WO2005110373A1 - Schnell lösliches granulat von bromhexin/bromhexinhydrochlorid, verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendung - Google Patents

Schnell lösliches granulat von bromhexin/bromhexinhydrochlorid, verfahren zu dessen herstellung sowie dessen verwendung Download PDF

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WO2005110373A1
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bromhexine
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cellulose
granulate
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PCT/EP2005/004822
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Martin Folger
Stefan Henke
Jens Schmalz
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Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh
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Definitions

  • the invention relates to a rapidly soluble granules of bromhexine / bromhexine hydrochloride, a process for its production and its use.
  • Bromhexine like its hydrochloride, is a mucolytic agent with the chemical name N-Cyclohexyl-N-methyl- (2-amino-3,5-dibromobenzyl) amine and the chemical formula:
  • bromhexine hydrochloride (trade name Bisolvon®) is even less soluble in water and poorly soluble in ethanol, methanol and methylene chloride. It is therefore not surprising that known bromhexine (hydrochloride) pharmaceutical formulations are largely represented in the field of dosage forms which are released over a long period of time or released with a time delay, which results in a sustained release or sustained release effect.
  • the release of the active ingredient is controlled by dissolving or corresponding permeability of an applied film or by specifically setting the porosity of a matrix in which the active ingredient is present in finely divided form.
  • Bromhexine / bromhexine hydrochloride-containing pharmaceuticals with a sustained release effect can be found, for example, in US Pat. No. 4,814,176 or US Pat. No. 4,777,033.
  • Numerous combination preparations containing brornhexine (hydrochloride) are also known, in which two or more pharmaceutically active constituents are present together in the dosage form. Reference is only made to US Pat. No.
  • 5,393,531 which discloses an aqueous solution or dispersion with at least two different pharmaceutically active substances, including bromhexine;
  • WO 9633704 which describes a composition of ibuprofen and bromhexine hydrochloride but in individual grains, or JP 63060926, where bromhexine hydrochloride is administered in combination with an antipyretic and analgesic.
  • the well-known Bisolvon® powder is currently on the market for chronic bronchopneumonia and enzootic pneumonia for pigs.
  • Various preparations for human pharmaceuticals are also commercially available.
  • a treatment of sick animals could be successfully carried out using drinking water.
  • the Bisolvon® powder is not soluble in drinking water in the required concentrations, other forms of administration and routes of administration had to be used. It would therefore be of great advantage to develop an appropriately water-soluble dosage form.
  • US Pat. No. 5,837,285 describes tablets for oral administration to humans or animals that dissolve quickly in the mouth and a pharmaceutically active ingredient (medicament) and a readily water-soluble carrier made from xylitol in a mixture with lactose or mannitol, bromhexine hydrochloride also being mentioned among a large variety of possible medicaments.
  • a pharmaceutically active ingredient medicament
  • a readily water-soluble carrier made from xylitol in a mixture with lactose or mannitol, bromhexine hydrochloride also being mentioned among a large variety of possible medicaments.
  • the moist mixture is first compressed in tablet form and the compressed tablets are then dried.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a dosage form which contains bromhexine or bromhexine hydrochloride and which has water solubility so that the active ingredient can be released relatively quickly and completely.
  • An orally administrable pharmaceutical formulation should be provided.
  • Another object of the present invention is to provide a method which allows the formulation to be produced in a reproducible manner with a consistently high quality and without high cost.
  • step (b) spraying the granulation liquid obtained in step (a) in a fluidized bed in a countercurrent process at a constant supply air temperature onto a carrier comprising at least one carbohydrate,
  • bromhexine / bromhexine hydrochloride and citric acid are used in the granulating liquid and / or the carrier.
  • the teaching according to the invention provides water-soluble granules, in particular quick-dissolving granules, which contain the bromhexine / bromhexine hydrochloride, which is only sparingly soluble in water, as active ingredient.
  • “rapidly soluble granules” means that the granules dissolve completely in water within a few minutes. In experiments, a dissolution time of less than 15 minutes was carried out in a USP paddle apparatus (50 rpm) in the medium water (drinking water , Ingelheim, usual pH value and hardness) at room temperature, the granules completely dissolving and the active ingredient being released completely.
  • bromhexine / bromhexine hydrochloride is to be understood to mean that either bromhexine or its hydrochloride is contained in the rapidly soluble granules.
  • the granules according to the invention contain bromhexine or bromhexine hydrochloride as the active ingredient, which corresponds to the granulating liquid and / or the carrier is added, an addition to the carrier being particularly preferred.
  • a salt former in the form of citric acid is present in the granulating liquid and / or the carrier, which is used particularly preferably in the carrier. If bromhexine / bromhexine hydrochloride is also present in the carrier, it has proven to be advantageous if the two components are thoroughly mixed physically.
  • the citric acid in step (a) and / or (b) is particularly preferably in a range from 25% (w / w) to 100% (w / w), in particular 37.5% (w / w) to 62.5 % (w / w) before.
  • the binder contained in the granulating liquid is not particularly limited. Any binder known in the pharmaceutical field can be used. Examples include: polyvinyl pyrrolidone, cellulose ethers, gelatin, polyvinyl acetates, acrylic resins, copolymers and mixtures thereof, and starch and starch derivatives.
  • cellulose ethers should be understood to mean cellulose derivatives which are produced by partial or complete substitution of the hydrogen atoms or hydroxyl groups by alkyl and / or (ar) alkyl groups. These can also contain further functional groups. As is known, their solubility in water depends on Art and number of ether groups introduced, which should also include mixed cellulose ethers.
  • Particularly preferred cellulose ethers are therefore methyl cellulose, propyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose, methyl hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl ethyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. Hydroxypropylmethyl cellulose and methyl cellulose are very particularly preferred.
  • Preferred polyvinylpyrrolidones are, for example Kollidone and PVP 25000.
  • Preferred acrylic resins are, for example, Eudragit ®.
  • Cellulose ethers are very particularly preferred, optionally in a mixture with polyvinylpyrrolidone, optionally together with an acrylic resin and a polyethylene glycol.
  • the binder or binders in step (a) are expediently calculated in an amount of 1% (w / w) to 6% (w / w), in particular 2% (w / w) to 4.% (w / w) on dry product, available.
  • the granulating liquid is prepared in the form of a solution, i.e. the binder or binders are preferably present dissolved in the granulating liquid, so that a granulating liquid solution is produced in step (a).
  • a disperse system can also be produced.
  • the carrier used in step (b) according to the invention contains one or more carbohydrates. These are not particularly limited and can be selected from mono-, oligo- or polysaccharides and mixtures thereof.
  • the monosaccharides and oligosaccharides which can be used according to the invention and which are also summarized as “sugars” include, for example, monosaccharides such as glucose, mannose, galactose, fructose, sorbose, ribose, xylose and arabinose; disaccharides such as sucrose, lactose, maltose, cellobiose and dextrin or maltodextrin Mixtures of glucose and lactose are very particularly preferred.
