DE69525634T2

DE69525634T2 - Verwendung und zusammensetzung vom arzneimitteln gegen geschechtlich übertragbare krankheiten

Info

Publication number: DE69525634T2
Application number: DE69525634T
Authority: DE
Inventors: William Joseph Bologna; Howard Leslie Levine
Original assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Current assignee: Columbia Laboratories Bermuda Ltd
Priority date: 1994-10-07
Filing date: 1995-10-06
Publication date: 2002-08-29
Anticipated expiration: 2015-10-07
Also published as: NZ295947A; EP0784466A1; US5667492A; FI971440A0; AU3961295A; NO971491D0; PE46996A1; ZA958434B; MA23687A1; KR970705976A; NO971491L; US20010006667A1; RU2157184C2; PT784466E; AU704836B2; JPH10507178A; FI971440A; DK0784466T3; DE69525634D1; WO1996010989A1

Description

Gebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf ein bioadhesives Polymer-Formelgemisch, das durch relativ kleine Konzentrationen von Anti-STD-Mitteln (Mitteln gegen sexuell übertragene Krankheiten) eine länger anhaltende Wirkung erreicht, wobei das Formelgemisch wenigstens ein vernetztes Polycarbonsäuren-Polymer sowie ein Anti-STD-Mittel umfaßt.

Hintergrund

Das HfV-Virus ist wahrscheinlich die ätiologische Ursache für AIDS. Es wurden und werden viele Versuche unternommen, um Mechanismen und Mittel zur Verhinderung oder Heilung einer HIV-Infektion zu finden, die bis jetzt jedoch ohne großen Erfolg blieben.
Die Aufmerksamkeit hat sich teilweise auf Maßnahmen konzentriert, die eine Infektion durch das Virus verhindern. Ein an heterosexuelle Menschen gerichtetes Verfahren war die vaginale Anwendung von Mitteln vor und während des Verkehrs, wobei die Mittel vorgesehen dazu waren, das Virus zu deaktivieren oder seine Fähigkeit zur Infektion zu beseitigen. Ein Beispiel ist die Anwendung von Tensid- oder Detergens-basierten Spermiziden, für die Nonoxinol-9 ("N-9") exemplarisch ist, dessen Wirksamkeit gegen HIV und andere sexuell übertragene Krankheiten (STDs) bei Konzentrationen, von denen angenommen wurde, daß sie nach Anwendung des Spermizids auf die Vagina vor dem Beischlaf während des Verkehrs vorkommen, nachgewiesen wurde. Jedoch wird nicht unbedingt gefordert, daß gleichzeitig eine Anti-STD-Wirksamkeit und eine spermizide Wirksamkeit gegeben sind. Gegenwärtig erhältliche Formelmischungen von N-9 umfassen Gelees und Schwämme für die spermizide Verwendung in der Vagina. Bei Konzentrationen, die den Anteil von zervikalen Gonokokken- und Chlamydia- Infektionen wirksam herabsetzen, erhöht sich jedoch der Grad symptomatischer Irritation der Vagina und/oder des Penis wesentlich. In einer Studie hinsichtlich der Wirksamkeit des kontrazeptiven N-9-Schwamms in der Verhinderung der sexuellen Übertragung von HIV bei stark gefährdeten Frauen war N-9 in der Verringerung der Infektion durch HIV nicht wirksam, jedoch traten genitale Geschwüre und Vulvitis vermehrt auf.
Es besteht daher ein Interesse an der Verwendung von Systemen zur Zuführung von Anti-STDs, die den Kontakt zwischen dem Anti-STD und dem Erreger aufrechterhält, ohne das Wirts- oder Partnergewebe zu schädigen.

Einschlägige Literatur

N-9 hat sich beim Verhindern einiger sexuell übertragener Krankheiten einschließlich AIDS, Gonorrhöe, Chlamydia- und Trichomonas-Infektionen, Syphilis und genitaler Herpes als wirksam erwiesen. Siehe z. B. Niruthisard, S. u. a., Lancet, 339 : 1371 (1992).
Vaginale Anwendungen handelsüblicher kontrazeptiver Gelees, die 5% N-9 enthalten, haben sich beim Verhindern der vaginalen Übertragung von Infektionen durch das Virus Herpes Simplex Typ 2 (HSV-2) bei Mäusen als wirksam erwiesen. Whaley, K. J. u. a., J. Infect. Deseases, 168: 1009, 1010-11 (1993). Dextrane und die Karragen-Arten der Polysachariden haben Anti-HIV-Potential gezeigt. Siehe z. B. Pearce-Pratt, R. u. a., Bio. Reprod., 48: 432 (1993).
Die Wirksamkeit eines auf einem vernetzten Polycarbonsäuren-Polymer basierenden Formelgemischs für das Benetzen der Haut oder von Schleimhäuten wie etwa des vaginalen Gewebes ist bei Robinson, J. R., Europäische Patentanmeldungen Ifd. Nrn. 90300327.5 und 90300320.8 (EP-A-0 429 156 und EP-A-0 431 719) beschrieben.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung liefert ein Arzneimittelzuführungs-Formelgemisch zur Verabreichung von Anti-STD-Mitteln in therapeutischer Konzentration ohne wesentliche Auswirkung auf das Wirtsgewebe durch Verstärkung der Anti-STD-Aktivität, wodurch ihre Anwendung in einer wesentlich niedrigeren Konzentration möglich wird. Die Erfindung basiert auf der Verwendung eines Formelgemischs, das ein bioadhesives, vernetztes Polycarbonsäuren-Polymer zur lokalen Zuführung eines Anti-STD-Mittels an eine muköse Fläche, am typischsten an eine muköse Fläche in einem Wirtskörperhohlraum wie etwa der Vagina oder dem Rektum, die potentiell einem STD-Infektionserreger ausgesetzt sind.
Dementsprechend liefert die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, die für die lokale Anwendung auf Epithelialgewebe nach Formel gemischt ist und ein bioadhesives, vernetztes Polycarbonsäuren-Polymer sowie ein Anti-STD-Mittel umfaßt.
In einem Aspekt liefert die Erfindung eine Zusammensetzung, die für die lokale Anwendung auf Epithelialgewebe nach Formel gemischt ist und umfaßt:
a. ein Anti-STD-Mittel;
b. 1 bis 2 Gew.-% eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren- Polymers;
c. ein gelbildendes Mittel;
d. ein Feuchthaltemittel; und
e. ein Gleitmittel;
und optional ein oder mehrere Konservierungsmittel, Adjuvantien, Säuren oder Alkalien enthält.
In einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine Zusammensetzung, die umfaßt:
a. 2 bis 5 Gew.-% eines Anti-STD-Mittels;
b. 1 bis 2 Gew.-% eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren- Polymers;
und optional ein oder mehrere Konservierungsstoffe, Additive, Säuren oder Alkalien enthält.
Die Erfindung sieht außerdem die Verwendung von 1 bis 2 Gew.-% eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers und eines Anti-STD-Mittels zur Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit einer Übertragung einer sexuell übertragbaren Krankheit oder einer Infektion durch eine sexuell übertragene Krankheit vor.

