WO2022107790A1 - アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液 - Google Patents

アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液 Download PDF

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diquafosol
alkyldiaminoethylglycine
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eye drop
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雄介 桃川
洋子 遠藤
健太 吉井
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参天製薬株式会社
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient (hereinafter, also referred to as diquafosol ophthalmic solution) and containing alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof.
  • Diquafosol is a purinergic receptor agonist also called P1, P4 - di (uridine- 5 ') tetraphosphate or Up4U , and as disclosed in Japanese Patent No. 3652707 (Patent Document 1), tears. It is known to have a fluid secretion promoting action. Further, in Cornea, 23 (8), 784-792 (2004) (Non-Patent Document 1), the corneal epithelial disorder of dry eye patients was improved by instillation of eye drops containing diquafosol tetrasodium salt. It is stated that.
  • an ophthalmic solution containing a concentration of 3% (w / v) of diquafosol tetrasodium salt is used as a therapeutic agent for dry eye (product name: Diquafos (registered trademark) ophthalmic solution 3%).
  • multi-dose type eye drops a type that is used many times over a certain period after opening
  • unit-dose type eye drops a type that is used many times over a certain period after opening
  • the multi-dose type eye drops generally contain a preservative in order to prevent the product from spoiling due to microbial contamination during use and to ensure the storage stability of the eye drops.
  • preservatives can be suitably used for eye drops.
  • the composition may change (precipitation / suspension) depending on the concentration, and the handling may be difficult. It can be difficult.
  • preservative when developing a prescription, there is a problem when it is desired to increase the blending amount in order to impart a higher preservative effect.
  • the present inventors have found that when alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof is used as a preservative in diquafosol ophthalmic solution, the formulation changes even when used in a wide concentration range. It has been found that it does not occur and is stable, and that a sufficient preservative effect can be imparted by blending an appropriate amount. That is, by using alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof as a preservative in preparing diquafosol eye drops, the present inventors do not change the composition, are clear, and have a sufficient preservative effect. The present invention was completed by finding that the present invention can be obtained.
  • the present invention provides the following.
  • aqueous eye drop according to any one of (1) to (10), wherein diquafosol or a salt thereof is diquafosol sodium.
  • a method for imparting a preservative effect to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient which comprises blending alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof as a preservative.
  • a method for producing a clear aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient which comprises blending alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof as a preservative.
  • each of the configurations (1) to (13) can be arbitrarily selected and combined in two or more.
  • diquafosol ophthalmic solution which is clear and has a sufficient preservative effect without causing a change in formulation.
  • the "aqueous eye drop” means an eye drop using water as a solvent (base).
  • % (w / v) means the mass (g) of the target component contained in 100 mL of the aqueous ophthalmic solution of the present invention.
  • Diquafosol is a compound represented by the following chemical structural formula.
  • the “salt of diquafosol” is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is a metal salt with lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, etc .; hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodide.
  • Salts with inorganic acids such as nitrate, sulfuric acid, phosphoric acid; acetic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, Lactic acid, horse uric acid, 1,2-ethandisulfonic acid, isetionic acid, lactobionic acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, Salts with organic acids such as lauryl sulfate, methyl sulfate, naphthalene sulfonic acid, sulfosalicylic acid; quaternary ammonium salts with methyl bromid
  • diquafosol or a salt thereof also includes a hydrate and an organic solvate of diquafosol (free form) or a salt thereof.
  • crystal polymorph system If diquafosol or a salt thereof has polymorphs and polymorphs (crystal polymorph system), those polymorphs and polymorphs (polymorph system) are also included in the scope of the present invention. Is done.
  • the crystal polymorph group (crystal polymorph system) is an individual crystal shape and its process at each stage when the crystal shape changes due to conditions and conditions such as production, crystallization, and storage of those crystals. Means the whole.