  • polysaccharides which can be used in the carrier of the invention are starch, starch derivatives, gum arabic or tragacanth.
  • carbohydrate or carbohydrates in step (a) in an amount of 35% (w / w) to 75% (w / w), in particular 40% (w / w) to 60% (w / w) be used.
  • starch is subsumed under polysaccharides and thus under the group of carbohydrates.
  • starch is known to have binder properties, this classification is chosen for the person skilled in the art for reasons of clear assignment. It may be advantageous if one or more carbohydrates are additionally added to the granulating liquid in step (a) in addition to the binder. Starch is particularly preferably added to the granulating liquid.
  • auxiliaries can be used in the granulating liquid and / or the carrier, which are selected from the group consisting of sweeteners, flavors, sugar alcohols, fillers, disintegrants, disintegrants, flow or flow regulators, lubricants, release agents, pH corrections, in particular Buffer substances, antioxidants and dyes.
  • sweeteners are to be understood as meaning compounds of synthetic or natural origin which have no caloric value or which are negligible in relation to the sweetness.
  • Sweeteners which are particularly suitable according to the invention are saccharin, aspartame, cyclamate and acesulfame and their salts.
  • auxiliaries can be sugar alcohols, which are not sugars, but are polyhydroxy compounds formed from monosaccharides by reducing the carbonyl function, which taste sweet and are therefore known as sugar substitutes. Examples include: xylitol, sorbitol, mannitol, threitol and erythritol. Sorbitol and mannitol are particularly preferred.
  • Flavorings can also be used. Examples of this are vanilla, honey aroma, apple aroma and contramarum, the skilled worker being familiar with numerous other aroma substances which can be used.
  • auxiliaries are flow or flow regulating agents and lubricants.
  • silicon dioxide, talc, stearic acid, sodium stearyl fumarate, magnesium stearate and glycerol tribehenate are suitable for this purpose.
  • Magnesium stearate is preferably used according to the invention.
  • the granules according to the invention can also contain disintegrants, which are sometimes also referred to as disintegrants, such as modified or pregelatinized starch, CL-PVP (cross-linked PVP).
  • disintegrants such as modified or pregelatinized starch, CL-PVP (cross-linked PVP).
  • Fillers preferred according to the invention are glucose, lactose and starch.
  • rapidly soluble granules of the invention can contain one or more synthetic or natural, pharmaceutically acceptable dyes, preferably indigo caramine.
  • the granules of the invention may be present.
  • the invention also relates to a method for producing the rapidly soluble granules described above, comprising the steps:
  • step (b) Spraying the granulation liquid obtained in step (a) in a fluidized bed in a countercurrent process at a constant supply air temperature onto a support comprising at least one carbohydrate, bromhexine / bromhexine hydrochloride and citric acid being used independently of one another in the granulation liquid and / or the support become.
  • an aqueous granulating liquid is first prepared which contains one or more of the binders already explained in dissolved form, whereby “dissolved” in the sense of the invention is to be understood as defined above.
  • the granulating liquid is therefore preferably obtained as a real solution, but can also be a dispersion.
  • a mixture of two, three, four, five or even more binders is preferably used, particularly preferably two or three binders are used.
  • one or more of the auxiliaries explained in detail above and optionally one or more carbohydrates, such as starch, can be added.
  • Citric acid and the active ingredient in the form of bromhexine or bromhexine hydrochloride can also be used in the granulating liquid.
  • step (b) of the process according to the invention the granulating liquid is sprayed onto a carrier in a fluidized bed in a countercurrent process at a constant supply air temperature.
  • the carrier contains at least one carbohydrate, preferably a mixture of two, three, four, five or more carbohydrates. Two or three carbohydrates are particularly preferably used. Auxiliaries, citric acid and the active ingredient in the form of bromhexine or bromhexine hydrochloride can optionally be added again.
  • the bromhexine (hydrochloride) active ingredient is present either in the granulating liquid or in the carrier; this can also be present in the carrier and granulating liquid at the same time.
  • Citric acid is also present either in the granulating liquid or in the carrier, and can also be present in the carrier and granulating liquid at the same time.
  • Citric acid and bromhexine or bromhexine hydrochloride are both particularly preferably present in the carrier.
  • step (b) of the invention In addition to the fluidized bed granulation as used in step (b) of the invention, other granulation processes are also possible, for example in a compulsory mixer, V-blender or one-pot process, but these processes are less preferred.
  • step (b) granulation in a fluidized bed is preferably used, the fluidized bed chamber used being usually round, and the apparatus being cylindrical, ie having a diameter which is constant in height.
  • Preferred fluidized bed chambers are those in which the fluidized zone is conical, expanded upwards and only the adjoining calming zone is cylindrical after a conical transition piece.
  • the process can be carried out batchwise or continuously, regardless of the shape of the fluidized bed apparatus are carried out, however, in the sense of the present invention, the continuous process control is preferred.
  • the granulating liquid obtained in step (a) is introduced into the fluidized bed preferably via a single or multi-component nozzle or via several nozzles after step (b) of the process according to the invention.
  • a two-component nozzle is preferably used, atomization being carried out, for example, with air pressure.
  • the arrangement of the nozzle or nozzles and the spray direction can be as long as required, as long as an essentially uniform distribution of the liquid components in the fluidized bed is achieved.
  • the carrier is placed in the granulation system and swirled from below in the fluidized bed by appropriate supply air. In the meantime, the granulating liquid is sprayed onto the carrier from above. The countercurrent process is used.
  • the supply air temperature is set constant and is preferably in the range from 40 ° C. to 80 ° C., in particular 50 to 70 ° C., very particularly preferably in the range from 60 to 70 ° C.
  • Fluidized bed apparatuses which are preferably used have base plates with dimensions of at least 0.15 m.
  • fluidized bed apparatuses are preferred which have a base plate with a diameter of 0.4 m to 5 m, for example 1.2 m or 2.5 m.
  • fluidized bed apparatuses are also suitable which have a base plate with a diameter greater than 5 m.
  • a perforated base plate, a Conidu plate, a wire mesh or a combination base made of a perforated base plate with a grid can be used as the base plate.
  • the process according to the invention is preferably carried out at spray speeds of 1 to 20 rpm and in particular of 10 to 15 rpm, corresponding to 1 to 10 g / min and preferably 3 to 6 g / min.
  • the granules can be discharged from the fluidized bed by classifying the size of the granules.
  • This classification can For example, with a sieve device or by an opposed air flow (classifier air), which is regulated so that only particles from a certain particle size are removed from the fluidized bed and smaller particles are retained in the fluidized bed.
  • the water present in the granulating liquid is thus removed.
  • the water content of the products can be adjusted almost arbitrarily, according to the invention the water is removed almost completely. Drying is preferably carried out simultaneously with the granulation in the fluidized bed. The water evaporates in the fluidized bed, as a result of which dried to dried germs are likely to arise from the constituents of the carrier and the granulating liquid, the actual granulate build-up taking place through continuous embedding and / or coating and drying again.
