
wie Zuckeralkohole oder Süßstoffe,
den bitteren Geschmack des Bromhexins/Bromhexinhydrochlorids zu
kaschieren. Gegebenenfalls kann auch ein zusätzliche Beschichtung des Granulats
durchgeführt
werden. Somit erhält
man wohlschmeckende Granulate mit den gewünschten Eigenschaften.
Beschreibung
der Figuren
Die
beigefügte 1 veranschaulicht
die vorliegende erfindungsgemäße Verfahrenslehre
ohne diese darauf zu beschränken.
Im Einzelnen zeigt:
1 eine
Ausführungsform
des Verfahrens der Erfindung.
Anhand
der in 1 dargestellten Top spray Wirbelschicht-Apparatur
der Firma Glatt, Binzen, soll das Verfahren der Erfindung im Einzelnen
erläutert
werden:
Zunächst
wird in einem Behälter 10,
der mit einem Rührer 20 versehen
ist, die Granulierflüssigkeit
hergestellt. Hierzu werden ein oder mehrere Bindemittel, beispielsweise
eine Mischung aus Polyvinylpyrrolidon, Eudragit® und
Hydroxypropylmethylcellulose unter Zugabe von Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid,
in Wasser unter Rühren
gelöst. „Gelöst" soll in diesem Zusammenhang
auch dispergiert mitumfassen. Bevorzugt wird jedoch eine Granulierlösung erzeugt.
Dieser kann auch ein Kohlenhydrat beigefügt werden, wie im vorliegenden
Beispielsfall, wo zusätzlich
Maisstärke
zugegeben wird. Mit Hilfe einer Schlauchpumpe 30 wird die
so erzeugte Granulierflüssigkeit
dann zu der dargestellten Zweistoffdüse 40 befördert, welche
die Granulierflüssigkeit,
zum Beispiel zerstäubt
mit Luftdruck, nach unten versprüht.
In
einem Heizregister 50 wird die Zuluft 60 auf eine
konstante Temperatur gebracht, beispielsweise in den Bereich von
60°C bis
70°C, bevorzugt
70°C, und
wird von unten durch eine Siebvorrichtung 70 zu dem Pulverbett 80 befördert, das
den Träger
umfasst, der durch die temperierte Zuluft 60 verwirbelt
wird. Der Träger setzt
sich aus mindestens einem Kohlenhydrat zusammen, beispielsweise
aus einer Mischung von Glucose, Lactose und Maisstärke. Im
vorliegenden Fall ist die Citronensäure im Träger vorhanden.
Somit
wird die Granulierflüssigkeit
von oben, d.h. im Gegenstromverfahren, auf den verwirbelten Träger aufgesprüht, wodurch
der Granulataufbau stattfindet.
Oberhalb
der Zweistoffdüse 40 sind,
wie in 1 gezeigt, Filter 90 vorgesehen, durch
welche die Zuluft zunächst
filtriert wird, um mitgerissene Feststoffteilchen abzufangen, und
dann über
einen Abluftventilator 100 abgeführt zu werden.
