NO973343L - Antiinflammatoriske öyedråper - Google Patents
Antiinflammatoriske öyedråper Download PDFInfo
- Publication number
- NO973343L NO973343L NO973343A NO973343A NO973343L NO 973343 L NO973343 L NO 973343L NO 973343 A NO973343 A NO 973343A NO 973343 A NO973343 A NO 973343A NO 973343 L NO973343 L NO 973343L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- eye drops
- formulation
- exception
- repeated
- dfna
- Prior art date
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 12
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 11
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims abstract description 10
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims abstract 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 claims abstract 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 description 34
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 20
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 2
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-XVFCMESISA-N cytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000008025 hordeolum Diseases 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 201000004768 pinguecula Diseases 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- -1 Y-CyD Chemical compound 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 231100001254 ocular irritant Toxicity 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår antiinflammatoriske øyedråper som omfatter diclofenac-natrium (i det etterfølgende referert til som DFNa) som en effektiv komponent, til hvilken Y-syklodekstrin (i det etterfølgende referert til som y- Cyå) som er et vannoppløselig syklodekstrin, og et polyvinylpyrrolidon (i det etterfølgende referert til som PVP) tilsettes for å gi øyedråpene lagringsstabilitet i en lang tidsperiode og dempe okular irritasjon fra øyedråpene.
Bakgrunnsteknikk
Vandige øyedråper omfattende DFNa som er et ikke-steroid antiinflammatorisk middel, er blitt anvendt for å beskytte en pasient mot å lide av postoperative inflammator-iske tilstander og komplikasjoner under og etter operasjoner, når pasienten opereres for grå stær, på grunn av det anti-inf lammatoriske middels sterke prostaglandinbiosyntese-inhibitoriske virkning. Dersom de ikke-steroide anti-inf lammatoriske midler anvendes i øyedråper, har de fleste av disse antiinflammatoriske midler en irriterende virkning på slimhinnemembraner og øyne og en virkning som forårsaker en sterk okular smerte.
Oppfinnerne av foreliggende oppfinnelse har tilveiebrakt antiinflammatoriske øyedråper som omfatter minst ett ikke-steroid antiinflammatorisk middel utvalgt fra ibuprofen, indometacin, ketoprofen, naproxen og flufenaminsyre som en basis og et salt av kalsium eller magnesium, med en fysiologisk akseptabel syre som et okulart irritasjonslindrende middel [japansk patentsøknad (i det etterfølgende referert til som "J.P. KOKOKU nr. Hei 1-19362")] for å lindre den okulare irritasjon og den okulare smerte indusert av det ikke-steroide antiinflammatoriske middel. Ved foreliggende oppfinnelse er det dessuten tilveiebrakt antiinflammatoriske øyedråper som omfatter DFNa og polyoksyetylensorbitanmonooleat eller a- og p-syklodekstrin, som et oppløselighetshjelpemiddel, i en mengde som varierer fra 5 til 10 ganger (vektbasis) av mengden av DFNa (J.P. KOKOKUnr. Hei 2-6329). Ved foreliggende oppfinnelse er det dessuten utviklet øyedråper som omfatter et kjemisk modifisert p-syklodekstrin i kombinasjon med DFNa, og som ikke forårsaker okular irritasjon umiddelbart etter at de er dryppet i øynene, og som er utmerket med hensyn til lagringsstabilitet, og det er innsendt en patentsøknad [japansk patentsøknad (i det etterfølgende referert til som "J.P. KOKAI nr. Hei 6-16547")].