  • a coating of the granulate can be carried out during or after the atomization of the granulation liquid, depending on the choice of the binder or binders.
  • the selection of the binder or binders determines whether they tend to accumulate in the outer area of the granules, for example in the form of a coating, or in the inner area of the granules.
  • a separate process step can also be followed, in which the gamulate obtained is additionally coated, for example with one or more of the binders described and, if appropriate, auxiliaries, as have already been explained.
  • Table 1 A selection of the components and compositions preferably used in the granules of the invention is listed in Table 1 below, neither the components nor the quantities to be understood as limiting, but only for guidance in order to provide an optimal composition for each application: Table 1: Selection of components and amounts preferred according to the invention
  • a polyethylene glycol Another object of the invention is the use of the rapidly soluble granules according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which bromhexine or bromhexine hydrochloride can be used therapeutically or preventively.
  • the water-soluble bromhexine / bromhexine hydrochloride granules according to the invention can be administered orally to humans and animals.
  • the granules according to the invention can also be used as medicaments in animals, in particular pigs. By mixing in the drinking trough, it is possible to treat sick animals using drinking water. Furthermore, the granulate according to the invention can be administered together with the animal feed, for example it can be added to the feed (top dressing) or be pressed or pelletized with feed.
  • the teaching according to the invention provides water-soluble granules which contain bromhexine or bromhexine hydrochloride as the active ingredient.
  • This granulate according to the invention is water-soluble, despite the bromhexine / bromhexine hydrochloride, which is hardly soluble in water per se, i.e. the granulate is completely dissolved in the medium of water within a few minutes and releases the active substance in its entirety. In the sense of the teaching according to the invention, this is defined as “quickly soluble”.
  • Another advantage is the gentle production of the bromhexine / bromhexine hydrochloride granules. Due to the formulation and the manufacturing process, the granulate therefore has very good flowability, consistently adjustable content, narrow particle size distribution and low dust formation, which ensures a high quality level of the granulate. In addition, the granulate according to the invention can be produced inexpensively.
  • the granules of the invention have further advantages: the quick-dissolving granules make taking them considerably easier, which is not only important in patients with swallowing problems can, but is also advantageous when administered to animals.
  • the granules according to the invention can be administered via the drinking water, which, in contrast to the powder known hitherto, makes the necessary high concentrations of active ingredient can be obtained to treat or prevent corresponding diseases.
  • the aforementioned improved flowability also results in higher dosing accuracy.
  • bromhexine / bromhexine hydrochloride it is also possible to mask the bitter taste of bromhexine / bromhexine hydrochloride by appropriate selection of the composition of the granulate, by suitable binders in the granulating liquid, appropriate carbohydrates in the carrier, such as sugar, or auxiliaries, such as sugar alcohols or sweeteners. If necessary, an additional coating of the granules can also be carried out. This gives tasty granules with the desired properties.
  • FIG. 1 illustrates the present methodology without restricting it to this.
  • FIG. 1 illustrates the present methodology without restricting it to this.
  • FIG. 1 shows:
  • FIG 1 shows an embodiment of the method of the invention.
  • the granulating liquid is produced in a container 10, which is provided with a stirrer 20.
  • binders for example a mixture of polyvinylpyrrolidone, Eudragit® and hydroxypropylmethyl cellulose with the addition of bromhexine / bromhexine hydrochloride, are dissolved in water with stirring.
  • “dissolved” should also include dispersed.
  • a granulating solution is preferably produced. This can also be accompanied by a carbohydrate, as in the present example, where cornstarch is additionally added.
  • the granulating liquid thus produced then becomes shown two-fluid nozzle 40, which sprays the granulating liquid, for example atomized with air pressure, downwards.
  • the supply air 60 is brought to a constant temperature, for example in the range from 60 ° C. to 70 ° C., preferably 70 ° C., and is conveyed from below through a sieving device 70 to the powder bed 80, which comprises the carrier , which is swirled by the temperature-controlled supply air 60.
  • the carrier is composed of at least one carbohydrate, for example a mixture of glucose, lactose and corn starch. In the present case, the citric acid is present in the carrier.
  • the granulating liquid from above i.e. in a countercurrent process, sprayed onto the swirled carrier, whereby the granulate builds up.
  • filters 90 are provided above the two-substance nozzle 40, through which the supply air is first filtered in order to trap entrained solid particles and then to be discharged via an exhaust air fan 100.
  • Granules were produced using the method according to the invention. For this, the compounds listed in Table 2 below were weighed:
  • the granulate was produced by the top spray fluidized bed process from Glatt, Binzen. First the system was preheated for 2 minutes (without product). Then the granulating solution was applied in countercurrent to the carrier in a fluidized bed. sprayed. The process conditions and the time sequence of the fluidized bed process are summarized in Tables 3 and 4 below:

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein schnell lösliches Granulat, erhältlich durch (a) Herstellen einer wäs-serigen Granulierflüssigkeit, enthaltend mindestens ein Bindemittel und (b) Aufsprühen der in Schritt (a) erhaltenen Granulierflüssigkeit in einer Wirbelschicht im Gegenstromverfahren bei konstanter Zulufttemperatur auf einen Träger, enthaltend mindestens ein Kohlenhydrat, wobei Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid und Citronensäure, unabhängig voneinander, in der Gra-nulierflüssigkeit und/oder dem Träger eingesetzt werden. Erstmalig wird durch die erfin-dungsgemäße Lehre ein wasserlösliches Granulat zur Verfügung gestellt, welches Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid als Wirkstoff enthält. Dieses erfindungsgemäße Granulat ist trotz des an sich in Wasser kaum löslichen Bromhexin/Bromhexinhydrochlorids wasserlös-lich, d.h. das Granulat wird innerhalb von wenigen Minuten im Medium Wasser vollständig aufgelöst und setzt den Wirkstoff im gesamten Umfang frei.

Description

SCHNELL LOSLICHES GRANULAT VON BROMHEXIN/BROMHEXINHYDROCHLORID , VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG SOWIE DESSEN VERWENDUNG
Die Erfindung betrifft ein schnell lösliches Granulat von Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung.