  • diquafosol or salt thereof is preferably a sodium salt of diquafosol, and a diquafosol tetrasodium salt represented by the following chemical structural formula (hereinafter, also simply referred to as "diquafosol sodium”) is particularly preferable.
  • Diquafosol or a salt thereof can be produced by the method disclosed in Japanese Patent Publication No. 2001-510484.
  • This ophthalmic solution may contain an active ingredient other than diquafosol or a salt thereof, but preferably contains diquafosol or a salt thereof as the only active ingredient.
  • the concentration of diquafosol or a salt thereof in the present ophthalmic solution is, for example, 0.1 to 10% (w / v), preferably 1 to 10% (w / v), and 1 to 5% (w). / V) is more preferable, and 3% (w / v) is particularly preferable.
  • the aqueous ophthalmic solution of the present invention contains alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof, preferably alkyldiaminoethylglycine hydrochloride as a preservative.
  • Alkyl diaminoethyl glycine hydrochloride is a commonly used alkyl diaminoethyl glycine hydrochloride (specific formula: [RNHCH 2 CH 2 NHCH 2 CH 2 NHCH 2 COOH] ⁇ HCl (R is C 8 H 17 to C 16 H 33 ). , Mainly consisting of C 12 H 25 and C 14 H 29 )).
  • Alkyl diaminoethyl glycine or a salt thereof may be synthesized by a known method or can be obtained as a commercially available product.
  • the concentration of alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof is, for example, 0.1% (w / v) or less, 0.05% (w / v) or less, 0.02% (w /). It can be used at v) or less, 0.01% (w / v) or less, preferably 0.008% (w / v) or less, 0.007% (w / v) or less, 0.006% (w /). It can be used at v) or less, and more preferably at 0.005% (w / v) or less.
  • the lower limit of the concentration of alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof can be used at, for example, 0.0001% (w / v) or more, preferably more than 0.001% (w / v), and more preferably 0. It can be used at .002% (w / v) or higher, 0.003% (w / v) or higher, 0.004% (w / v) or higher, and more preferably 0.005% (w / v) or higher. can. Further, any of the above upper and lower limits can be independently selected and combined to form a range.
  • the concentration range of alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof is preferably 0.0001 to 0.1% (w / v), preferably 0.0001 to 0.05% (w / v), for example. More preferably, 0.0001 to 0.01% (w / v) is even more preferable, and more than 0.001% (w / v) and 0.01% (w / v) or less is even more preferable, and 0.001% (w / v). w / v) More than 0.005% (w / v) or less is particularly preferable.
  • pharmaceutically acceptable additives can be added to this ophthalmic solution as needed, for example, sodium phosphate, sodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate water.
  • Buffering agents such as Japanese products, sodium dihydrogen phosphate, sodium acetate, epsilon-aminocaproic acid; isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin, mannitol; polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate , Polyoxyethylene hydrogenated castor oil and other surfactants; stabilizers such as sodium citrate, sodium edetate, sodium edetate hydrate and the like can be selected and added as needed.
  • the pH of this ophthalmic solution may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but is usually preferably in the range of pH 4 to 8, more preferably in the range of pH 6 to 8, and particularly preferably in the vicinity of pH 7.
  • a pH regulator such as hydrochloric acid or sodium hydroxide can be appropriately added to the ophthalmic solution.
  • This ophthalmic solution contains diquafosol or a salt thereof as an active ingredient and can be used for "prevention and / or treatment of dry eye".
  • Dry eye is defined as "a chronic disease of tear fluid and keratoconjunctival epithelium caused by various factors, accompanied by eye discomfort and visual abnormalities", and dry keratoconjunctivitis (KCS) is included in dry eye. Further, in the present invention, the occurrence of dry eye symptoms caused by wearing soft contact lenses is also included in dry eye.
  • KCS dry keratoconjunctivitis
  • Dry eye symptoms include subjective symptoms such as dry eyes, discomfort, eye fatigue, dullness, photophobia, eye pain, and blurred vision (blurred vision), as well as other symptoms such as congestion and keratoconjunctival epithelial disorders. Findings are also included.