Det er dessuten foreslått et terapeutisk middel omfattende en vandig løsning som inneholder DFNa som en effektiv komponent, et bufringsmiddel, et oppløselighetshjelpemiddel og et konserveringsmiddel, og som dessuten omfatter 2-amino-2-hydroksymetyl-1,3-propandiol eller en homolog derav med inntil 10 karbonatomer, som en stabilisator for den effektive komponent og konserveringsmidlet (J.P. KOKAI nr. 62-242617). På den annen side er det som syklodekstrininneholdende øyedråper foreslått en antiinflammatorisk oftalmisk løsning som omfatter 2-(2-fluor-4-bifenylyl)propionsyre eller et salt derav og p-syklodekstrin (i det etterfølgende referert til som "p-CyD eller y-Cyd, J.P. KOKOKU nr. Hei 3-30571"); en antiinflammatorisk oftalmisk løsning som omfatter 2-(2-fluor-4-bi-fenylyl)propionsyre eller et salt derav, p-CyD eller y- CyD og et kalsiumsalt eller et magnesiumsalt (J.P. KOKAI nr. Sho 60-136516); eller en vandig oftalmisk løsning som omfatter 3,4-dihydro-2,8-diisopropyl-3-tiokso-2H-l,4-benzoksadin-4-eddik-syre eller et salt derav som en basis, og syklodekstrin (J.P. KOKAI nr. Hei 5-213757). Kalsium- eller magnesiumsaltet av en fysiologisk akseptabel syre viser en tilfredsstillende effekt ved å lindre den okulare irritasjon fra de resulterende øyedråper, men øyedråpene som inneholder denne lider av et problem ved at de er utilstrekkelige for langtids lagringsstabilitet. a-syklodekstrinet som beskrevet i J.P. KOKOKU nr. Hei 2-6329 gir ingen virkning ved å lindre den okulare irritasjon på grunn av DFNa, mens p-CyD viser en svak okular irritasjonslindrende effekt, men denne effekt er utilstrekkelig. Senere har de foreliggende oppfinnere funnet ut at inkorporering av et kjemisk modifisert vannoppløselig p-CyD i slike øyedråper inneholdende DFNa, i en mengde fra 7 til 50 ganger mengden av DFNa, fører til dannelse av øyedråper med utmerket okular irritasjonslindrende effekt og utmerket lagringsstabilitet (J.P. KOKAI nr. 6-16547). Denne inkorporer ing sikrer imidlertid ikke en tilstrekkelig okular irritasjonslindrende effekt ved en DFNa-konsentrasjon høyere enn 0,1 %. De eksemplifiserte øyedråper i J.P. KOKAI nr. Sho 62-242617 oppviser en betydelig lagringsstabilitet, men irriterer sterkt øynene umiddelbart etter at den er dryppet i øynene, og disse konvensjonelle øyedråper har derfor hittil ikke vært tilfredsstillende.
J.P. KOKAI nr. Sho 60-136516 og Hei 5-2137457 som er forbedrede oppfinnelser av oppfinnelsen beskrevet i den fore-gående J.P. KOKOKU nr. Hei 3-30571 beskriver dessuten at p-CyD og Y-CyD har en virkning ved å lindre den okulare irritasjon forårsaket av den effektive komponent, men y-CyD viser ingen tilstrekkelig virkning i begge tilfellene.
På den annen side har y-CyD vært kjent for å vise lokal sikkerhet som er identisk med, eller høyere enn, sikker-heten observert for det kjemisk modifiserte vannoppløselige p-CyD (Uekama, Pharm. Tech. Japan, 1991, 7(2), s. 143). Det har konvensjonelt vært vanskelig å masseprodusereY_cyD°9prisen på dette er meget høy, dvs. ca. 100 ganger høyere enn for p-CyD. y-CyD har derfor ikke vært anvendt i det hele tatt fra et økonomisk standpunkt. Det er imidlertid nylig blitt utviklet en ny teknikk for fremstilling av Y-Cyn/det har kommet på markedet med lav pris og har nylig tiltrukket seg spesiell interesse som et additiv for legemidler.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Under slike omstendigheter har de foreliggende oppfinnere utført forskjellige undersøkelser for å utvikle øyedråper som omfatter DFNa som en basis, som ikke forårsaker noen okular irritasjon umiddelbart etter at de er dryppet i øynene, som har langtids lagringsstabilitet og kan anvendes i et bredt DFNa-konsentrasjonsområde, gjennom anvendelsen av y-CyD, og de har som et resultat funnet ut at det ovennevnte mål kan oppnås ved anvendelse av en kombinasjon av DFNa,Y~CyD, PVP og benzetoniumklorid eller benzalkoniumklorid som konserveringsmiddel, og ved å justere pH-verdien til området fra 7,0 til 8,5, og har således fullført oppfinnelsen. Med andre ord angår foreliggende oppfinnelse antiinflammatoriske øyedråper som omfatter DFNa,Y_CyD, PVP og benzetoniumklorid eller benz alkoniumklorid, og med en pH-verdi som varierer fra 7,0 til 8,5.
