NL8520012A - Aceetaminofeen gelatinecapsule, die snelle aanvang van therapeutische activiteit na orale toediening oplevert. - Google Patents

Description

*·"' N.0. 33457 2 5 2 0 0 \jL

Aceetaminofeen gelatinecapsule, die snelle aanvang van therapeutische activiteit na orale toediening oplevert._ ACHTERGROND VAN DE UITVINDING Gebied van de uitvinding

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op gelatinecapulsefor-muleringen voor de orale afgifte van aceetaminofeen aan warmbloedige 5 zoogdieren en op een werkwijze voor de orale toediening van aceetaminofeen aan warmbloedige zoogdieren.

Beschrijving van de stand der techniek

Aceetaminofeen (N-acetyl-p-aminofenol of paracetamol) is een geneesmiddel, dat wijd en zijd gebruikt wordt als een niet op recept ver-10 strekt analgeticum. Zoals aspirine werkt aceetaminofeen als een antipy-reticum en een analgeticum, maar veroorzaakt niet sommige van de ongewenste neveneffecten van aspirine.

Een belangrijke overweging bij de therapeutische toepassing van aceetaminofeen is het tijdstip van aanvang van de therapeutische wer-15 king na orale toediening, zoals door het doorslikken van een tablet of capsule, gewoonlijk met behulp van water. Het is zeer wenselijk vanuit het oogpunt van de patient, dat het geneesmiddel zo snel mogelijk pijn begint te verlichten of koorts begint te verlagen. Derhalve zal de ontwikkeling van een capsule, die een werkzame eenheidsdoseringshoeveel-20 heid aceetaminofeen bevat, die sneller een therapeutische aanvang oplevert, betekenisvol zijn.

Vele tegenwoordig op de markt gebrachte aceetaminofeenprodukten zijn in de vorm van met poeder gevulde gelatinecapsuleprodukten met harde mantel. Terwijl deze bekende capsules geschikt aceetaminofeen aan 25 humane fysiologische systemen afleveren, kan de tijd, die noodzakelijk is voor desintegratie en oplossing van de poederdoseringsvorm van het aceetaminofeen de absorptie van het aceetaminofeen uit de maagdarm-vloei stoffen vertragen en dientengevolge de aanvang van de therapeutische werking vertragen. Hedges et al., "A Comparison of the Absorption 30 of Effervescent Preparations of Paracetamol and Penicillin V (Phenoxy-methylpenicillin) with Solid Dose Forms of These Drugs", Journal of Clinical Pharmacology (juli 1974): 363-368.

Zachte elastische gelatinecapsules worden wijd en zijd gebruikt als een alternatief voor met poeder gevulde capsules met harde mantel 35 voor de orale toediening van farmaceutica, vitamine, dieetsupplementen en dergelijke. Het is eveneens mogelijk gebruikelijke gelatinecapsules met harde mantel gevuld met viskeuze olie of pastaformuleringen te ge- 85 2 DO 11 2 brui ken als een alternatief voor met poeder gevulde capsules met harde mantel. Elanco Products Co., "Technology of Filling Oil or Paste Formulations Into Hard Gelatin Capsules", oktober 1982. Echter worden zachte elastische gelatinecapsules vaak geprefereerd door patiënten, aangezien 5 zij gemakkelijker zijn door te slikken dan gebruikelijke harde gelatinecapsules. Delaney, "Surveying Consumer Preferences", Pharmaceutical Executive, 2: 34, 36, 38 (1982). In het geval van aceetaminofeen heeft een studie laten zien, dat een bijzondere zachte gelatinecapsule, die een aceetaminofeenformulering bevat, een slechte mate van absorptie had 10 bij vergelijking met gebruikelijke harde tabletten. Albert et al., "Bioavailability Studies of Acetaminophen and Nitrofurantoin", Journal of Clinical Pharmacology (mei-juni 1974): 264-270. Wanneer een zachte elastische gelatinecapsule, die aceetaminofeen bevat, zou worden ontwikkeld, die een grote absorptiesnel heid bezat, zou de resulterende 15 capsule snelle aanvang en gemakkelijke orale toediening combineren. Derhalve is er een noodzaak voor een gemakkelijk door te slikken zachte elastische gelatinecapsule, die een werkzame eenheidsdoseringshoeveel-heid aceetaminofeen bevat, gekenmerkt door een snellere aanvang van de therapeutische werking dan gebruikelijke met poeder gevulde harde gela-20 tinecapsules.