Hintergrund der Erfindung
Bromhexin, genauso wie dessen Hydrochlorid, ist ein mucolytischer Wirkstoff mit dem chemischen Namen N-Cyclohexyl-N-methyl-(2-amino-3,5-dibrombenzyl)amin und der chemischen Formel:
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Es ist ein cremefarbener, kristalliner Feststoff, der in Wasser mit einer Löslichkeit von lg/250 ml nur schwer löslich ist. Bromhexinhydrochlorid (Handelsname Bisolvon®) ist noch schlechter in Wasser löslich und schwer löslich in Ethanol, Methanol und Methylenchlorid. Es überrascht daher nicht, dass bekannte Bromhexin(-hydrochlorid)-haltige Arzneimittelformulierungen zum Großteil im Bereich der Darreichungsformen vertreten sind, die über längere Zeit verteilt oder zeitverzögert freigesetzt werden, wodurch eine Depot- oder Retardwirkung resultiert. Hierbei wird die Abgabe des Wirkstoffs durch Auflösung oder entsprechende Permeabilität eines aufgebrachten Films oder durch gezielt eingestellte Porosität einer Matrix, in dem der Wirkstoff fein verteilt vorliegt, gesteuert. Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid- haltige Arzneimittel mit Depotwirkung gehen zum Beispiel aus der US 4 814 176 oder der US 4 777 033 hervor. Bekannt sind auch zahlreiche Brornhexin(-hydrochlorid)-haltige Kombinationspräparate, in denen zwei oder mehr pharmazeutisch aktive Bestandteile in der Darreichungsform zusammen vorliegen. Es sei nur beispielhaft hingewiesen auf die US 5 393 531, die eine wässerige Lösung oder Dispersion mit mindestens zwei verschiedenen pharmazeutisch aktiven Substan- zen, darunter auch Bromhexin, offenbart; die WO 9633704, in der eine Zusammensetzung von Ibuprofen und Bromhexinhydrochlorid, aber in einzelnen Körnern, beschrieben wird, oder die JP 63060926, wo Bromhexinhydrochlorid in Kombination mit einem fiebersenkenden und schmerzstillenden Mittel verabreicht wird.
Das bekannte Bisolvon®-Pulver ist zur Zeit in der Indikation chronische Bronchopneumonia und Enzootic Pneumonia für Schweine auf dem Markt. Ebenso sind diverse Zubereitungen für Human Pharmazeutika im Handel erhältlich. Insbesondere für den veterinärmedizinischen Bereich liegt es auf der Hand, dass eine Behandlung erkrankter Tiere erfolgreich über das Trinkwasser durchgeführt werden könnte. Da aber das Bisolvon®-Pulver in den erforderlichen Konzentrationen nicht in Trinkwasser löslich ist, war man bislang auf andere Darreichungsformen und Verabreichungswege angewiesen. Es wäre demnach von großem Vorteil, eine entsprechend wasserlösliche Darreichungsform zu entwickeln.
Im Stand der Technik gibt es bereits einen Vorschlag hierzu: So beschreibt die US 5 837 285 Tabletten zur oralen Verabreichung an Mensch oder Tier, die sich schnell im Mund lösen und einen pharmazeutisch aktiven Bestandteil (Arzneimittel) und einen leicht in Wasser löslichen Träger aus Xylitol in Mischung mit Lactose oder Mannitol aufweisen, wobei unter einer großen Vielzahl von möglichen Arzneimitteln auch Bromhexinhydrochlorid genannt wird. Im Gegensatz zur herkömmlichen Tablettenherstellung wird nach einem Kneten der nassen Mischung von Arzneimittel und Träger, zunächst die feuchte Mischung in Tablettenform komprimiert und die komprimierten Tabletten werden anschließend getrocknet.
Es besteht demnach ein Bedarf, für einen Wirkstoff, wie Bromhexin oder dessen Hydrochlo- rid, eine speziell maßgeschneiderte, wasserlösliche Darreichungsform zu entwickeln.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, eine Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid enthaltende Darreichungform zur Verfügung zu stellen, die eine ausrei- chende Wasserlöslichkeit aufweist, damit sich der Wirkstoff relativ rasch und vollständig freisetzen kann. Es sollte eine oral verabreichbare pharmazeutische Formulierung bereitgestellt werden. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, welches die Herstellung der Formulierung in reproduzierbarer Art und Weise bei gleichblei- bend hoher Qualität und ohne hohen Kostenaufwand erlaubt.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorstehend genannte Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Hiernach wird ein schnell lösliches Granulat bereitgestellt, erhältlich durch
(a) Herstellen einer wässerigen Granulierflüssigkeit, enthaltend mindestens ein Bindemittel;
(b) Aufsprühen der in Schritt (a) erhaltenen Granulierflüssigkeit in einer Wirbelschicht im Gegenstromverfahren bei konstanter Zulufttemperatur auf einen Träger, enthaltend mindestens ein Kohlenhydrat,
wobei Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid und Citronensäure, unabhängig voneinander, in der Granulierflüssigkeit und/oder dem Träger eingesetzt werden.
Somit wird durch die erfindungsgemaße Lehre erstmalig ein wasserlösliches Granulat, insbesondere ein schnell lösliches Granulat, zur Verfügung gestellt, welches das in Wasser nur schwer lösliche Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid als Wirkstoff enthält. „Schnell lösliches Granulat" bedeutet in der vorliegenden Erfindung, dass sich das Granulat innerhalb von weni- gen Minuten vollständig in Wasser löst. In Versuchen wurde eine Auflösungszeit von weniger als 15 Minuten in einer USP Paddle Apparatur (50 UPM) im Medium Wasser (Trinkwasser, Ingelheim, üblicher pH- Wert und Härte) bei Raumtemperatur gefunden, wobei sich das Granulat vollständig auflöste und der Wirkstoff vollständig freigesetzt wurde.
Unter dem Ausdruck „Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid" soll in der vorliegenden Erfindung verstanden werden, dass entweder Bromhexin oder dessen Hydrochlorid im schnell löslichen Granulat enthalten ist. Somit enthält das erfindungsgemäße Granulat Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid als Wirkstoff, welcher der Granulierflüssigkeit und/oder dem Träger zugesetzt wird, wobei eine Zugabe zum Träger besonders bevorzugt ist. Vorteilhafterweise wird das Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid in Schritt (a) und/oder (b) in einer Menge von 0,5 % (w/w) bis 2 % (w/w), insbesondere 0, 75 % (w/w) bis 1,25 % (w/w) eingesetzt.
Weiterhin ist ein Salzbildner in Form von Citronensäure in der Granulierflüssigkeit und/ oder dem Träger vorhanden, der besonders bevorzugt im Träger eingesetzt wird. Wenn Bromhe- xin/Bromhexinhydrochlorid ebenfalls im Träger vorhanden ist, hat es sich als vorteilhaft erwiesen, wenn eine innige physikalische Durchmischung beider Komponenten erfolgt. Besonders bevorzugt liegt die Citronensäure in Schritt (a) und/oder (b) in einem Bereich von 25 % (w/w) bis 100 % (w/w), insbesondere 37,5 % (w/w) bis 62,5 % (w/w) vor.
Im Rahmen der Erfindung ist das in der Granulierflüssigkeit enthaltene Bindemittel nicht besonders beschränkt. Es kann jedes im pharmazeutischen Bereich bekannte Bindemittel Verwendung finden. Beispielhaft seien genannt: Polyvinylpyrrolidon, Celluloseether, Gelatine, Polyvinylacetate, Acrylharze, Copolymerisate und Gemische hiervon sowie Stärke und Stärkederivate.