Den stimulering av menneskeøyne som forårsakes av DFNa blir vanligvis identifisert når DFNa-konsentrasjonen ikke er lavere enn 0,05 %. De foreliggende oppfinnere har overrask-ende funnet at stimuleringen av menneskeøyne forårsaket av DFNa kan lindres betydelig, og at DFNa kan anvendes i en høy konsentrasjon, hvilket tillater oppnåelse av en tilstrekkelig terapeutisk effekt, avhengig av tilstandene ved forskjellige øyesykdommer, ved anvendelse av y-CyD samtidig med DFNa og ved å justere pH-verdien til et område fra 7,0 til 8,5, og at det kan oppnås øyedråper med langtids lagringsstabilitet ved anvendelse av PVP og benzetoniumklorid eller benzalkoniumklorid som konserveringsmiddel, samtidig med DFNa, og oppfinnelsen er således fullført.
Konsentrasjonen av DFNa som er anvendelig i øyedråpeproduktet er konvensjonelt begrenset til et nivå opp til 0,1 % av den sterke irriterende virkning på øynene. I øyedråpene ifølge foreliggende oppfinnelse er imidlertid den okulare irritasjon av DFNa betydelig lindret og DFNa kan anvendes i øyedråpeproduktet i en høy konsentrasjon opp til 0,7 %, ved hjelp av den samtidige anvendelse av y-CyD i en mengde som varierer fra 1 til 10 %, og ved å justere pH-verdien til et nivå som varierer fra 7,0 til 8,5. Av denne årsak kan de resulterende øyedråper anvendes på mange forskjellige områder.
En høy konsentrasjon av DFNa viser mer påfallende en intraokular prostaglandin-inhibitorisk effekt og en atropi-indusert mydriatisk effekt og viser derfor ikke kun markert effekt ved opprettholdelse av mydriasis og antiinflammasjon under okularkirurgi (av f.eks. grå stær, glaukom, netthinne-avløsning, fjerning av glasslegeme og strabisme), eller ved terapeutisk behandling etter operasjoner, men viser også effekt ved behandling av generelle øyesykdommer, dvs. forskjellige symptomer hvori prostaglandin er involvert, f.eks. Behcets sykdom, endogen uveitt og inflammatorisk sykdom av ytre okularområde (slik som konjunktivitt, keratitt, episcleritt, pinguekula og hordeolum).
Beste måte for utøvelse av oppfinnelsen
Y-CyD anvendt ved foreliggende oppfinnelse kan lindre den okulare irritasjon forårsaket av DFNa i et bredt konsentrasjonsområde fra en lav konsentrasjon til en høy konsentrasjon. Effektiviteten i et slikt bredt konsentrasjonsområde er spesiell for y-CyD, mens andre vannoppløselige syklodekstriner aldri viser en slik utmerket effekt.
Det anvendte PVP i foreliggende oppfinnelse for-hindrer enhver dannelse av uoppløselig materiale som stammer fra y-CyD til stede i formuleringen. J.P. KOKAI nr. Hei 5-213757 beskriver virkningen som inhiberer dannelsen av uopp-løselig materiale hos PVP og andre vannoppløselige polymerer, slik som polyvinylalkohol, hydroksyetylcellulose, metylcellu-lose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumalginat, natrium-karboksymetylcellulose og polyetylenglykol, men de foreliggende oppfinnere har utført supplerende undersøkelse av denne teknikk, og de har funnet at de vannoppløselige polymerer, foruten PVP, ikke oppviser en slik virkning i det hele tatt, og at virkningen er spesiell for PVP.
PVP anvendt ved foreliggende oppfinnelse har fortrinnsvis en Fikentschers K-verdi som varierer fra 10 til 95. Et slikt PVP selges av BASF Japan Co., Ltd. under varemerket "Kollidone" 12PF, "Kollidone" 17PF, "Kollidone" 25, "Kollidone" 30 og "Kollidone" 90; og av Tokyo Chemical Industry Co., Ltd. under varemerket PVP Kl5, PVP K30, PVP K60 og PVP K90, hvilke alle er lett tilgjengelige.
Konserveringsmidlene anvendt ved foreliggende oppfinnelse er utelukkende utvalgt fra benzetoniumklorid eller benzalkoniumklorid for det formål å tilveiebringe øyedråper med langtids lagringsstabilitet. Nærmere bestemt indikerer eksperimentene utført av de foreliggende oppfinnere at benzetoniumklorid eller benzalkoniumklorid har ganske karakteristiske egenskaper, som vist i tabell 3 nedenfor, og viser en effekt ved å inhibere dannelse av fremmed materiale som er betydelig høyere enn den observert for andre konserver-ingsmidler.