Kurzbeschreibung der Zeichnung

Fig. 1 zeigt die vergleichenden virustötenden Wirkungen, in vitro (künstlich), von N-9 allein und von einer N-9 und Polycarbophil (F-Po/N9) enthaltenden Formelmischung, wie in dem Beispiel 1 näher beschrieben wird. Diese logarithmische Darstellung zeigt deutlich die Verstärkung der virustötenden Wirkungen von N-9 durch die vorliegende Erfindung als Messung der Reduktion der Anzahl von erzeugten Synzytia. Wie durch Fig. 1 veranschaulicht wird, reduziert Nonoxinol-9 allein in einer Konzentration von 1 und 0,1 ug/ml die Virusinfektion auf 36% und 72% dessen, was ansonsten durch die weiter unten in dem Beispiel 1 beschriebene HIV-Virus-Suspension erreicht wird. Wenn das Virus statt dessen mit F-Po/N9 in Kontakt gebracht wird, begrenzten die N-9-Konzentrationen von lediglich 0,35 und 0,035 ug/ml die Virusinfektion auf 23% und 47% der HIV-Virus-Suspension. In Fig. 1 sind die Datenpunkte für N-9 durch Quadrate repräsentiert, während die Datenpunkte für F-Po/N9 durch Dreiecke repräsentiert sind.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung basiert auf einer Formelmischung eines Zuführungsmittels, das ein vernetztes Polycarbonsäuren-Polymer und ein Anti-STD-Mittel umfaßt, um das Anti-STD-Mittel, beispielsweise N-9, mukösen Flächen, insbesondere in einem Körperhohlraum, zuzuführen, um unter wesentlicher Verringerung der lokalen Gewebeirritation und der häufig mit Formelmischungen von Anti-STD-Mitteln verbundenen Nebenwirkungen lokale Konzentrationen irgendeines STD zu bewirken, die ausreichen, um eine Infektion durch eine STD zu hemmen oder zu verhindern. Somit kann eine Arzneimittelzuführungszusammensetzung der Erfindung eine Formelmischung eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers mit einer Menge eines Anti-STD- Mittels, die bei einer Zuführung in einen Körperhohlraum ausreicht, um eine Anti- STD-Aktivität ohne signifikante Hervorrufung einer Irritation der lokalen Epithelialgewebe zu demonstrieren, umfassen. Die Zusammensetzung ist geeignet für die Verwendung in einem Verfahren zum Verhindern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit einer Übertragung einer sexuell übertragbaren Krankheit oder einer Infektion durch eine sexuell übertragene Krankheit.
Die Verwendung eines vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers in Verbindung mit einem Anti-STD-Mittel bietet manche Vorteile gegenüber der alleinigen Verwendung eines Anti-STD-Mittels. Solche Polymere verstärken die Anti-STD-Wirkung, indem der Kontakt mit dem Gewebe des Wirtskörperhohlraums und den infizierten Geweben oder Zellen aufrechterhalten wird und dadurch die Wechselwirkung zwischen der Anti-Infektionserreger-Komponente und dem Infektionserreger auf einen größeren Zeitraum verlängert wird.
Dementsprechend sieht die vorliegende Erfindung ferner die Verwendung eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers vor, um die Anti-STD-Wirkung eines Anti-STD-Mittels, das in einer Zusammensetzung enthalten ist, die das Polymer und das Anti-STD-Mittel enthält und für eine Zuführung an ein Epithelialgewebe formuliert ist, zu verstärken. Als Ergebnis dieser Anwendung der Erfindung kann zum Erzielen der Anti-Infektionserreger-Aktivität eine niedrigere Konzentration der Anti-STD-Komponente angewendet werden. Bei einer solchen niedrigen Konzentration werden das Ausmaß der Nebenwirkungen und der Epithel- Irritation, die durch das Anti-STD-Mittel hervorgerufen werden, wesentlich verringert.
Die vorliegende Erfindung liefert außerdem eine Zusammensetzung, die ein bioadhesives, vernetztes Polycarbonsäuren-Polymer und ein Anti-STD-Mittel umfaßt und so nach Formel gemischt ist, um das Anti-STD-Mittel einem Epithelialgewebe zuzuführen, daß lokale Konzentrationen des Anti-STD-Mittels erzielt werden, die ausreichen, um eine Infektion durch eine STD zu hemmen oder zu verhindern, ohne eine signifikante Irritation des Epithelialgewebes hervorzurufen. Das bioadhesive polymere System besitzt den Vorteil, daß es in einem Körperhohlraum wie etwa der Vagina für relativ lange Zeitperioden, d. h. etwa zwischen 48 und 72 Stunden oder länger, erhalten bleibt, wohingegen sich die meisten Arzneimittelzuführungssysteme in weniger als vier Stunden von den Vaginawänden lösen. Das Polymer hält das Anti-Infektionserreger-Mittel und gibt dieses nach und nach frei. Das Arzneimittelzuführungssystem ermöglicht den direkten Kontakt mit Sperma und/oder einem Infektionserreger das bzw. der durch Geschlechtsverkehr eingeführt wurde oder vor dem Verkehr in Vagina- oder Penis-Sekretionen gegenwärtig war. Das Zuführungssystem kann ausreichend Anti-Infektionserreger zuführen, um bei wesentlich geringerer Häufigkeit einer kontraproduktiven Irritation der genitalen Gewebe die Wahrscheinlichkeit einer Infektion wirksam zu verringern.
Die Abnahme der Irritation der mukösen Flächen des Körperhohlraums oder anderer epithelialer Gewebe ermutigt zu einer gewissenhafteren Verwendung des Mittels, was zu einer wirksameren Prävention von STD führt und/oder eine Schwangerschaft wirksamer verhindert. Anders als die meisten Produkte, die auf Gleitmitteln basieren, ist das Basisformelgemisch der vorliegenden Erfindung eine Feuchtigkeitscreme, was dem Komfort zugute kommt. Außerdem ermöglicht die effektive Verwendung niedrigerer Konzentrationen die Verwendung einer geringeren Menge von N-9 pro Dosis. In einem Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine bioadhesive Arzneimittelzuführungszusammensetzung vorgesehen, die ein Formelgemisch aus vernetztem Polycarbonsäuren-Polymer und Nonoxinol-9 (N-9) umfaßt.