  • prevention and / or treatment of dry eye is defined as preventing and / or treating or ameliorating the pathological symptoms and / or findings associated with dry eye, and the feeling of dry eye associated with dry eye. , Not only means prevention and / or treatment or improvement of subjective symptoms such as eye discomfort, eye fatigue, dullness, dullness, eye pain, fog (blurred eyes), but also congestion, horns associated with dry eye. It also includes prevention and / or treatment or amelioration of conjunctival epithelial disorders. "Prevention and / or treatment of dry eye” also includes preventing and / or treating or ameliorating dry eye symptoms by improving the stability of the tear film in the eye wearing soft contact lenses.
  • the prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms For the prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms, the prevention and / or treatment or improvement of dry eye symptoms that have been exacerbated by wearing soft contact lenses by dry eye patients, or the wearing of soft contact lenses themselves It also means the prevention and / or treatment or amelioration of the dry eye symptoms that led to the onset.
  • this ophthalmic solution can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, the age, the body weight, the judgment of the doctor, etc., but for example, when the ophthalmic solution is selected as the dosage form.
  • This ophthalmic solution can be used for soft contact lenses even when wearing soft contact lenses.
  • soft contact lenses include contact lenses containing hydroxyethyl methacrylate as a main component, silicone hydrogel contact lenses, and the like.
  • the type of soft contact lens to which this ophthalmic solution is applied is not particularly limited, and it does not matter whether it is ionic or nonionic, water-containing or non-water-containing.
  • it can be applied to all soft contact lenses currently on the market or in the future, such as lenses that are used repeatedly, lenses that are disposable for one day, lenses that are disposable for one week, and lenses that are disposable for two weeks.
  • One aspect of the present invention is a method for imparting a preservative effect to an aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient, and is characterized by blending alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof as a preservative.
  • the method of the present invention is characterized by blending alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof as a preservative in order to impart a preservative effect to an aqueous ophthalmic solution containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient.
  • the detailed description of the aqueous ophthalmic solution of the present invention is also applied to the method of imparting a preservative effect to the aqueous ophthalmic solution of the present invention.
  • One aspect of the present invention is a method for producing a clear aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient, which comprises blending alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof as a preservative.
  • the production method of the present invention is characterized by blending alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof as a preservative in the production of a clear aqueous eye drop containing diquafosol or a salt thereof as an active ingredient.
  • the detailed description of the aqueous eye drop of the present invention is also applied to the method for producing the aqueous eye drop of the present invention.
  • the ophthalmic solution 1 of the formulation shown in Table 1 was prepared according to the usual method in the art. That is, sodium diquafosol 3 g, sodium hydrogen phosphate hydrate 0.2 g, sodium edetate hydrate 0.01 g, sodium chloride 0.39 g, potassium chloride 0.15 g, alkyldiaminoethyl glycine hydrochloride 0.0001 g. Was dissolved in sterile purified water to make a total volume of 100 mL, and a pH adjuster was appropriately added to prepare ophthalmic solution 1. Eye drops 2 to 5 were also prepared in the same manner. In Table 1, the unit of the value of each component is "% (w / v)".
  • alkyldiaminoethylglycine hydrochloride a commercially available product (trade name: Tego-51 (R) disinfectant solution 10%) manufactured by Alfresa Pharma Corporation was used.
  • PHMB polyhexamethylene biguanide hydrochloride, and a commercially available product manufactured by Matrix Scientific was used.
  • Test results The test results are shown in Table 2.
  • alkyldiaminoethylglycine hydrochloride was 0.0001% (w / v), 0.001% (w / v), 0.005% (w / v), 0.01% (w / v).
  • alkyldiaminoethylglycine or a salt thereof was added to Diquafosol ophthalmic solution.