Øyedråpene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved tilsetning av DNFa og y-CyD til renset vann for således å oppløse disse, etterfulgt av tilsetning av PVP og
benzetoniumklorid eller benzalkoniumklorid til den resulterende oppløsning, og justering av pH-verdien til området fra 7,0 til 8,5 ved anvendelse av et bufringsmiddel og et pH-justeringsmiddel.
Konsentrasjonen av DFNa i det ferdige preparat ifølge foreliggende oppfinnelse varierer fra 0,05 til 0,7 vekt/volum%
(enheten "vekt/volum%" vil for enkelhets skyld refereres til som "%") og spesielt foretrukket 0,1 til 0,5 %. Dersom konsentrasjonen av DFNa er lavere enn 0,05 % er øyedråpene ikke praktiske på grunn av lav antiinflammatorisk terapeutisk effekt, mens dersom konsentrasjonen er høyere enn 0,7 % blir det vanskelig å fremstille et slikt øyedråpepreparat.
Konsentrasjonen av y-CyD i det ferdige preparat ifølge oppfinnelsen varierer fra 1 til 10 % og spesielt foretrukket 3 til 10 %. Når DFNa-konsentrasjonen faller innenfor den ovenfor definerte ramme vil anvendelse av en y-CyD-konsentrasjon lavere enn 1 % ikke sikre oppnåelse av den tilsiktede effekt ved å lindre okular irritasjon, og anvendelse derav i en mengde høyere enn 10 % er ikke foretrukket fra et økonomisk standpunkt, og fra synspunktet med et legemiddels evne til å formes til et farmasøytisk preparat.
PVP-konsentrasjonen i det ferdige preparat ifølge oppfinnelsen varierer fra 1 til 20 % og spesielt foretrukket 2 til 10 %. Dersom PVP-konsentrasjonen er lavere enn 1 % dannes uoppløselig materiale og det resulterende preparat er utilstrekkelig med hensyn til lagringsstabilitet, mens dersom konsentrasjonen overskrider 20 % gir det resulterende preparat en økt klebrig følelse til pasienter når det dryppes i øynene.
pH-verdien i øyedråpene ifølge oppfinnelsen varierer fra 7,0 til 8,5 og spesielt foretrukket 7,5 til 8,5. Dersom pH-verdien er lavere enn 6,5 kan den tilsiktede effekt med lindring av okular irritasjon ikke oppnås selv om y-CyD-konsentrasjonen kontrolleres slik at den faller innenfor området fra 5 til 10 %. Anvendelse av en pH-verdi høyere enn 8,5 er på den annen side ikke foretrukket, fordi pH-verdien ligger utenfor det fysiologiske pH-område. pH-verdien kan kontrolleres ved anvendelse av et bufringsmiddel, slik som en borat-buffer eller en fosfatbuffer, eller et pH-justeringsmiddel, slik som en vandig oppløsning av natriumhydroksid eller for-
tynnet saltsyre, på vanlig måte, men foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til disse spesielle kontrollmidler.
Benzetoniumklorid eller benzalkoniumklorid anvendt ved foreliggende oppfinnelse har en baktericid virkning som kan forhindre enhver kontaminering av øyedråpene med mikro-organismer under anvendelse av preparatet. Konsentrasjonen varierer fortrinnsvis fra 0,002 til 0,01 % for benzetoniumklorid. Dersom benzetoniumkloridkonsetrasjonen er lavere enn 0,002 er den baktericide virkning av de resulterende øyedråper ikke tilstrekkelig, mens dersom den overskrider 0,01 % vil øyedråpene forårsake skade på hornhinneepitelet når øyedråpene anvendes hyppig. Konsentrasjonen av benzalkoniumklorid varierer på den annen side fortrinnsvis fra 0,002 til 0,005 %. Dersom benzalkoniumkloridkonsentrasjonen er lavere enn 0,002 % er den baktericide virkning utilstrekkelig, mens dersom den overskrider 0,005 % blir det resulterende preparat uklart, og øyedråpene ifølge oppfinnelsen kan således ikke fremstilles.