Ein weiterer Nutzen der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die Zusammensetzung relativ einfach herzustellen ist. Ein nochmals weiterer Nutzen der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß die Zusammensetzung in einfacher Weise verabreicht werden kann, ohne daß ein Schwamm oder eine andere Vorrichtung, die physisch eingesetzt und an Ort und Stelle belassen und einige Zeit später vom Ort der Aktivität entfernt werden muß, erforderlich ist. Es wird eine kleinere Menge des Formelgemischs benötigt, was eine angenehmere Anwendung bei geringerem Schwundrisiko und ein stärkeres Befolgen der korrekten Anwendung begünstigt. Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, daß sie dem Benutzer ermöglicht, das Produkt erst einige Minuten vor dem Geschlechtsverkehr anzuwenden, ohne die Wirksamkeit der Formelmischung wesentlich zu schmälern, was eine stärkere Befolgung zusätzlich fördert.
Eine bioadhesive Anti-STD-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung umfaßt ein Formelgemisch eines vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers. Das Polymer ist ein vernetztes Polycarbonsäuren-Polymer, wobei wenigsten 80% des Monomers, aus dem das Polymer besteht, wenigstens eine Polycarbon-Funktionalität besitzt. Das vernetzte Mittel sollt in einer solchen Menge vorhanden sein, daß eine ausreichende Bioadhäsion bewirkt wird, um dem System für vorzugsweise eine Zeitspanne von 24 bis 48 Stunden ein Haften an den Ziel-Epithelialflächen zu ermöglichen. Solche Ergebnisse können über verschiedene Zeiträume klinisch gemessen werden, indem Proben des vaginalen Gewölbes nach der Konzentration des Anti- STD-Mittels und nach der pH-Reduktion infolge der ständigen Gegenwart des Polymers oder nach beidem untersucht werden.
Dieser Grad an Bioadhäsion wird gewöhnlich erzielt, wenn das vernetzte Mittel in etwa 0,1 bis 6,0 Gew.-% des Polymers, wobei etwa 1,0 bis 2,0 Gew.-% bevorzugt werden, solange sich der geeignete Grad an Bioadhäsion ergibt. Die Bioadhäsion kann auch durch handelsübliche Oberflächentensiometer, die zur Messung der Haftfestigkeit verwendet werden, gemessen werden. Geeignete vernetzte Mittel enthalten Butadienglykol, Butadienbenzol, N,N-Diallylacrylamid, 3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien, 2,5-Dimethyl-1,5-Hexadien und ähnliche Mittel.
Das grundlegende Arzneimittelzuführungssystem-Formelgemisch der vorliegenden Erfindung - das Formelgemisch aus vernetztem Polycarbonsäuren-Polymer, dem das Anti-STD-Mittel hinzugefügt ist - ist allgemein in dem US-Patent Nr. 4.615.697 an Robinson (im folgenden das "'697-Patent") beschrieben. Ein dort bevorzugtes Polymer zur Anwendung ist Polycarbophil, U.S.P., das bei B. F. Goodrich Speciality Polymers of Cleveland, Ohio, unter der Handelsbezeichnung NO- VEON®-AA1 erhältlich ist. Nach der United States Pharmacopeia, Ausgabe 1995, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland, Seiten 1240-41 ist Polycarbophil eine mit Butadienglykol vernetzte Polyacrylsäure.
In dem '697-Patent sind weitere nützliche bioadhesive Polymere erwähnt, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Beispielsweise umfassen diese Polyacrylsäuren-Polymere, die mit beispielsweise 3,4-Dihydroxy-1,5-Hexadien vernetzt sind, und Polymethacrylsäuren-Polymere, die beispielsweise mit Butadienbenzol vernetzt sind.
Diese Polymere sollten nicht in ihrer Salzform verwendet werden, da dies die bioadhesive Eigenschaft herabsetzen würde. Solche bioadhesiven Polymere können durch herkömmliche Freie-Radikale-Polymerisationstechniken unter Verwendung von Initiatoren wie etwa Benzoylperoxid, Azobiisobutyronitril und dergleichen präpariert werden. Exemplarische Präparierungen von nützlichen Bioadhesiven sind im '697-Patent angegeben.
Zur maximalen Wirksamkeit des Arzneimittelzuführungssystems oder zum Nutzen des Patienten können die in dem '697-Patent gelehrten Additive auch zusammen mit dem vernetzten Polymer in die Formelmischung gemischt werden. Solche Additive umfassen beispielsweise Gleitmittel, Weichmacher, Konservierungsstoffe, Gelbilder, Bindemittel, Lösungsmittel, Färbemittel, den Geschmack und/oder den Geruch steuernde Mittel, Feuchthaltemittel, die Viskosität steuernde Mittel und ähnliche Mittel und besitzen vorzugsweise keine wesentliche nachteilige Auswirkung auf das Anti-STD und/oder auf die spermizide Aktivität des Arzneimittelzuführungs-Formelgemischs.
STDs, die durch N-9 behandelt werden können, umfassen AIDS, Gonorrhöe, Chlamydia- und Trichomonas-Infektionen, Syphilis und genitaler Herpes. Andere Anti-STD-Mittel umfassen beispielsweise: weitere Detergens/Tenside wie etwa Octoxinol-9, Chlorhexidin und Benzalkoniumchlorid, die im allgemeinen gegen STDs wirksam sind, und Anti-Metaboliten wie etwa AZT oder vergleichbare Bindungshemmer wie etwa Dextrane, die im allgemeinen alle gegen Virus-STDs wie etwa HIV und genitaler Herpes höchst wirksam sind.
Das Anti-STD wird in das Formelgemisch gemischt, wobei es mit dem Polymer eine reversive Verbindung eingeht. Nach der Anwendung löst sich das Anti-STD nach und nach aus dem Formelgemisch in Abhängigkeit von den Verhältnissen und Konzentrationen der Komponenten des Formelgemischs. Korrekte Konzentrationen für bestimmte STDs können durch Untersuchung und Vergleich der Ergebnisse verschiedener Konzentrationen eines Anti-STD gegen eine bestimmte STD in Untersuchungen, die den in dem Beispiel 2 beschriebenen ähnlich sind, ermittelt werden.
Eine exemplarische Präparierung von 50 kg von F-Po/N9 lautet wie folgt:

BESTANDTEIL MENGE (kg)

Nonoxinol-9 1,750
Methylparaben 0,090
Sorbinsäure 0,040
Carbomer 934P 0,250
Polycarbophil 0,500
Glyzerin 5,000
Mineralöl 2,500
hydriertes Palmöl-Glyzerid 0.500
Natriumhydroxid 0,0125
Destilliertes Wasser 39,3575
Methylparaben und Sorbinsäure sind Konservierungsstoffe, die durch einen anderen erprobten Konservierungsstoff wie etwa Benzoesäure oder Propinsäure substituiert werden können.
Carbomer 934P ist ein Gelbilder, der durch andere Gelbilder einschließlich jedoch nicht ausschließlich Carbomer 974, Carbomer 980, Methylzellulose oder Propylzellulose substituiert werden kann.
Glyzerin ist ein Feuchthaltemittel; alternative Feuchthaltemittel umfassen beispielsweise Propylenglykol oder Dipropylenglykol.
Mineralöl und hydriertes Palmöl-Glyzerid sind Gleitmittel; Alternativen umfassen beispielsweise jedes Mineralöl oder Pflanzenöl wie etwa Canola-Öl, Palmöl oder leichtes Mineralöl.
Natriumhydroxid ist einfach eine starke Base zum Zweck der Steuerung des pH- Wertes; andere gewöhnlich für diesen Zweck verwendete Basen können substituiert werden.
Die allgemeine Präparierung beinhaltet das Hydrieren der Polymere, das getrennte Mischen von in Wasser löslichen Bestandteilen (die "Polymer-Phase") und in Öl löslichen Bestandteilen (die "Öl-Phase"), das Erwärmen und Mischen der beiden Phasen und das Homogenisieren der Mischung. Sämtliche Bestandteile in diesem Beispiel sind wohlbekannt und von in der Industrie bekannten Lieferanten leicht erhältlich.
Beispielsweise wird die Polymer-Phase durch Lösen von Sorbinsäure und Methylparaben in destilliertem Wasser (mit etwa 3% Übermenge wegen der Verdampfungsverluste) bei vorzugsweise 75-78ºC präpariert. Die Lösung wird im allgemeinen auf Zimmertemperatur abgekühlt, und Polycarbophil und Carbomer 934P werden hinzugegeben. Die Polymere werden durch Mischen für mehrere Stunden, im allgemeinen für 2-3 Stunden, hydriert, bis ein gleichmäßiges, glattes, klumpenfreies Gel-ähnliches Polymergemisch erhalten wird. Wenn die Polymere vollständig hydriert sind, wird Nonoxinol-9 hinzugesetzt.
Die Öl-Phase wird im allgemeinen durch Verschmelzen des hydrierten Palmöl- Glyzerids, des Glyzerins und des Mineralöls präpariert. Die Mischung wird auf etwa 60ºC abgekühlt, wobei die Polymer-Phase auf etwa dieselbe Temperatur erwärmt wird.
Die Öl-Phase wird dann zur Polymer-Phase hinzugegeben, und die zwei Phasen werden durchmischt, wodurch ein gleichmäßiges, cremiges weißes Produkt entsteht. Natriumhydroxid wird hineingemischt, um einen pH-Wert von etwa 2,5-4,5, im allgemeinen von etwa 4, zu erzielen. Wenn dies Mischung abgekühlt ist, wird sie entgast. Das sich ergebende Produkt ist wegen der Art der Präparierung und des pH-Wertes sowie der Gegenwart von Konservierungsstoffen aseptisch.
Wie Fachleuten offenbar ist, kann die Zusammensetzung der Formelmischung verändert werden, um die Wirksamkeit einer bestimmten Konzentration eines Anti-STD-Mittels zu steuern. Beispielsweise kann die Konzentration des bioadhesiven Polymers so eingestellt werden, daß eine höhere oder eine niedrigere Konzentration bewirkt wird. Die Viskosität des Gels kann durch Verändern des pH-Wertes oder durch Verändern der Konzentration des Polymers oder des Gelbilders verändert werden. Die relativen Konzentrationen der Öle im Vergleich zu Wasser kann verändert werden, um die Freisetzungsrate von Anti- STD aus dem Arzneimittelzuführungssystem zu modulieren. Der pH-Wert kann ebenfalls verändert werden, um die Freisetzungsrate oder das Bioadhäsionsvermögen des Formelgemischs zu beeinflussen.