  • Test Example 2 A storage efficacy test was performed on the eye drops 1 to 3 in Test Example 1.
  • the storage efficacy test was conducted in accordance with the 17th revised Japanese Pharmacopoeia's storage efficacy test method.
  • E. coli E. coli
  • Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa
  • Staphylococcus aureus S. aureus
  • Candida albicans Candida albicans
  • Candida albicans Candida albicans
  • Candida albicans Candida albicans
  • the inoculated bacterial solution is prepared so as to be 10 7 to 10 8 cfu / mL
  • the inoculated bacterial solution is prepared from the preparations of the ophthalmic solutions 1 to 3 so as to be 10 5 to 10 6 cfu / mL.
  • Each inoculated bacterial solution was inoculated into the test sample and mixed uniformly to prepare a sample. These samples were stored at 20-25 ° C. under shading, and at each sampling point (7 days, 14 days, or 28 days), 1 mL was collected from each sample with a micropipette, and the viable cell count was measured. At each sampling point, the sample solution was opened for sampling and the lid was closed.
  • Table 3 shows the pass / fail judgment results of the test.
  • the present invention will be described in more detail with reference to pharmaceutical examples, but the present invention is not limited to these pharmaceutical examples.
  • the blending amount of each component is the content in 100 mL of the formulation.
  • the present invention is useful because it is possible to obtain diquafosol ophthalmic solution which is clear and has a sufficient preservative effect without causing a change in formulation.

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Abstract

本発明の課題は、配合変化を起こさず、澄明であり、さらに十分な保存効力を有するジクアホソル点眼液を調製するにあたって、取り扱いが容易なジクアホソルと防腐剤との組合せを探索することである。　本発明は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、およびアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液である。

Description

アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液
　本発明は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液（以下、ジクアホソル点眼液ともいう）であって、アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液に関する。
　ジクアホソルはＰ１，Ｐ４－ジ（ウリジン－５’）四リン酸またはＵｐ４Ｕとも呼ばれるプリン受容体アゴニストであり、特許第３６５２７０７号公報（特許文献１）に開示されているように、涙液分泌促進作用を有することが知られている。また、Ｃｏｒｎｅａ，２３（８），７８４－７９２（２００４）（非特許文献１）には、ジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液を点眼投与することにより、ドライアイ患者の角膜上皮障害が改善したことが記載されている。実際、我が国においては、３％（ｗ／ｖ）の濃度のジクアホソル四ナトリウム塩を含有する点眼液がドライアイ治療薬として使用されている（製品名：ジクアス（登録商標）点眼液３％）。
　他方、一般に、点眼液には、開封後一定期間にわたり何回も使用するタイプ（マルチドーズ型点眼液）と１回使い切りタイプ（ユニットドーズ型点眼液）がある。特に、マルチドーズ型点眼液には、使用時の微生物汚染等による製品の腐敗を防止し、点眼液の保存安定性を確保するために、防腐剤が含まれることが一般的である。
　しかしながら、いかなる防腐剤であっても点眼液に好適に使用できるわけではなく、例えば、主薬と防腐剤との組み合わせによっては、濃度依存的に配合変化（沈殿・懸濁）を起こしてしまい取扱いが困難になることがある。例えば、処方の開発の際に、より高い保存効力を付与するために配合量を増やしたい場合などは問題となる。
特許第３６５２７０７号公報
Ｃｏｒｎｅａ，２３（８），７８４－７９２（２００４）