Øyedråpene ifølge foreliggende oppfinnelse kan, i tillegg til de ovennevnte komponenter, omfatte andre komponenter som vanligvis anvendes i øyedråper, så lenge som målet for foreliggende oppfinnelse ikke forringes. Slike andre additiver inkluderer f.eks. et bufringsmiddel, et isotoni-tetsmiddel, et overflateaktivt middel og et chelatdannende middel. Eksempler på bufringsmidler er fosforsyresalter, bor-syresalter og organiske baser. Eksempler på isotonisitets-midler inkluderer natriumklorid, kaliumklorid, borsyre og natriumborat. Eksempler på overflateaktive midler er poly-sorbat 80 og polyoksyetylen-hydrogenert lakserolje 60. Eksempler på chelatdannende midler er dessuten natriumedetat og natriumsitrat.
Foreliggende oppfinnelse vil beskrives ytterligere i mer detalj med referanse til de følgende eksperimenter og eksempler på formuleringer, men foreliggende oppfinnelse er ikke begrenset til disse spesifikke eksempler.
Eksempel 1
Til 80 ml renset vann tilsettes diclofenac-natrium, Y-CyD, borsyre, natriumborat, PVPK30og benzetoniumklorid for å oppløse disse materialer i vann. pH i den resulterende oppløs-ning justeres til 8,0 ved tilsetning av 0,1 N HC1 eller 0,1 N NaOH, deretter tilsettes renset vann til et totalvolum på
100 ml, etterfulgt av sterilisering ved filtrering, for å gi øyedråper.
Eksempel 2
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 3
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 4
Eksempel 5
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 6
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 7
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 8
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 9
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 10
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 11
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å giøyedråper.
Eksempel 12
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 13
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt 1 eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 14
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 15
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 16
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Eksempel 17
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenli<q>nln<g>seksempel 1
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 2
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 3
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 4
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 5
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 6
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 7
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 8
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 9
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sanunenllqninqseksempel 10
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 11
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenli<q>nin<q>seksem<p>el 12
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenli<q>nin<q>seksem<p>el 13
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 14
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 15
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenliqninqseksempel 16
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenligninqseksempel 17
De samme prosedyrer anvendt i eksempel 1 ble gjen-tatt, med unntak av at denne formulering erstatter formuleringen anvendt i eksempel 1, for å gi øyedråper.
Sammenli<q>nin<q>seksem<p>el 18
Til 80 ml renset vann forhåndsoppvarmet til ca. 60 °C tilsettes metylparaben og propylparaben, og blandingen omrøres tilstrekkelig til å oppløse forbindelsen. Etter avkjøling av oppløsningen til romtemperatur oppløsesY_cyD»borsyre, natriumborat, diclofenac-natrium og PVPK25i løsningen. pH i den resulterende løsning justeres til 8,0 ved tilsetning av 0,1 N HC1 eller 0,1 N NaOH, renset vann tilsettes deretter til et totalvolum på 100 ml, etterfulgt av sterilisering ved filtrering, for å gi øyedråper.
De følgende testeksempler er utført for å vise at den okulare irritasjon forårsaket av diclofenac-natrium lindres i det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse.
Testeksempel 1
[Test for følelse ved applisering på menneskeøyne (okular irritasjon)]
Fysiologisk saltløsning og de farmasøytiske preparater fremstilt i eksempler 1 til 9 og sammenligningseksempler 1 til 5, ble alle dryppet (én dråpe av hver) i øynene til 10 personer for således å undersøke preparatene med hensyn til følelse (okular irritasjon) observert under en periode fra tidspunktet umiddelbart etter applisering til 3 minutter etter applisering. De således erholdte resultater er oppsummert i tabell 1. I tabell 1 er følelsen evaluert 1 overensstemmelse med de følgende fire kriterier.
0: Ingen okular irritasjon
1: Lett svie
2: Svie
3: Smerte eller sterk svie
Resultatene vist i tabell 1 viser klart at preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse gir betydelig lindring av okularirritasjon på grunn av diclofenac-natrium og den okulare irritasjon er nesten identisk med irritasjonen observert for fysiologisk saltløsning.
Det følgende testeksempel er gitt for å vise at PVP-konsentrasjonen i preparatet ifølge oppfinnelsen fortrinnsvis
varierer fra 1 til 20 %.
Testeksempel 2
[Test for følelse ved applisering på menneskeøyne (klebrighet)]
Fysiologisk saltløsning og de farmasøytiske preparater fremstilt i eksempler 10 til 16 og sammenligningseksempler 6 til 7, ble alle dryppet (én dråpe av hver) i øynene til 10 personer for således å undersøke preparatene med for følelse (klebrighet) observert under perioden fra tidspunktet umiddelbart etter applisering til 3 minutter etter applisering. De således erholdte resultater er oppsummert i tabell 2. I tabell 2 er følelsen evaluert i overensstemmelse med de følgende fire kriterier.