Das Arzneimittelzuführungssystem kann dem Körperhohlraum wie etwa der Vagina oder dem Rektum in verschiedener Art und Weise, die an sich bekannt ist, z. B. durch Taucher, Spülung, Suppositorium oder manuell zugeführt werden. Ein bevorzugtes Zuführungsverfahren ist in dem US-Geschmacksmuster Nr. D345.211 beschrieben. Diese Vorrichtung ist ein länglicher hohler Behälter, wovon ein Ende geöffnet werden kann und das andere Ende den größten Anteil der zuzuführenden Zusammensetzung enthält und zusammengedrückt werden kann. Solche Vorrichtungen ermöglichen ein vorheriges Abmessen der zuzuführenden Mengen des Polymers und des Arzneimittels in einem dicht verschlossenen Behälter, der relativ einfach gehandhabt werden kann. Die Behälter können das Arzneimittel und das Polymer auch vor der Verwendung in einer sterilen Umgebung aufbewahren. Bei Verwendung wird der Behälter geöffnet, wobei das offene Ende durch den Gast oder den Partner bzw. der Partnerin in den Körperhohlraum eingeführt wird, während das andere Ende zusammengedrückt wird, um den Inhalt des Behälters in den Körperhohlraum zu entleeren. Dementsprechend wird F-Po/N9 vorzugsweise in einem Gebrauchssatz bereitgestellt, der wenigstens eine Einzeldosis-Zuführungsvorrichtung umfaßt. Der Gebrauchssatz kann eine einzelne Dosis oder mehrere Dosen der Formelmischung enthalten. Alternativ wird eine Zusammensetzung der Erfindung in Form einer Einheitsdosierung bereitgestellt.
In einer bevorzugten Formelmischung wird F-Po/N9 unter Verwendung von Polycarbophil, U.S.P., das von B. F. Goodrich Speciality Polymers vertrieben wird, als Polymer in etwa 1% eines Gel-Formelgemischs, das beispielsweise mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von etwa 2,5-4,5 eingestellt ist, präpariert, was ein Viskosität von 40.000 bis 90.000 cps (mPa·s) ergibt. Das Anti-STD-Mittel ist N-9, das vorzugsweise mit etwa 2 bis 5 Gew.-% und mit optimal etwa 3,5 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung hinzugefügt ist. Die Dosierung einer solchen Zusammensetzung entspricht vorzugsweise etwa 1 bis 2,5 g, am meisten bevorzugt 1,5 g, N-9 pro Dosis bei einem in Kombination mit der Konzentration von N-9 berechneten Gesamtgewicht des Formelgemischs von vorzugsweise etwa 50 bis 55 mg und am meisten bevorzugt von 52,5 mg. Idealerweise sollte die Versuchsperson jeweils vor Beginn des Geschlechtsverkehrs eine Dosis anwenden, in erster Linie um die Zuverlässigkeit der Anwendung des Formelgemischs durch angemessene Häufigkeit zu erhöhen. Der verwendete Applikator ist vorzugsweise ein Wegwerfapplikator und sorgt für eine genaue Zufuhrmenge wie etwa die in dem US-Geschmacksmuster Nr. D345.211 und in dem US- Geschmacksmuster Nr. 29/019.916 beschriebenen Applikatoren, die eine Zuführung der Formelgemisch-Dosis mit wenigstens etwa ±5% Genauigkeit garantieren.
Die hier beschriebenen und behandelten Beispiele sind zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung, jedoch nicht zu deren Einschränkung gedacht.

BEISPIELE

Beispiel 1 - Vergleich der Wirkungen von N-9, Polycarbophil-Formelgemisch und Polycarbophil-Formelgemisch mit N-9 auf eine Virus-Suspension eines HIV-LAV1- BRU-Klons