　したがって、配合変化を起こさず、澄明であり、さらに十分な保存効力を有するジクアホソル点眼液を調製するにあたって、取り扱いが容易なジクアホソルと防腐剤との組合せを探索することは興味深い課題である。
　本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を行った結果、ジクアホソル点眼液に、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を用いた場合、広い濃度範囲での使用においても配合変化が生じず安定であり、また適量の配合により十分な保存効力を付与できることを見出した。すなわち、本発明者らは、ジクアホソル点眼液を調製するにあたり、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を用いることで、配合変化を起こさず、澄明であり、さらに十分な保存効力を有する点眼液を得ることができることを見出して、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は、以下を提供する。
（１）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、およびアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液。
（２）アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）以下である、（１）に記載の水性点眼液。
（３）アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）以下である、（１）に記載の水性点眼液。
（４）アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．０００１～０．０１％（ｗ／ｖ）である、（１）に記載の水性点眼液。
（５）アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）超０．０１％（ｗ／ｖ）以下である、（１）に記載の水性点眼液。
（６）アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）超０．００５％（ｗ／ｖ）以下である、（１）に記載の水性点眼液。
（７）アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩がアルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩である、（１）～（６）のいずれかに記載の水性点眼液。
（８）ジクアホソルまたはその塩の濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）である、（１）～（７）のいずれかに記載の水性点眼液。
（９）ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、（１）～（７）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１０）水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、（１）～（９）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１１）ジクアホソルまたはその塩が、ジクアホソルナトリウムである、（１）～（１０）のいずれかに記載の水性点眼液。
（１２）ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする、方法。
（１３）防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法。
　なお、前記（１）～（１３）の各構成は、任意に２つ以上を選択して組み合わせることができる。
　本発明によれば、配合変化を起こさず、澄明であり、さらに十分な保存効力を有するジクアホソル点眼液を得ることができる。
　以下に、本発明に関してさらに詳しく説明する。
　本発明において、「水性点眼液」とは水を溶媒（基剤）とする点眼液を意味する。
　本明細書において、「％（ｗ／ｖ）」は、本発明の水性点眼液１００ｍＬ中に含まれる対象成分の質量（ｇ）を意味する。
　ジクアホソルは、下記化学構造式で示される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　「ジクアホソルの塩」としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などとの金属塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩；臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩；臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩；アンモニアとの塩；トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。
　本発明において、「ジクアホソルまたはその塩」には、ジクアホソル（フリー体）またはその塩の水和物および有機溶媒和物も含まれる。
　ジクアホソルまたはその塩に、結晶多形および結晶多形群（結晶多形システム）が存在する場合には、それらの結晶多形体および結晶多形群（結晶多形システム）も本発明の範囲に含まれる。ここで、結晶多形群（結晶多形システム）とは、それらの結晶の製造、晶出、保存などの条件および状態により、結晶形が変化する場合の各段階における個々の結晶形およびその過程全体を意味する。
　本発明の「ジクアホソルまたはその塩」として好ましいのはジクアホソルのナトリウム塩であり、下記化学構造式で示されるジクアホソル四ナトリウム塩（以下、単に「ジクアホソルナトリウム」ともいう）が特に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　ジクアホソルまたはその塩については、特表２００１－５１０４８４号公報に開示された方法などにより製造することができる。
　本点眼液はジクアホソルまたはその塩以外の有効成分を含有することもできるが、好ましくは、ジクアホソルまたはその塩を唯一の有効成分として含有する。