0: Ingen klebrighet eller ubehagelig følelse
1: Litt klebrig, men ingen ubehagelig følelse
2: Klebrig i noen grad og ubehagelig i noen grad 3: Klebrig og ubehagelig følelse
Resultatene vist i tabell 2 viser tydelig at det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse ikke er klebrig dersom konsentrasjonen av PVP inkorporert i preparatet varierer fra 1 til 20 %.
Det følgende testeksempel gis for å vise at det farmasøytiske preparat ifølge oppfinnelsen er stabilt under vanskelige forhold og ikke danner noe uoppløselig materiale.
Testeksempel 3
(Test for lagringsstabilitet)
De farmasøytiske preparater fremstilt i eksempler 1 til 9 og sammenligningseksempler 1 og 8 til 18, ble fylt i glassampuller og lagret ved 40 °C i én måned for å undersøke hvorvidt uoppløselig materiale ble dannet eller ikke. De erholdte resultater er oppført i tabell 3. I tabell 3 er evalueringskriteriene som følger:
-: Intet uoppløselig materiale ble observert
<*>: Uoppløselig materiale ble observert.
De farmasøytiske preparater fremstilt i eksempler 1 til 8 ble dessuten fylt i glassampuller og lagret ved 40 °C i 6 måneder for å bestemme prosentmengden av det resterende diclofenac-natrium. De erholdte resultater er oppsummert i den følgende tabell 4.
Resultatene oppført 1 tabellene 3 og 4 viser tydelig at det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er stabilt selv under vanskelige forhold.
Industriell anvendelighet
Ifølge foreliggende oppfinnelse kan det tilveie-bringes DFNa-inneholdende antiinflammatoriske øyedråper som er stabile i en lang tidsperiode, som ikke viser noe okular irritasjon og som kan omfatte DFNa i et bredt konsentrasjonsområde. Slike øyedråper kan være effektive, ikke kun ved opprettholdelse av mydriase og antiinflammasjon under øyekirurgi av f.eks. grå stær, glaukom, netthinneavløsning, fjerning av glasslegeme og strabisme, eller i den postoperative terapi, men også ved behandling av Behcets sykdom, endogen uveitt og inflammatorisk sykdom i det ytre okulare område, slik som konjunktivitt, keratitt, episkleritt, pinguekula og hordeolum.
Claims (6)
1. Antiinflammatoriske øyedråper, karakterisert ved at de omfatter
(a) 0,05 til 0,7 vekt/volum% diclofenac-natrium;
(b) 1 til 10 vekt/volum% Y-S ykl° dekstrin;
(c) 1 til 20 vekt/volum% polyvinylpyrrolidon; og
(d) 0,002 til 0,01 vekt/volum% benzetoniumklorid eller 0,002 til 0,005 vekt/volum% benzalkoniumklorid, og med en pH-verdi som varierer fra 7,0 til 8,5.
2. Øyedråper ifølge krav 1,
karakterisert ved at innholdet av diclofenac-natrium varierer fra 0,1 til 0,5 vekt/volum%.
3. Øyedråper ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at innholdet av y-syklodekstrin varierer fra 3 til 10 vekt/volum%.
4. Øyedråper ifølge ethvert av kravene 1 til 3, karakterisert ved at innholdet av polyvinylpyrrolidon varierer fra 2 til 10 vekt/volum%.
5. Øyedråper ifølge ethvert av kravene 1 til 4, karakterisert ved at pH-verdien varierer fra 7,5 til 8,5.