Unter „Celluloseether" sollen erfindungsgemäß Cellulosederivate verstanden werden, die durch partielle oder vollständige Substitution der Wasserstoffatome oder Hydroxygruppen durch Alkyl- und/oder (Ar)alkylgruppen hergestellt werden. Diese können auch weitere funktioneile Gruppen enthalten. Bekanntermaßen ist deren Löslichkeit in Wasser abhängig von Art und Anzahl der eingeführten Ethergruppen. Es sollen auch Cellulose-Mischether umfasst sein.
Besonders bevorzugte Celluloseether sind daher Methylcellulose, Propylcellulose, Hydroxye- thylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose, Methylhydroxypropyl- cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose und Hydroxypropylmethyl- cellulose. Ganz besonders bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose.
Bevorzugte Polyvinylpyrrolidone sind zum Beispiel Kollidone und PVP 25000. Bevorzugte Acrylharze sind beispielsweise Eudragit®. Ganz besonders bevorzugt sind Celluloseether, optional im Gemisch mit Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfalls zusammen mit einem Acrylharz und einem Polyethylenglykol.
Zweckmäßigerweise sind das oder die Bindemittel in Schritt (a) in einer Menge von 1 % (w/w) bis 6 % (w/w), insbesondere 2 % (w/w) bis 4, % (w/w), berechnet auf Trockenprodukt, vorhanden.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird die Granulierflüssigkeit in Form einer Lösung hergestellt, d.h. bevorzugt liegen das oder die Bindemittel in der Granulierflüs- sigkeit gelöst vor, so dass in Schritt (a) eine Granulierflüssigkeitslösung erzeugt wird. Es kann jedoch auch ein disperses System hergestellt werden.
Der erfindungsgemäß in Schritt (b) verwendete Träger enthält ein oder mehrere Kohlenhydrate. Diese sind nicht besonders beschränkt und können ausgewählt werden aus Mono-, Oligo- oder Polysachariden und deren Mischungen. Die erfindungsgemäß einsetzbaren Mono- und Oligosaccharide, die auch als „Zucker" zusammengefaßt werden, umfassen beispielsweise Monosaccharide, wie Glucose, Mannose, Galactose, Fruktose, Sorbose, Ribose, Xylose und Arabinose; Disaccharide, wie Saccharose, Lactose, Maltose, Cellobiose sowie Dextrin oder Maltodextrin. Ganz besonders bevorzugt sind Gemische aus Glucose und Lactose.
Beispielhaft im Träger der Erfindung verwendbare Polysaccharide sind Stärke, Stärkederivate, Gummi arabicum oder Traganth.
Es ist bevorzugt, dass das oder die Kohlenhydrate in Schritt (a) in einer Menge von 35 % (w/w) bis 75 % (w/w), insbesondere 40 % (w/w) bis 60 % (w/w) eingesetzt werden.
In der vorliegenden Erfindung wird die "Stärke" unter Polysaccharide und damit unter die Gruppe der Kohlenhydrate subsumiert. Zwar besitzt Stärke bekanntermaßen auch Bindemitteleigenschaften, jedoch wird aus Gründen der klaren Zuordnung für den Fachmann diese Einteilung gewählt. Es kann von Vorteil sein, wenn zur Granulierflüssigkeit gemäß Schritt (a) neben dem Bindemittel zusätzlich ein oder mehrere Kohlenhydrate zugesetzt werden. Besonders bevorzugt wird Stärke zusätzlich zur Granulierflüssigkeit zugegeben.
Selbstverständlich können ein oder mehrere Hilfsstoffe in der Granulierflüssigkeit und/oder dem Träger eingesetzt werden, die ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Süßstoffen, Aromastoffen, Zuckeralkoholen, Füllstoffen, Zerfallsmitteln, Sprengmitteln, Fließoder Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln, Trennmitteln, pH-Korrigenzien, insbesondere Puffersubstanzen, Antioxidantien und Farbstoffen.
Unter „Süßstoffe" sollen erfindungsgemäß Verbindungen synthetischer oder natürlicher Herkunft verstanden werden, die keinen oder im Verhältnis zur Süßkraft vemachlässigbaren kalorischen Wert haben. Erfindungsgemäß besonders geeignete Süßstoffe sind Saccharin, Aspar- tam, Cyclamat und Acesulfam sowie deren Salze.
Weitere Hilfsstoffe können Zuckeralkohole sein, die keine Zucker darstellen, sondern aus Monosacchariden durch Reduktion der Carbonylfunktion entstehende Polyhydroxyverbin- dungen sind, die süß schmecken und daher als Zuckerersatzstoffe bekannt sind. Beispielhaft seien genannt: Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Threitol und Erythritol. Besonders bevorzugt sind Sorbitol und Mannitol.
Ferner können ebenfalls Aromastoffe zum Einsatz kommen. Beispiele hierfür sind Vanille, Honigaroma, Apfelaroma sowie Contramarum, wobei dem Fachmann zahlreiche weitere A- romastoffe bekannt sind, die verwendet werden können.
Weitere Hilfsstoffe sind Fließ- oder Fließregulierungsmittel sowie Schmiermittel. Hierzu kommen im Rahmen der vorliegenden Erfindung beispielsweise in Betracht Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Natrium-Stearylfumarat, Magnesiumstearat und Glyceroltribehenat. Erfindungsgemäß bevorzugt wird Magnesiumstearat verwendet.
Das erfindungsgemäße Granulat kann neben vorstehend genannten Bestandteilen femer Zerfallsmittel enthalten, die manchmal auch als Sprengmittel bezeichnet werden, wie zum Beispiel modifizierte bzw. vorgelatinierte Stärke, CL-PVP (quervemetztes PVP) Erfindungsgemäß bevorzugte Füllstoffe sind Glucose, Lactose und Stärke.
Weiterhin kann das schnell lösliche Granulat der Erfindung einen oder mehrere synthetische oder natürliche, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe enthalten, vorzugsweise Indigo car- mine.
Selbstverständlich können neben den oben angeführten weitere dem Fachmann bekannte Hilfsstoffe im Granulat der Erfindung enthalten sein.
Durch entsprechende Auswahl der Bestandteile der Granulierflüssigkeit und des Trägers sowie gegebenenfalls der Zugabe von Hilfsstoffen gelingt es, den bitteren Geschmack des Bromhexins oder Bromhexinhydrochlorids zu überdecken, und besonders geschmackvolle Granulate herzustellen.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung des oben geschilderten schnell löslichen Granulats, umfassend die Schritte:
(a) Herstellen einer wässerigen Granulierflüssigkeit, enthaltend mindestens ein Bindemittel;
(b) Aufsprühen der in Schritt (a) erhaltenen Granulierflüssigkeit in einer Wirbelschicht im Gegen ström verfahren bei konstanter Zulufttemperatur auf einen Träger, enthaltend mindestens ein Kohlenhydrat, wobei Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid und Citronensäure, unabhängig voneinander, in der Granulierflüssigkeit und/oder dem Träger eingesetzt werden.