　本点眼液中のジクアホソルまたはその塩の濃度は、例えば、０．１～１０％（ｗ／ｖ）であり、１～１０％（ｗ／ｖ）であることが好ましく、１～５％（ｗ／ｖ）であることがより好ましく、３％（ｗ／ｖ）であることが特に好ましい。
　本発明の水性点眼液は、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩、好ましくはアルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩が配合される。アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩は、一般に使用されるアルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩（示性式：［ＲＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ］・ＨＣｌ（ＲはＣ８Ｈ１７～Ｃ１６Ｈ３３、主としてＣ１２Ｈ２５およびＣ１４Ｈ２９からなる））を使用できる。
　アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩は、公知の方法により合成してもよく、市販品として入手することもできる。
　本発明の水性点眼液において、アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度は、例えば、０．１％（ｗ／ｖ）以下、０．０５％（ｗ／ｖ）以下、０．０２％（ｗ／ｖ）以下、０．０１％（ｗ／ｖ）以下で使用でき、好ましくは、０．００８％（ｗ／ｖ）以下、０．００７％（ｗ／ｖ）以下、０．００６％（ｗ／ｖ）以下で使用でき、より好ましくは、０．００５％（ｗ／ｖ）以下で使用できる。また、アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度の下限は、例えば０．０００１％（ｗ／ｖ）以上で使用でき、好ましくは０．００１％（ｗ／ｖ）超で使用でき、より好ましくは０．００２％（ｗ／ｖ）以上、０．００３％（ｗ／ｖ）以上、０．００４％（ｗ／ｖ）以上で使用でき、さらに好ましくは０．００５％（ｗ／ｖ）以上で使用できる。また、上記いずれの上限および下限をそれぞれ独立に選択し組み合わせて範囲とすることができる。具体的に、アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度の範囲としては、例えば、０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、０．０００１～０．０５％（ｗ／ｖ）がより好ましく、０．０００１～０．０１％（ｗ／ｖ）がさらに好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）超０．０１％（ｗ／ｖ）以下がさらにより好ましく、０．００１％（ｗ／ｖ）超０．００５％（ｗ／ｖ）以下が特に好ましい。
　本点眼液には、汎用されている技術を用い、必要に応じて製薬学的に許容される添加剤を添加することができ、例えば、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム水和物、リン酸二水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、イプシロン－アミノカプロン酸などの緩衝化剤；塩化ナトリウム、塩化カリウム、濃グリセリン、マンニトールなどの等張化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム水和物などの安定化剤などを必要に応じて選択し、添加することができる。
　本点眼液のｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常ｐＨ４～８の範囲内が好ましく、ｐＨ６～８の範囲がより好ましく、ｐＨ７付近が特に好ましい。本点眼液には、適宜、塩酸や水酸化ナトリウムなどのｐＨ調節剤を添加することができる。
　本点眼液は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、「ドライアイの予防および／または治療」に使用することができる。
　ドライアイは「様々な要因による涙液および角結膜上皮の慢性疾患であり、眼不快感や視覚異常を伴う疾患」と定義づけられ、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）はドライアイに含まれる。また、本発明においては、ソフトコンタクトレンズ装用を原因とするドライアイ症状の発生もドライアイに含まれるものとする。
　ドライアイ症状には、眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の他、充血、角結膜上皮障害などの他覚所見も含まれる。
　ドライアイの病因については不明点も多いが、シェーグレン症候群；先天性無涙腺症；サルコイドーシス；骨髄移植による移植片対宿主病（ＧＶＨＤ：Ｇｒａｆｔ　Ｖｅｒｓｕｓ　Ｈｏｓｔ　Ｄｉｓｅａｓｅ）；眼類天疱瘡；スティーブンス・ジョンソン症候群；トラコーマなどを原因とする涙器閉塞；糖尿病；角膜屈折矯正手術（ＬＡＳＩＫ：Ｌａｓｅｒ（－ａｓｓｉｓｔｅｄ）　ｉｎ　Ｓｉｔｕ　Ｋｅｒａｔｏｍｉｌｅｕｓｉｓ）などを原因とする反射性分泌の低下；ｍｅｉｂｏｍ腺機能不全；眼瞼炎などを原因とする油層減少；眼球突出、兎眼などを原因とする瞬目不全または閉瞼不全；胚細胞からのムチン分泌低下；ＶＤＴ作業などがその原因であると報告されている。
　本発明において、「ドライアイの予防および／または治療」とは、ドライアイに伴う病的症状および／または所見を予防および／または治療もしくは改善することと定義づけられ、ドライアイに伴う眼乾燥感、眼不快感、眼疲労感、鈍重感、羞明感、眼痛、霧視（かすみ目）などの自覚症状の予防および／または治療もしくは改善を意味するだけでなく、ドライアイに伴う充血、角結膜上皮障害などの予防および／または治療もしくは改善も含まれる。また、「ドライアイの予防および／または治療」には、ソフトコンタクトレンズ装用眼における涙液層の安定性の向上によってドライアイ症状を予防および／または治療もしくは改善せしめることも含まれる。なお、ドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善には、ドライアイ患者がソフトコンタクトレンズ装用することで悪化するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善、ソフトコンタクトレンズ装用そのものにより発生するに至ったドライアイ症状の予防および／または治療もしくは改善をも意味する。