6. Øyedråper ifølge ethvert av kravene 1 til 5, karakterisert ved at Fikentschers K-verdi for polyvinylpyrrolidon varierer fra 10 til 95.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2448595 | 1995-01-20 | ||
| PCT/JP1995/002680 WO1996022088A1 (fr) | 1995-01-20 | 1995-12-26 | Gouttes oculaires anti-inflammatoires |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973343D0 NO973343D0 (no) | 1997-07-18 |
| NO973343L true NO973343L (no) | 1997-09-19 |
Family
ID=26361998
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO973343A NO973343L (no) | 1995-01-20 | 1997-07-18 | Antiinflammatoriske öyedråper |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5929115A (no) |
| EP (1) | EP0807434B1 (no) |
| JP (1) | JP3672569B2 (no) |
| AT (1) | ATE215821T1 (no) |
| AU (1) | AU690794B2 (no) |
| CA (1) | CA2210749C (no) |
| DE (1) | DE69526369T2 (no) |
| FI (1) | FI973060A (no) |
| NO (1) | NO973343L (no) |
| RU (1) | RU2136252C1 (no) |
| WO (1) | WO1996022088A1 (no) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU709580B2 (en) * | 1996-08-09 | 1999-09-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Preservative systems for pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| JP3450805B2 (ja) * | 2000-08-08 | 2003-09-29 | わかもと製薬株式会社 | 水性医薬組成物 |
| US20040013729A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-22 | Buono Lawrence M. | Single-drop multiple-agent composition for topical delivery to the eye |
| ES2534904T3 (es) * | 2003-01-22 | 2015-04-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparación de absorción percutánea para el tratamiento de enfermedad oftálmica, uso del mismo y método para la migración del remedio oftálmico en el tejido tópico en los ojos |
| KR101144647B1 (ko) * | 2003-10-31 | 2012-05-08 | 와카모토 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 가역성 열 겔화 수성 조성물 |
| AU2007230716B2 (en) | 2006-03-28 | 2012-05-03 | Javelin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of low dose diclofenac and beta-cyclodextrin |
| MX2008012496A (es) * | 2006-03-28 | 2009-01-07 | Javelin Pharmaceuticals Inc | Formulaciones de farmacos anti-inflamatorios no esteroidales de baja dosis y beta-ciclodextrina. |
| BR112013034051A2 (pt) * | 2011-06-29 | 2019-09-24 | Allergan Inc | formulações de macrogol 15 hidroxiestearato |
| US9566301B2 (en) * | 2012-03-29 | 2017-02-14 | Cxl Ophthalmics, Llc | Compositions and methods for treating or preventing diseases associated with oxidative stress |
| WO2017192944A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | SaCSh Corp. | Ophthalmic compositions |
| US11110073B2 (en) * | 2017-03-24 | 2021-09-07 | Cadila Healthcare Limited | Storage stable aqueous injectable solution comprising diclofenac |
| JP2020535217A (ja) * | 2017-09-01 | 2020-12-03 | マリー アンド プール エンタープライゼズ，リミテッド | 眼病態を治療するための方法および組成物 |
| US11707443B2 (en) | 2019-09-26 | 2023-07-25 | Rk Pharma Inc. | Storage stable aqueous parenteral solutions comprising diclofenac |
| WO2022156373A1 (zh) * | 2021-01-22 | 2022-07-28 | 成都瑞沐生物医药科技有限公司 | 一种滴眼给药治疗黄斑水肿、视神经炎和非感染性眼内炎的眼用制剂 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58174310A (ja) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 抗炎症点眼剤 |
| JPS58174309A (ja) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 消炎点眼剤 |
| JPS5929616A (ja) * | 1982-08-10 | 1984-02-16 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 抗炎症眼科用液剤およびその製法 |
| JPS60136516A (ja) * | 1983-12-26 | 1985-07-20 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | 抗炎症眼科用液剤およびその製法 |
| DE3612537C1 (de) * | 1986-04-14 | 1987-07-16 | Dispersa Ag | Arzneimittel zur Behandlung von Entzuendungen im Auge |
| GB8710780D0 (en) * | 1987-05-07 | 1987-06-10 | Scras | Opthalmological application of eicosapentaenoic acid |
| JPS6416728A (en) * | 1987-07-07 | 1989-01-20 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Aqueous preparation |
| ZA886757B (en) * | 1987-09-11 | 1990-05-30 | Syntex Inc | Preservative system for ophthalmics formulations |
| US4960799A (en) * | 1988-09-13 | 1990-10-02 | Ciba-Geigy Corporation | Stabilized aqueous solutions of pharmaceutically acceptable salts of ortho-(2,6-dichlorophenyl)-aminophenylacetic acid for opthalmic use |