Gemäß Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst eine wässerige Granu- lierflüssigkeit hergestellt, die eine oder mehrere der bereits erläuterten Bindemittel in gelöster Form enthält, wobei „gelöst" im Sinne der Erfindung, wie oben definiert, zu verstehen ist. Die Granulierflüssigkeit wird demnach bevorzugt als echte Lösung erhalten, kann aber auch eine Dispersion darstellen. Bevorzugt wird eine Mischung von zwei, drei, vier, fünf oder noch mehr Bindemitteln eingesetzt, besonders bevorzugt werden zwei oder drei Bindemittel eingesetzt. Optional zugegeben werden können ein oder mehrere der oben ausführlich erläuterten Hilfsstoffe sowie gegebe- nenfalls ein oder mehrere Kohlenhydrate, wie zum Beispiel Stärke. Weiterhin können auch Citronensäure und der Wirkstoff in Form von Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid in der Granulierflüssigkeit eingesetzt werden.
Im Anschluß wird in Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Granulierflüssigkeit in einer Wirbelschicht im Gegenstromverfahren auf einen Träger bei konstanter Zulufttempe- ratur aufgesprüht. Der Träger enthält mindestens ein Kohlenhydrat, bevorzugt eine Mischung aus zwei, drei, vier, fünf oder mehr Kohlenhydraten. Besonders bevorzugt werden zwei oder drei Kohlenhydrate eingesetzt. Optional können wieder Hilfsstoffe, Citronensäure und der Wirkstoff in Form von Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid zugesetzt werden.
Wie bereits erläutert ist der Bromhexin(-hydrochlorid)-Wirkstoff entweder in der Granulierflüssigkeit oder dem Träger vorhanden; dieser kann auch gleichzeitig in Träger und Granulierflüssigkeit vorliegen. Auch die Citronensäure liegt entweder in der Granulierflüssigkeit oder dem Träger vor, und kann auch gleichzeitig in Träger und Granulierflüssigkeit vorhan- den sein. Citronensäure und Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid liegen besonders bevorzugt beide im Träger vor.
Neben der Wirbelschichtgranulation wie sie gemäß Schritt (b) der Erfindung eingesetzt wird, sind auch andere Granulierverfahren, zum Beispiel im Zwangsmischer, V-Blender oder Ein- topfverfahren, möglich, jedoch sind diese Verfahren weniger bevorzugt.
Somit kommt im erfindungsgemäßen Verfahren gemäß Schritt (b) bevorzugt eine Granulation in einer Wirbelschicht zum Einsatz, wobei die verwendete Wirbel Schichtkammer üblicherweise rund ist, und die Apparatur zylinderförmig sein kann, d.h. einen in der Höhe konstanten Durchmesser haben kann. Bevorzugt sind solche Wirbelschichtkammem, bei denen die Wirbelzone konisch, nach oben erweitert ausgelegt ist und erst die daran anschließende Beruhigungszone nach einem konischen Übergangsstück zylinderförmig ist. Das Verfahren kann unabhängig von der Form der Wirbelschichtapparatur chargenweise oder kontinuierlich durchgeführt werden, im Sinne der vorliegenden Erfindung ist jedoch die kontinuierliche Verfahrensführung bevorzugt.
Zur Herstellung der schnell löslichen Granulate wird nach Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens die in Schritt (a) erhaltene Granulierflüssigkeit vorzugsweise über eine Ein- oder Mehrstoffdüse oder über mehrere Düsen in die Wirbelschicht eingebracht. Erfindungsgemäß bevorzugt wird eine Zweistoffdüse verwendet, wobei die Zerstäubung beispielsweise mit Luftdruck erfolgt. Dabei kann die Anordnung der Düse beziehungsweise der Düsen und die Sprührichtung beliebig sein, solange eine im wesentlichen gleichmäßige Verteilung der flüs- sigen Komponenten in der Wirbelschicht erreicht wird.
Der Träger wird in der Granulationsanlage vorgelegt und durch entsprechende Zuluft von unten in der Wirbelschicht verwirbelt. Währenddessen wird die Granulierflüssigkeit von oben auf den Träger aufgesprüht. Es wird im Gegenstromverfahren gearbeitet.
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Zulufttemperatur konstant eingestellt und liegt vorzugsweise im Bereich von 40°C und bis 80°C, insbesondere bei 50 bis 70°C, ganz besonders bevorzugt im Bereich von 60 bis 70°C.
Bevorzugt eingesetzte Wirbelschicht-Apparate besitzen Bodenplatten mit Abmessungen von mindestens 0,15 m. Insbesondere sind Wirbelschicht-Apparate bevorzugt, die eine Bodenplatte mit einem Durchmesser von 0,4 m bis 5 m, beispielsweise 1,2 m oder 2,5 m besitzen. Es sind jedoch auch Wirbelschicht-Apparate geeignet, die eine Bodenplatte mit einem größeren Durchmesser als 5 m aufweisen. Als Bodenplatte kann eine Lochbodenplatte, eine Coni- duφlatte, ein Drahtgewebe oder ein Kombinationsboden aus einer Lochbodenplatte mit einem Gitternetz eingesetzt werden.
Vorzugsweise wird im erfindungsgemäßen Verfahren bei Sprühgeschwindigkeiten von 1 bis 20 U/min und insbesondere von 10 bis 15 U/min, entsprechend 1 bis 10 g/min und bevorzugt 3 bis 6 g/min gearbeitet.
Der Austrag der Granulate aus der Wirbelschicht kann nach einer erfindungsgemäßen Ausführungsform über eine Größenklassierung der Granulate erfolgen. Diese Klassierung kann beispielsweise mit einer Siebvorrichtung oder durch einen entgegengeführten Luftstrom (Sichterluft) erfolgen, der so reguliert wird, dass nur Teilchen ab einer bestimmten Teilchengröße aus der Wirbelschicht entfernt und kleinere Teilchen in der Wirbelschicht zurückgehalten werden.
Somit wird das in der Granulierflüssigkeit vorhandene Wasser entfernt. Der Wassergehalt der Produkte läßt sich nahezu beliebig einstellen, erfindungsgemäß wird das Wasser praktisch vollständig entfernt. Die Trocknung erfolgt vorzugsweise gleichzeitig mit der Granulation in der Wirbelschicht. In der Wirbelschicht verdampft das Wasser, wodurch wahrscheinlich ange- trocknete bis getrocknete Keime aus den Bestandteilen des Trägers und der Granulierflüssigkeit entstehen, wobei durch fortlaufendes Einbetten und/oder Umhüllen dieser der eigentliche Granulataufbau abläuft und wiederum gleichzeitig getrocknet wird.