　本点眼液の用法は、剤形、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、例えば、剤形として点眼剤を選択した場合には、１日１～１０回、好ましくは１日２～８回、より好ましくは１日３～６回に分けて眼局所に投与することができる。
　本点眼液は、ソフトコンタクトレンズ用として、ソフトコンタクトレンズ装着時にも使用することができる。ソフトコンタクトレンズとしては、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレートを主成分とするコンタクトレンズまたはシリコーンハイドロゲルコンタクトレンズなどが挙げられる。
　本点眼液の適用対象となるソフトコンタクトレンズの種類については特に制限されるものでなく、また、イオン性または非イオン性、含水性または非含水性の別を問わない。例えば、繰り返し使用されるレンズの他、１日使い捨て用レンズ、１週間使い捨て用レンズ、２週間使い捨て用レンズなどの現在市販されているまたは将来市販されるすべてのソフトコンタクトレンズに適用可能である。
　本発明の一態様は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする、方法である。本発明の方法は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与するにあたり、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液に保存効力を付与する方法にも適用される。
　本発明の一態様は、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法である。本発明の製造方法は、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造にあたり、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする。なお、上記本発明の水性点眼液の詳細な説明は、本発明の水性点眼液の製造方法にも適用される。
　以下に、試験例および製剤例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
［試験例１］
　表１に示す処方のジクアホソル点眼液を調製し、各点眼液の外観について、調製直後目視で確認して評価した。
（試料調製）
　当該技術分野における通常の方法に従って、表１に示す処方の点眼液１を調製した。すなわち、ジクアホソルナトリウム３ｇ、リン酸水素ナトリウム水和物０．２ｇ、エデト酸ナトリウム水和物０．０１ｇ、塩化ナトリウム０．３９ｇ、塩化カリウム０．１５ｇ、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩０．０００１ｇを滅菌精製水に溶解して全量１００ｍＬとし、ｐＨ調節剤を適宜添加して点眼液１を調製した。点眼液２～５も同様に調製した。表１において各成分の値の単位は、「％（ｗ／ｖ）」である。なお、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩は、アルフレッサファーマ社の市販品（販売名：テゴ－５１（Ｒ）消毒液１０％）を使用した。「ＰＨＭＢ」はポリヘキサメチレンビグアニド塩酸塩を意味し、Ｍａｔｒｉｘ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社の市販品を使用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（試験結果）
　試験結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表２に示されるとおり、０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度のＰＨＭＢをジクアホソル点眼液に配合した場合では白濁してしまい、無色澄明の点眼液を得ることができなかった。一方で、アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩を０．０００１％（ｗ／ｖ）、０．００１％（ｗ／ｖ）、０．００５％（ｗ／ｖ）、０．０１％（ｗ／ｖ）の濃度でジクアホソル点眼液に配合した場合、その外観に変化は見られず、いずれの濃度であっても無色澄明の点眼液を得ることができた。以上より、澄明なジクアホソル点眼液を得るためには防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することが好ましいことが示された。
［試験例２］
　試験例１における点眼液１～３について保存効力試験を行った。
（試料調製）
　試験例１と同様に、表１に示す処方の点眼液１～３を調製した。
（試験方法）
　保存効力試験は、第十七改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行なった。本試験では、試験菌として、Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ　Ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂｉｃａｎｓ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）およびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ　ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ（Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）を用いた。各製剤からなる試験試料中の菌液濃度が１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬ（５菌種共）となるように、接種菌液を試験試料に接種した。具体的には、１０７～１０８ｃｆｕ／ｍＬとなるように接種菌液を調製し、この接種菌液を１０５～１０６ｃｆｕ／ｍＬとなるように、点眼液１～３の製剤からなる試験試料に各接種菌液を接種し、均一に混合し試料とした。これらの試料を遮光下２０～２５℃に保存し、各サンプリングポイント（７日後、１４日後、又は２８日後）において、各試料からマイクロピペットで１ｍＬを採取し、生菌数を測定した。各サンプリングポイントでは、試料溶液の蓋を空けてサンプリングを実施し、蓋を閉める操作を行った。