| TW200402B (no) * | 1990-08-13 | 1993-02-21 | Senju Pharma Co | |
| JPH0616547A (ja) * | 1992-07-01 | 1994-01-25 | Wakamoto Pharmaceut Co Ltd | 消炎点眼剤 |
| ES2079994B1 (es) * | 1992-10-07 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Formulacion farmaceutica a base de polimixina-trimetoprim y un agente antiinflamatorio para su utilizacion topica oftalmica y otica. |
| WO1994010976A1 (en) * | 1992-11-16 | 1994-05-26 | Ciba Vision Ag, Hettlingen | Polyvinyl alcohol/borate ophthalmic drug delivery system |
| RU2049467C1 (ru) * | 1993-04-16 | 1995-12-10 | Научно-исследовательская фирма "Ультрасан" | Антибактериальный, противовоспалительный препарат |
| RU2062079C1 (ru) * | 1993-08-25 | 1996-06-20 | Уфимский научно-исследовательский институт глазных болезней | Глазные капли |
| US5576311A (en) * | 1994-11-30 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions |
-
1995
- 1995-12-26 EP EP95941885A patent/EP0807434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-26 US US08/875,101 patent/US5929115A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-26 CA CA002210749A patent/CA2210749C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-26 AU AU43156/96A patent/AU690794B2/en not_active Ceased
- 1995-12-26 DE DE69526369T patent/DE69526369T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-26 AT AT95941885T patent/ATE215821T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-26 RU RU97113691/14A patent/RU2136252C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-12-26 WO PCT/JP1995/002680 patent/WO1996022088A1/ja active IP Right Grant
- 1995-12-26 JP JP52215596A patent/JP3672569B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-18 FI FI973060A patent/FI973060A/fi unknown
- 1997-07-18 NO NO973343A patent/NO973343L/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI973060A0 (fi) | 1997-07-18 |
| US5929115A (en) | 1999-07-27 |
| EP0807434B1 (en) | 2002-04-10 |
| AU4315696A (en) | 1996-08-07 |
| CA2210749A1 (en) | 1996-07-25 |
| DE69526369T2 (de) | 2002-11-07 |
| NO973343D0 (no) | 1997-07-18 |
| RU2136252C1 (ru) | 1999-09-10 |
| CA2210749C (en) | 2001-04-10 |
| EP0807434A4 (en) | 1998-04-22 |
| FI973060A (fi) | 1997-07-18 |
| WO1996022088A1 (fr) | 1996-07-25 |
| EP0807434A1 (en) | 1997-11-19 |
| AU690794B2 (en) | 1998-04-30 |
| JP3672569B2 (ja) | 2005-07-20 |
| DE69526369D1 (de) | 2002-05-16 |
| ATE215821T1 (de) | 2002-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI489997B (zh) | 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物 | |
| HU199072B (en) | Antimicrobal conserving composition and process for production of compositions for oculist purpuses | |
| TW200402B (no) | ||
| JP6888754B2 (ja) | インサイチュでゲルを形成する医薬製剤 | |
| JP2017206547A (ja) | 眼科用組成物 | |
| NO973343L (no) | Antiinflammatoriske öyedråper | |
| JPS58126810A (ja) | 抗炎症眼科用液剤およびその製法 | |
| NO173212B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et oftalmologisk preparat | |
| JP4966854B2 (ja) | キサンタンガムおよびテルペノイドを含有する点眼剤 | |
| WO2011018800A2 (en) | A novel in-situ gel forming solution for ocular drug delivery | |
| JP2001508035A (ja) | 炭酸脱水酵素阻害薬及びキサンタンガムを含有する眼科用組成物 | |
| JP4773721B2 (ja) | 第四級化アンモニウムシクロデキストリン化合物 | |
| EP2249871A2 (en) | Opthalmic composition | |
| JPH0616547A (ja) | 消炎点眼剤 | |
| KR102268002B1 (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| JP2020534321A (ja) | レバミピドを含有する新規ドライアイ治療用点眼組成物及びその可溶化及び安定化方法 | |
| WO2017151664A1 (en) | Pharmaceutical compositions for fluoroquinolone drug delivery | |
| AU2008273874A1 (en) | Complexes of prostaglandin derivatives and monosubstituted, charged beta-cyclodextrins | |
| WO2002040028A1 (fr) | Gouttes pour les yeux en gel antibacterien | |
| JPS5929616A (ja) | 抗炎症眼科用液剤およびその製法 | |
| KR100261585B1 (ko) | 항염증점안제 | |
| JPS63502270A (ja) | 散瞳作用を有する眼科用医薬組成物 | |
| US8679511B2 (en) | In-situ gel ophthalmic drug delivery system of estradiol or other estrogen for prevention of cataracts | |
| KR20180077719A (ko) | 지속성 점안제 조성물 | |
| KR0159640B1 (ko) | 도파민 수용기 자극제를 포함하는 근시 및 녹내장 치료용 안과 제형 |