Nonoxinol-9, ein Formelgemisch mit 2% Polycarbophil (F-Po) und ein Formelgemisch mit etwa 3,5% N-9 und etwa 1% Polycarbophil (F-Po/N9) wurden nach ihrer Aktivität gegen eine zellulare HT4LacZ-Infektion durch einen HIV-LAV1-BRU- Retrovirus-Klon untersucht. Die Formelmischungen wurden gemäß der oben dargelegten Beschreibung präpariert, mit Ausnahme, daß das F-Po mit etwa 2% Polycarbophil, keinem N-9 und eine etwa 1%ige statt einer 0,5%igen Konzentration von Carbomer 934P präpariert wurde und die Differenz (2%) mit zusätzlichem Wasser ausgeglichen wurde.
Zur Steuerung wurde eine Virus-Blindprobe verwendet, wobei für die Positivkontrolle AZT verwendet wurde. Jede Formelmischung wurde als wäßrige Suspension einer bestimmten Konzentration angesetzt. 500 ul Aliquoten einer Virus-Suspension wurden getrennt mit 50 ul einer jeden Prüflösung gemischt. Nach 30 Minuten wurden 55 ul dieser Mischungen jeweils direkt an HT4LacZ-Zellen in einer Schale, die außerdem DEAE-Dextran enthielt, untersucht. In der Aufzuchtperiode nimmt das Virus die Stelle des in den HT4LacZ-Zellen fehlenden tat-Gens ein, was zu einer LacZ-Gen-Transaktivierungscodierung für β-Galaktosidase führt, die durch eine histochemische Farbgebung angezeigt wird. Nach 72 Stunden der Aufzucht wird die Infektion durch zehnminütiges Hinzugeben eines Fixators gestoppt. Nach zwei PBS-Spülungen wird das Färbmittel für 90 Minuten hinzugegeben. Nach dem Ausfall von Synzytia (mehrfach nukleierte Großzellen, die aus vielen Zellen gebildet sind, die, wenn sie mit HIV infiziert werden, miteinander verschmelzen) wird das Färbmittel durch Wasser ersetzt. Die Beobachtung wurde mit einem optischen Mikroskop ausgeführt und führte zu den folgenden Ergebnissen von Tabelle 1: Tabelle 1. ANTI-HIV-AKTIVITÄT VON F-PO/P9, F-PO UND N-9
In Tabelle entsprechen Reduktion 100% Infektion durch das Referenzvirus und 100% Reduktion dem vollständigen Fehlen von Synzytia in Schalen für ein gegebenes Formelgemisch. Obwohl die AZT-Positivkontrolle 100% Wirksamkeit gegen das Virus (keine Synzytia erzeugt) demonstrierte, erzeugte die Virus-Referenz einen Mittelwert von 16 Synzytia pro Schale. N-9 allein in endgültigen Konzentrationen von 0,1 bzw. 1 ug/ml erzielte eine Wirksamkeit gegen Infektion von 28% und 64%, wie anhand der Abnahmen von erzeugten Synzytia gemessen wurde. Vergleichsweise schaffte F-Po/N9 in endgültigen Konzentrationen von lediglich 0,35 bzw. 0,35 ug/ml eine Wirksamkeit gegen Infektion von 77% bzw. 53%. F-Po mit einer endgültigen Polycarbophil-Konzentration von 200 ug/ml ergab eine 25%ige Abnahme der Infektionsrate. Natürlich zeigte das N-9 in dem Polycarbophil-Formelgemisch mit N-9 eine wesentlich höhere Konzentration-Wirksamkeit als N-9 allein, wie durch Fig. 1 veranschaulicht wird.

Beispiel 2 - Vergleich der Anti-HIV-Aktivität von F-Po/N9 und F-Po

Für F-Po/N9 und F-Po wurden mit denselben Formelmischungen wie in dem obigen Beispiel 1 die Anti-HIV-Wirkungen verglichen. Diese Studie verwendete den Anstieg von p24-Kern-Protein von MT2-Zellen in einem Zellenkulturfluid unter Verwendung von ELISA als Anzeige der Virus-Reproduktion.
Zur Auswertung der Wirkung von F-Po/N9 auf die HIV-Reproduktion wurden Proben von Viren ausgesetztem MT2-Zellenkulturfluid nacheinander verdünnt und nach dem Anstieg von p24-Antigen untersucht. Die Absorptionsfähigkeit jeder Virus-Verdünnung wurde aufgezeichnet, wobei der 50-%-Endpunkt berechnet wurde. In dieser Studie ist der 50-%-Endpunkt diejenige Virus-Verdünnung, die eine Absorptionsfähigkeit von 1,000 bei einer Wellenlänge von 450 nm ergibt.
Der unter Verwendung von HIV-IIIB durch Co-Aufzucht von CEM- und CEMCBL1- Zellinien erzeugte Virus-Impfstoff wurde für 1 Minute mit einem gleichen Volumen des Formelgemischs bei Zimmertemperatur vermischt. Danach wurde die Mischung 800 ul eines isotonen Azetat-Puffers bei einer Verdünnung von 1 : 10 hinzugefügt. 100 ul dieser Mischung wurden dann 2 · 10&sup6; Zellen in einem kleinen Gewebekulturkolben hinzugefügt. Wenn es wegen der Konzentration erforderlich war, wird die Mischung vor dem Impfen der Zellen verdünnt, um die endgültige Konzentration der mit den Zellen in Kontakt befindlichen Produkte auf weniger als 1 ug/ml herabzusetzen. Als Kontrolle wurden Viren mit dem Puffer gemischt, für eine Minute gehalten und gleichfalls verdünnt. Nach einer Inkubationszeit von 1 Stunde bei 37ºC, um den Zellen eine Absorption der Viren und das Eintreten einer Infektion zu ermöglichen, wurde dem Kolben ein frisches Gewebekulturmedium hinzugegeben, um das Volumen auf 11 ml zu bringen. Die Inhalte wurden sanft gemischt und 1 ml der Zellkultur herausgenommen und mittels des Mikrotitriertests nach infektiösen Viren titriert und danach bis zur Prüfung auf p24- Antigen bei -20ºC aufbewahrt. Der Kolben wurde dann im Brutschrank bei 37ºC für 14 Tage aufbewahrt, wobei in dieser Zeit 1-ml-Proben des Zellkulturfluids entfernt, titriert und für die p24-Prüfung aufbewahrt wurden.
Alle Proben wurden mittels indirekter ELISA auf p24-Antigen untersucht, um die zeitliche Virus-Reproduktion zu messen. Inaktivierte Viren würden ein konstantes Niveau von p24-Antigen als Zeichen dafür, daß keine Reproduktion stattfindet, aufweisen.
F-Po setzte den Grad der HIV-Reproduktion bei Polycarbophil-Konzentrationen im Bereich von 2,0 mg/ml bis 0,0002 mg/ml um etwa ein Drittel herab. F-Po/N9 inaktivierte die HIV-Reproduktion bei einer Konzentration von 100 mg/ml (3,5 mg/ml N-9) nahezu vollständig und senkte die HIV-Reproduktion bei Konzentrationen von 0,10 bis 10 mg/ml (0,0035 bis 0,35 mg/ml N-9) um etwa ein Drittel und bei einer Konzentration von 0,01 mg/ml (0,00035 mg/ml N-9) auf unter 20%.