KORTE SAMENVATTING VAN DE UITVINDING Het is een doel van de onderhavige uitvinding een gelatinecapsule te verschaffen, die een werkzame eenheidsdoseringshoeveelheid aceetaminofeen bevat, die een snelle aanvang van de therapeutische werking na 25 orale toediening van de capsule oplevert.

Een uniek vulmateriaal voor een gelatinecapsule met harde mantel of een zachte elastische gelatinecapsule is nu gevonden, die een werkzame eenheidsdoseringshoeveelheid aceetaminofeen bevat. Onverwacht vertoont dit unieke vulmateriaal een verminderde tijd, die vereist is om 30 maximum plasma-aceetaminofeenconcentratie (Tmax) te bereiken na orale opname in vergelijking met met poeder gevulde gelatinecapsules met harde mantel. Aangezien Tmax direct in verband staat met de snelheid van therapeutische aanvang, verschaffen de inventieve formuleringen een gelatinecapsule, die een werkzame eenheidsdoseringshoeveel-35 heid aceetaminofeen bevat, die de analgetische en antipyretische effecten van het aceetaminofeen sneller afleveren dan gebruikelijke met poeder gevulde capsules met harde mantel.

Het is een specifiek doel van de onderhavige uitvinding een gelatinecapsule te verschaffen, die een gelatinemantel bevat, die in hoofd-40 zaak een vulmateriaal met inbegrip van een werkzame eenheidsdoserings- 8520012 3 hoeveelheid aceetaminofeen, een drager voor het aceetaminofeen, een op-pervlakte-actief middel en een middel voor het modificeren van de viscositeit inkapselt. Het verkregen vulmateriaal is fysiologisch verenigbaar.

5 De drager voor het aceetaminofeen omvat een polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht en een groter molecuul gewicht. Het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht heeft wenselijk een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 400 tot ongeveer 1000, terwijl het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht een gemiddeld molecuul gewicht van 10 ongeveer 1000 tot 8000 heeft. Voor gebruik met zachte elastische gela-tinemantels dient de verhouding van het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht tot het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht doelmatig van ongeveer 1:1 tot ongeveer 40:1 te zijn, betrokken op het totale gewicht van de polyethyleenglycolen. Voor gebruik met harde ge-15 latinemantels dient de verhouding van het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht tot het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht doelmatig van ongeveer 0:1 tot ongeveer 20:1 te zijn, betrokken op het totale gewicht van de polyethyleenglycolen. De werkzame eenheidsdose-ringshoeveelheid aceetaminofeen is dan in hoofdzaak gelijkmatig door de 20 drager verdeeld.

De opname van een oppervlakte-actief middel bevordert de gelijkmatige verdeling van het aceetaminofeen binnen de drager en, wat belang-rijker is, versnelt de oplossing van het aceetaminofenon in de maag-darmvloei stoffen na het opnemen. Het oppervlakte-actieve oplosmiddel is 25 in de drager opgelost en dient in de maagvloei stoffen oplosbaar te zijn. Een middel voor het modificeren van de viscositeit, dat in staat is de polyethyleenglycoldrager tot een gel te doen worden, is eveneens aanwezig. Het middel voor het modificeren van de viscositeit moet in een hoeveelheid aanwezig zijn, die gelijk is aan of groter dan de hoe-30 veelheid, die noodzakelijk is om de drager in hoofdzaak tot een gel te doen worden. De verkregen formulering verschaft een gelatinecapsule, die een werkzame eenheidsdoseringshoeveelheid aceetaminofeen bevat, die snel therapeutische bloedniveaus na het oraal innemen voortbrengt.

BESCHRIJVING VAN DE VOORKEURSUITVOERINGSVORM 35 Verschillende manieren van vervaardiging van zachte elastische ge- latinecapsules zijn in de farmaceutische techniek welbekend. Het nieuwe vulmateriaal van de onderhavige uitvinding kan gebruikt worden met elke gebruikelijke zachte elastische gelatinemantel, die in staat is in hoofdzaak het vulmateriaal gedurende een redelijke tijdsperiode in te 40 kapselen.