（試験結果）
　試験の合否判定は、生菌数を測定したときの菌数（Ａ）に対する接種時の菌数（Ｂ）の比（Ｂ／Ａ）の常用対数値を算出し、その値が細菌種（Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）に対しては、播種７日後に１．０以上、かつ１４日後または２８日後に３．０以上であること、および真菌種（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）に対しては、播種７日後と比較して播種１４日後または２８日後の数値が減少していないこと、をいずれも満たすときに適合とした。なお、常用対数値が、例えば、「１」の場合には、検査時の生菌数が接種菌数の１０％に減少したことを意味する。
　試験の合否判定結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表３に示されるとおり、点眼液３は、日本薬局方の保存効力試験基準に適合した。
［製剤例］
　以下に製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。なお、下記製剤例において各成分の配合量は製剤１００ｍＬ中の含量である。
（製剤例１：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　エデト酸ナトリウム水和物　　　　　　　　　０．０００１～０．１ｇ
　　アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
（製剤例２：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
（製剤例３：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
（製剤例４：点眼剤（３％（ｗ／ｖ）））
１００ｍＬ中
　　ジクアホソルナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　３ｇ
　　リン酸水素ナトリウム水和物　　　　　　　　　　　０．１～０．５ｇ
　　塩化カリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１～１ｇ
　　アルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩　０．００００１～０．０１ｇ
　　ｐＨ調節剤　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　　滅菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　滅菌精製水に上記成分を加え、これらを十分に撹拌し、ｐＨ調節することで上記点眼剤を調製できる。
　本発明は、配合変化を起こさず、澄明であり、さらに十分な保存効力を有するジクアホソル点眼液を得ることができて有用である。

Claims (13)

  1. 　ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有し、およびアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を含有する水性点眼液。
  2. 　アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．１％（ｗ／ｖ）以下である、請求項１に記載の水性点眼液。
  3. 　アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）以下である、請求項１に記載の水性点眼液。
  4. 　アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．０００１～０．０１％（ｗ／ｖ）である、請求項１に記載の水性点眼液。
  5. 　アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）超０．０１％（ｗ／ｖ）以下である、請求項１に記載の水性点眼液。
  6. 　アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩の濃度が０．００１％（ｗ／ｖ）超０．００５％（ｗ／ｖ）以下である、請求項１に記載の水性点眼液。
  7. 　アルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩がアルキルジアミノエチルグリシン塩酸塩である、請求項１～６のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  8. 　ジクアホソルまたはその塩の濃度が１～１０％（ｗ／ｖ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  9. 　ジクアホソルまたはその塩の濃度が３％（ｗ／ｖ）である、請求項１～７のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  10. 　水性点眼液のｐＨが６～８の範囲である、請求項１～９のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  11. 　ジクアホソルまたはその塩が、ジクアホソルナトリウムである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の水性点眼液。
  12. 　ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する水性点眼液に保存効力を付与する方法であって、防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする、方法。
  13. 　防腐剤としてアルキルジアミノエチルグリシンまたはその塩を配合することを特徴とする、ジクアホソルまたはその塩を有効成分として含有する澄明な水性点眼液の製造方法。
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