Beispiel 3 - Klinische Irritations- und Verträglichkeitstests für eine Polycarbophil- Formelmischung mit N-9

F-Po/N9, das wie oben mit etwa 52,5 mg pro Anwendung formuliert war, wurde mit dem Today®-Schwamm, einem handelsüblichen kontrazeptiven Schwammprodukt, mit 1 g Nonoxinol-9 pro Anwendung und mit Conceptrol®, einem handelsüblichen vaginalen kontrazeptiven Gel-Produkt, das 100 mg Nonoxinol-9 pro Anwendung enthielt, verglichen. In dieser Studie wurde täglich einmal bei 31 weiblichen Versuchspersonen innerhalb von sieben Tagen jedes Produkt nacheinander mit einem "Ausspül"-Zeitraum von 21 Tagen zwischen den Produkten angewandt. Bei jeder Anwendung wurde das Schwammprodukt für 24 Stunden an Ort und Stelle belassen.
Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Blutproben entnommen, um die Serumkonzentration von N-9 zu messen. Keines der Produkte erzeugte bei einer der Versuchspersonen eine signifikante Serumkonzentration. Durch einen untersuchenden Arzt wurden außerdem Untersuchungen durchgeführt, um das Vorhandensein und das Ausmaß einer vaginalen oder zervikalen Irritation einschließlich Rötung, Blutflecken, Geschwürbildung, Infektion, Punktierung, Mosaik, Leukoplakie, vorübergehendem Plattenepithel, zylindrischem oder weißem Epithel festzustellen. Bei Conceptrol® wurde ein signifikant höheres mittleres Auftreten von Irritation als bei F-Po/N9 beobachtet, während bei dem Today®-Schwamm eine signifikant höhere Intensität der Irritation als bei F-Po/N9 beobachtet wurde.
In einer getrennten Studie wurden von 19 weiblichen Versuchspersonen, die zu verschiedenen Zeitpunkten F-Po/N9 und den Today®-Schwamm nahmen, subjektive Kommentare hinsichtlich der relativen Irritation und dem Unbehagen gesammelt. Außerdem wurde von 18 der Versuchspersonen nach der Bevorzugung eines Produkts gegenüber dem anderen gefragt. Die Produkte wurden jeweils während eines Zeitraums von zehn Tagen täglich genommen. F-Po/N9 hatte eine Einheitsdosis von etwa 52,5 mg N-9, während das Today®-Schwammprodukt Einheitsdosen von 1 g N-9 enthielt. F-Po/N9 wurde von den Versuchspersonen im allgemeinen bevorzugt.
Um die Anti-STD-Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung zur Identifizierung oder Konzentration bestimmter Anti-STD-Mittel oder bestimmter STDs in vivo (im lebenden Organismus) zu demonstrieren, könnten zum Beispiel in ähnlicher Weise wie die von Kreiss, J. u. a., J.A.M.A., 268(4): 477-82 (1992) und Niruthisard, S. u. a., Lancet, 339: 1371-75 (1992) durchgeführten und beschriebenen Untersuchungen klinische Untersuchungen vorgenommen werden. In jeder dieser Studien verwendeten zuvor nicht infizierte Versuchspersonen Nonoxinol-9 in der einen oder der anderen Form und Formulierung über einen Zeitraum, während dem und nach dem sie nach der Verträglichkeit der Anwendung und nach verschiedenen STDs sorgfältig untersucht wurden. Die Offenbarungen dieser berichteten Studien sind hier durch Verweis aufgenommen; Variationen dieser Studien zur Anwendung mit verschiedenen Parametern sind Fachleuten offensichtlich.
Beispielsweise könnte wie oben oder anders formuliertes F-Po/N9 Versuchspersonen nach sorgfältigem anfänglichem Sichten nach nicht infizierten Personen auf täglicher Grundlage und simultan mit einer Kontrollblindprobe verabreicht werden. Eine sorgfältige Überwachung und Prüfung wird die relative Infektionsrate und somit die Wirksamkeit der betreffenden Formulierung von F-Po/N9 bezüglich einer bestimmten STD offenbaren.
N-9 ist eine Substanz, für die nachgewiesen wurde, daß sie HIV und HIV enthaltende Lymphozyten neutralisiert. Jedoch wird es im allgemeinen bei so hohen Konzentrationen - von gewöhnlich 100-400 mg pro Anwendung bei einer Menge von bis zu 1 g pro Anwendung - verwendet, daß es in beträchtlichem Ausmaß eine Vielzahl von Nebenwirkungen einschließlich gelegentlicher zellularen Lysis von Wirtszellen hervorruft. Ein solche Schädigung kann zu einer erhöhten Infektionsempfänglichkeit führen, die der Anti-Infektionserreger-Aktivität des N-9 insgesamt oder wenigstens teilweise entgegenwirkt. Die vorliegende Erfindung soll beispielsweise die Verwendung eines Produkts ermöglichen, das lediglich etwa 52,5 g Nonoxinol-9 in einem Formelgemisch, das Polycarbophil als Polymer verwendet, enthält, ohne den von N-9 gewährten Schutz gegen eine Infektion mit HIV oder gegen andere STDs oder die Wirksamkeit des Präparats als Spermizid zu beeinträchtigen. Ferner demonstriert das Polymer selbst ebenfalls eine Anti-HIV- Aktivität. Dies kann auf der nachgewiesenen Fähigkeit zu Mehrfach-Anionen basieren, die, wie angenommen wird, das Anhängen der HIV an dafür empfängliche Zellen durch elektrostatisches Trennen blockiert. Es ist somit deutlich geworden, daß die vorliegende Erfindung eine Formelmischung liefert, die die Anti-HIV-Aktivität von N-9 verstärkt.