Nach einer weiteren Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens kann während oder nach der Verdüsung der Granulierflüssigkeit, je nach Wahl des oder der Bindemittel, ein Beschichten des Granulats durchgeführt werden. Die Auswahl des oder der Bindemittel bestimmt, ob sich diese eher im äußeren Bereich des Granulats, zum Beispiel in Form eines Überzugs, oder im inneren Bereich des Granulats ansammeln. Selbstverständlich kann auch ein gesonderter Verfahrensschritt nachgeschaltet werden, in dem das erhaltene Gamulat zusätzlich beschichtet wird, beispielsweise mit einem oder mehreren der beschriebenen Bindemittel und gegebenenfalls Hilfsstoffen, wie sie bereits erläutert wurden.
Eine Auswahl der in den Granulaten der Erfindung bevorzugt eingesetzten Komponenten und Zusammensetzungen ist in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgelistet, wobei weder die Kompo- nenten noch die Mengenangaben beschränkend verstanden werden sollen, sondem nur zur Orientierung dienen, um für jeden Anwendungsfall eine optimale Zusammensetzung bereitzustellen: Tabelle 1: Auswahl von erfindungsgemäß bevorzugten Komponenten und Mengen
Figure imgf000013_0001
Hydroxypropylmethylcellulose 2>Ein Polyethylengly ol Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen schnell löslichen Granulats zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, bei denen Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden kann. Die erfindungsgemäßen wasserlöslichen Bromhe- xin/Bromhexinhydrochlorid-Granulate können oral an Mensch und Tier verabreicht werden.
Auch bei Tieren, insbesondere Schweinen, kann das erfindungsgemäße Granulat als Arzneimittel verwendet werden. Durch Einmischen in die Tränke ist so ein Behandeln erkrankter Tiere über das Trinkwasser möglich. Femer kann das erfindungsgemäße Granulat zusammen mit dem Tierfutter verabreicht werden, beispielsweise kann es auf das Futter gegeben werden (Top dressing) oder mit Futter veφresst oder pelletiert werden.
Die mit der vorliegenden Erfindung verbundenen Vorteile sind vielschichtig:
Erstmalig wird durch die erfindungsgemäße Lehre ein wasserlösliches Granulat zur Verfü- gung gestellt, welches Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid als Wirkstoff enthält. Dieses erfindungsgemäße Granulat ist trotz des an sich in Wasser kaum löslichen Bromhe- xin/Bromhexinhydrochlorids wasserlöslich, d.h. das Granulat wird innerhalb von wenigen Minuten im Medium Wasser vollständig aufgelöst und setzt den Wirkstoff im gesamten Umfang frei. Dies wird im Sinne der erfindungsgemäßen Lehre als „schnell löslich" definiert.
Ein weiterer Vorteil liegt in der schonenden Herstellung des Bromhexin/Bromhexinhydro- chlorid-Granulats. Bedingt durch die Formulierung und das Herstellungsverfahren verfügt das Granulat demnach über sehr gute Fließfähigkeit, gleichbleibend einstellbaren Gehalt, enge Partikelgrößenverteilung und geringe Staubbildung, wodurch ein hohes Qualitätsniveau des Granulats sichergestellt werden kann. Zudem kann das erfindungsgemäße Granulat kostengünstig hergestellt werden.
Gegenüber dem bekannten Bisolvon®-Pulver (im Stand der Technik bekanntes Bromhexin- hydrochlorid-haltiges Pulver) besitzt das Granulat der Erfindung weitere Vorteile: So wird durch das schnell lösliche Granulat die Einnahme wesentlich erleichtert, was nicht nur bei Patienten mit Schluckproblemen eine Rolle spielen kann, sondern auch bei der Verabreichung an Tiere von Vorteil ist. Das erfindungsgemäße Granulat kann über das Trinkwasser verabreicht werden, wodurch, im Gegensatz zu dem bislang bekannten Pulver die erforderlichen hohen Konzentrationen an Wirkstoff erhalten werden, um entsprechende Krankheiten zu behandeln oder diesen vorzubeugen. Durch die erwähnte verbesserte Fließfähigkeit wird zudem eine höhere Dosiergenauigkeit erreicht.
Femer gelingt es, durch entsprechende Auswahl der Zusammensetzung des Granulats, durch geeignete Bindemittel in der Granulierflüssigkeit, entsprechende Kohlenhydrate im Träger, wie Zucker, oder Hilfsstoffe, wie Zuckeralkohole oder Süßstoffe, den bitteren Geschmack des Bromhexins/Bromhexinhydrochlorids zu kaschieren. Gegebenenfalls kann auch ein zusätzliche Beschichtung des Granulats durchgeführt werden. Somit erhält man wohlschmeckende Granulate mit den gewünschten Eigenschaften.
Beschreibung der Figuren
Die beigefügte Figur 1 veranschaulicht die vorliegende erfindungsgemäße Verfahrenslehre ohne diese darauf zu beschränken. Im Einzelnen zeigt:
Figur 1 eine Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung.
Anhand der in Figur 1 dargestellten Top spray Wirbelschicht-Apparatur der Firma Glatt, Bin- zen, soll das Verfahren der Erfindung im Einzelnen erläutert werden:
Zunächst wird in einem Behälter 10, der mit einem Rührer 20 versehen ist, die Granulierflüssigkeit hergestellt. Hierzu werden ein oder mehrere Bindemittel, beispielsweise eine Mi- schung aus Polyvinylpyrrolidon, Eudragit® und Hydroxypropylmethylcellulose unter Zugabe von Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid, in Wasser unter Rühren gelöst. „Gelöst" soll in diesem Zusammenhang auch dispergiert mitumfassen. Bevorzugt wird jedoch eine Granulierlösung erzeugt. Dieser kann auch ein Kohlenhydrat beigefügt werden, wie im vorliegenden Beispielsfall, wo zusätzlich Maisstärke zugegeben wird. Mit Hilfe einer Schlauchpumpe 30 wird die so erzeugte Granulierflüssigkeit dann zu der dargestellten Zweistoffdüse 40 befördert, welche die Granulierflüssigkeit, zum Beispiel zerstäubt mit Luftdruck, nach unten versprüht. In einem Heizregister 50 wird die Zuluft 60 auf eine konstante Temperatur gebracht, beispielsweise in den Bereich von 60°C bis 70°C, bevorzugt 70°C, und wird von unten durch eine Siebvorrichtung 70 zu dem Pulverbett 80 befördert, das den Träger umfasst, der durch die temperierte Zuluft 60 verwirbelt wird. Der Träger setzt sich aus mindestens einem Koh- lenhydrat zusammen, beispielsweise aus einer Mischung von Glucose, Lactose und Maisstärke. Im vorliegenden Fall ist die Citronensäure im Träger vorhanden.
Somit wird die Granulierflüssigkeit von oben, d.h. im Gegenstromverfahren, auf den verwirbelten Träger aufgesprüht, wodurch der Granulataufbau stattfindet.
Oberhalb der Zweistoffdüse 40 sind, wie in Figur 1 gezeigt, Filter 90 vorgesehen, durch welche die Zuluft zunächst filtriert wird, um mitgerissene Feststoffteilchen abzufangen, und dann über einen Abluftventilator 100 abgeführt zu werden.
Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration des erfindungsgemäßen Granulats. Dieses ist lediglich als mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweise zu verstehen, ohne die Erfindung auf dessen Inhalt zu beschränken.
Beispiel
1. Zusammensetzung
Es wurden Granulate mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt. Hierzu wurden die nachfolgend in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen abgewogen:
Tabelle 2: Verwendete Zusammensetzungen
10
Figure imgf000017_0001
2. Herstellung der Granulierlösung
15 201,6 g Wasser wurde in einem Produktbehälter vorgelegt. Anschließend wurde Pharmacoat 606 als Bindemittel eingewogen, wobei ein l,2facher Überschuß eingesetzt wurde. Das Bindemittel wurde unter Rühren in Wasser gelöst.
3. Herstellung des Trägers 0 Die anderen in Tabelle 2 angegebenen Bestandteile wurden durch ein 1 mm Sieb vorgesiebt und zusammengewogen.
4. Herstellung des Granulats 5 Die Herstellung des Granulats erfolgte nach dem Top Spray Wirbelschicht- Verfahren der Fa. Glatt, Binzen. Zunächst wurde die Anlage 2 min (ohne Produkt) vorgewärmt. Dann wurde die Granulierlösung über eine Düse im Gegenstrom auf den Träger in einer Wirbelschicht aufge- sprüht. Die Verfahrensbedingungen und der zeitliche Ablauf des Wirbelschichtverfahrens sind in den nachfolgenden Tabellen 3 und 4 zusammengefasst:
Tabelle 3: Verfahrensparameter im Wirbelschichtverfahren
Figure imgf000018_0001
* Hydroxypropylmethylcellulose Tabelle 4: Zeitlicher Ablauf des Wirbelschichtverfahrens
Figure imgf000018_0002

Claims

Patentansprüche
1. Schnell lösliches Granulat, erhältlich durch
(a) Herstellen einer wässerigen Granulierflüssigkeit, enthaltend mindestens ein Bindemittel;
(b) Aufsprühen der in Schritt (a) erhaltenen Granulierflüssigkeit in einer Wirbel- schicht im Gegenstromverfahren bei konstanter Zulufttemperatur auf einen Träger, enthaltend mindestens ein Kohlenhydrat, wobei Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid und Citronensäure, unabhängig voneinander, in der Granulierflüssigkeit und/oder dem Träger eingesetzt werden.
2. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid in Schritt (a) und/oder (b) in einer Menge von 0,5 % (w/w) bis 2 % (w/w) eingesetzt wird.
3. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Citronensäure im Träger eingesetzt wird.
4. Schnell lösliches Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Citronensäure in Schritt (a) und/oder (b) in einer Menge von 25 % (w/w) bis 100 % (w/w) eingesetzt wird.
5. Schnell lösliches Granulat nach einem der vorangehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Bindemittel ausgewählt werden aus der Gmppe, bestehend aus Polyvinylpyrrolidon, Celluloseethern, Gelatine, Polyvinylacetaten, Ac- rylharzen, Copolymerisaten und Gemischen hiervon sowie Stärke und Stärkederivaten.
6. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Celluloseether ausgewählt werden aus der G ppe, bestehend aus Methylcellulose, Pro- pylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxy- ethylcellulose, Methylhydroxypropylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydro- xypropylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
7. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Bindemittel in Schritt (a) in einer Menge von 1 % (w/w) bis 6 % (w/w) eingesetzt werden.
8. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrate ausgewählt werden aus der G ppe, bestehend aus Mono-, Oligo- und Po- lysacchariden.
9. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kohlenhydrate ausgewählt werden aus Mono- oder Disacchariden, insbesondere Glucose, Mannose, Galactose, Fruktose, Sorbose, Ribose, Xylose, Arabinose; Saccharose, Lactose, Maltose, Cellobiose sowie Detxtrine und Maltodextrine.
10. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Polysaccharide ausgewählt werden aus Stärke, Stärkederivate, Gummi arabicum sowie Traganth.
11. Schnell lösliches Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekenn- zeichnet, dass als Träger in Schritt (b) eine Mischung aus zwei oder mehreren Kohlenhydraten eingesetzt wird.
12. Schnell lösliches Granulat nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das oder die Kohlenhydrate in Schritt (a) in einer Menge von 35 % (w/w) bis 75 % (w/w) eingesetzt werden.
13. Schnell lösliches Granulat nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Hilfsstoffe in der Granulierflüssigkeit und/oder dem
Träger eingesetzt werden, ausgewählt aus der Gmppe, bestehend aus Süßstoffen, A- romastoffen, Zuckeralkoholen, Füllstoffen, Zerfallsmitteln, Sprengmitteln, Fließ- o- der Fließregulierungsmitteln, Schmiermitteln, Trennmitteln, pH-Korrigenzien, Anti- oxidantien und Farbstoffen. 5 14. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Süßstoff ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Saccharin, Aspartam, Cycla- mat, Acesulfam sowie deren Salze.
10 15. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckeralkohol ausgewählt wird aus der Gmppe, bestehend aus Xylitol, Sorbitol, Mannitol, Threitol und Erythritol.
16. Schnell lösliches Granulat nach Anspmch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der A- 15 romastoff ausgewählt wird aus der Gmppe, bestehend aus Vanille, Apfelaroma, Honigaroma und Contramarum.
17. Verfahren zur Herstellung eines schnell löslichen Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 16, umfassend die Schritte: 0 (a) Herstellen einer wässerigen Granulierflüssigkeit, enthaltend mindestens ein Bindemittel;
(b) Aufsprühen der in Schritt (a) erhaltenen Granulierflüssigkeit in einer Wirbel- 5 Schicht im Gegenstromverfahren bei konstanter Zulufttemperatur auf einen Träger, enthaltend mindestens ein Kohlenhydrat, wobei Bromhexin/Bromhexinhydrochlorid und Citronensäure, unabhängig voneinander, in der Granulierflüssigkeit und/oder dem Träger eingesetzt werden.0 18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Granulierflüssikeit in Form einer Lösung hergestellt wird.
19. Verfahren nach Anspmch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Zulufttem- peratur in Schritt (b) im Bereich von 40°C und bis 80°C eingestellt wird.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das 5 Aufsprühen in Schritt (b) über eine Ein- oder Mehrstoffdüse, bevorzugt eine Zweistoffdüse, durchgeführt wird.
21. Verwendung des schnell löslichen Granulats nach einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten,
10 bei denen Bromhexin oder Bromhexinhydrochlorid therapeutisch oder präventiv eingesetzt werden kann.
22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel oral an Mensch oder Tier verabreicht wird.
15 23. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel an Schweine verabreicht wird.
24. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das 20 Arzneimittel über das Trinkwasser verabreicht wird.
25. Verwendung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel zusammen mit dem Tierfutter verabreicht wird.
25 26. Verwendung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel auf das Futter gegeben, mit dem Futter veφresst oder pelletiert wird.
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