Claims

1. Zusammensetzung, die für die lokale Anwendung auf Epithelialgewebe nach Formel gemischt ist und ein bioadhesives, vernetztes Polycarbonsäuren-Polymer sowie ein Anti-STD-Mittel (Mittel gegen sexuell übertragene Krankheiten) umfaßt.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Polymer ein Polycarbophil ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die 0,1 bis 6 Gew.-% des Polymers enthält.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, die ferner Natriumhydroxid in einer Menge enthält, die einen pH-Wert von 2,5 bis 4,5 ergibt.

5. Zusammensetzung, die für die lokale Anwendung auf Epithelialgewebe nach Formel gemischt ist und umfaßt:

a. ein Anti-STD-Mittel;

b. 1 bis 2 Gew.-% eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren- Polymers;

c. ein gelbildendes Mittel;

d. ein Feuchthaltemittel; und

e. ein Gleitmittel;

und optional ein oder mehrere Konservierungsmittel, Adjuvantien, Säuren oder Alkalien enthält.

6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in Form einer Einheitsdosierung.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der die Dosierung das Anti-STD- Mittel im Bereich von 50 bis 55 mg enthält.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der das Anti- STD-Mittel Nonoxinol-9 ist.

9. Zusammensetzung, die umfaßt:

a. 2 bis 5 Gew.-% eines Anti-STD-Mittels;

b. 1 bis 2 Gew.-% eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren- Polymers;

und optional ein oder mehrere Konservierungsstoffe, Additive, Säuren oder Alkalien enthält.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 für die Verwendung in einem Verfahren zum Verhindern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit einer Übertragung einer sexuell übertragbaren Krankheit oder einer Infektion durch eine sexuell übertragene Krankheit.

11. Zusammensetzung für die Verwendung nach Anspruch 10, bei der die STD AIDS ist.

12. Verwendung von 1 bis 2 Gew.-% eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers und eines Anti-STD-Mittels für die Herstellung eines Medikaments zum Verhindern oder Verringern der Wahrscheinlichkeit einer Übertragung einer sexuell übertragbaren Krankheit oder einer Infektion durch eine sexuell übertragene Krankheit.

13. Arzneimittelzuführungszusammensetzung, die eine Formelmischung eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers mit einer Menge eines Anti-STD-Mittels, die bei einer Zuführung in einen Körperhohlraum ausreicht, um eine Anti-STD-Aktivität ohne signifikante Hervorrufung einer Irritation der lokalen Epithelialgewebe zu demonstrieren, umfaßt.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei der das Polymer ein Polycarbophil ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung zusätzlich wenigstens ein Adjuvans umfaßt.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 13, bei der das Anti STD Mittel ein Anti HIV-Mittel ist.

17. Zusammensetzungsmittel nach Anspruch 16, bei der das Anti-STD-Mittel N-9 (Nonoxinol-9) ist.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 17, bei der das Polymer Polycarbophil ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, bei der die beabsichtigte Verwendung der Zusammensetzung die vaginale Anwendung ist.

20. Zusammensetzung nach Anspruch 19, bei der eine einzige Dosis der Zusammensetzung etwa 52,5 mg von N-9 enthält, wobei die Dosis mit oder in einem Einzeldosis- oder Mehrfachdosis-Wegwerfapplikator vorgesehen ist.

21. Bioadhesive Anti-STD-Zusammensetzung, die ein Formelgemisch eines vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers umfaßt.

22. Bioadhesive Arzneimittelzuführungszusammensetzung, die ein Formelgemisch aus vernetztem Polycarbonsäuren-Polymer und Nonoxinol-9 umfaßt.

23. Verwendung eines bioadhesiven, vernetzten Polycarbonsäuren-Polymers, um die Anti-STD-Wirkung eines Anti-STD-Mittels, das in einer Zusammensetzung enthalten ist, die das Polymer und das Anti-STD-Mittel enthält und für eine Zuführung an ein Epithelialgewebe formuliert ist, zu verstärken.

24. Zusammensetzung, die ein bioadhesives, vernetztes Polycarbonsäuren- Polymer und ein Anti-STD-Mittel umfaßt und so nach Formel gemischt ist, um das Anti-STD-Mittel einem Epithelialgewebe zuzuführen, so daß lokale Konzentrationen des Anti-STD-Mittels erzielt werden, die ausreichen, um eine Infektion durch eine STD zu hemmen oder zu verhindern, ohne eine signifikante Irritation des Epithelialgewebes hervorzurufen.

25. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der das Polymer Polycarbophil ist.

26. Zusammensetzung nach Anspruch 24 oder Anspruch 25, die 0,1 bis 6 Gew.-% des Polymers enthält.

27. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 26, die ferner Natriumhydroxid in einer Menge enthält, die einen pH Wert von 2,5 bis 4,5 ergibt.

28. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 27 in Form einer Einheitsdosierung.

29. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 24 bis 28, bei der das Anti- STD-Mittel Nonoxinol-9 ist.