1520012 4

Bij een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding wordt het vulmateriaal in een zachte elastische gelatinemantel, die het vulmateriaal omsluit, gevuld. Het vulmateriaal tast de wanden van de zachte elastische gelatinecapsule uit een stuk niet aan. De gelatinecapsule-5 mantel is geformuleerd volgens gebruikelijke technieken voor de vervaardiging van gevulde, zachte elastische gelatinecapsules, die therapeutisch werkzame eenheidsdoseringshoeveelheden van een werkzaam geneesmiddel bestanddeel bevatten. In een gebruikelijke mantel formulering worden ongeveer 30-53 gew.dln gelatine, ongeveer 15-48 gew.dln van een 10 weekmaker, zoals glycerol of sorbitol, en ongeveer 16-40 gew.dln water opgenomen. Bovendien kan de gelatinemantel conserveermiddelen, zoals gemengde parabenen, gewoonlijk methyl- of propylparabenen, in een verhouding van ongeveer 4:1 bevatten. De parabenen kunnen in de mantel formulering in ondergeschikte verhoudingen worden opgenomen in vergelij-15 king met het totale gewicht van de mantel formulering. Bij gebruikelijke gelatinecapsules wordt gebruik gemaakt van gelatine met een Bloom-waar-de van ongeveer 160-200, hoewel deze waarde over een ruimer traject kan worden gevarieerd. Op gebruikelijke wijze wordt de gelatinesamenstelling onder omstandigheden van verminderde druk gemengd en gesmolten. De 20 capsules kunnen gelijktijdig onder toepassing van gebruikelijke methoden en apparatuur zoals bijvoorbeeld beschreven in de Amerikaanse oc-trooischriften 1.970.396, 2.288.327 en 2.318.718 beschreven, gevormd en gevuld worden. De gelatinecapsules worden tot de gewenste vorm en grootte gevormd, zodat zij gemakkelijk, gewoonlijk met behulp van wa-25 ter, doorgeslikt kunnen worden. De verkregen capsule is in water en in maagdarmsappen oplosbaar. Na het doorslikken lost de gelatinemantel snel in de maag op, waarbij het vulmateriaal in het fysiologische systeem wordt ingevoerd.

Volgens een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordt het 30 vulmateriaal in een gelatinecapsule met harde mantel van het type, dat in het algemeen twee helften bevat, die telescopisch op verschillende wijze onderling met elkaar verbonden zijn, zoals door gebruik van wrijving, gevuld. Een type voor het sluiten van een gelatinecapsule met harde mantel is bijvoorbeeld in het Amerikaanse octrooi schrift 35 4.040.536 getoond.

De technieken en apparatuur, die worden toegepast voor de vervaardiging van dergelijke gevulde gelatinecapsules met harde mantel zijn in het algemeen welbekend en tot stand gebracht. De vervaardiging van gelatinecapsules met harde mantel wordt het meest algemeen uitgevoerd 40 door apparatuur in de techniek bekend als een "Colton 950" machine. Bij 8520012 5 de vervaardiging van gelatinecapsulemantels worden stijve pennen gestut op een stijf dragerorgaan en worden in een vloeibare gelatine gedompeld, die elk van de pennen bekleedt. De gelatine wordt tot een gewenst vochtgehalte gedroogd, terwijl zij door een droogkamer wordt getrans -5 porteerd. De gevormde gelatinemantelhelft wordt van elk van de pennen afgehaald en tot de gewenste grootte gesneden. De mantelhelften, dat wil zeggen, de romphelft en de kaphelft, worden voorafgaande aan de vulling met elkaar verenigd en verpakt. De ledige verenigde mantels worden vervolgens door een fabrikant gevuld. Voorafgaande aan de vul-10 ling dienen de lege mantelhelften te worden gescheiden. Het rompgedeel-te wordt vervolgdens met het geneesmiddel, vitaminen of dergelijke gevuld en het kapgedeelte van de mantel wordt daarna met het gevulde rompgedeelte opnieuw verenigd. De capsules worden, eenmaal verenigd, in het algemeen door wrijving of sluitende insnijdingen langs de overlap-15 pende gedeelten van de kap- en rompgedeelten van de mantel samengehouden om de gewenste beveiliging te geven. Het onderhavige viskeuze vulmateriaal kan in vervaardigde harde gelatinemantels volgens alle in de techniek welbekende wegen gevuld worden, zoals door toepassing van een Rotop 8 vulmachine op de markt gebracht door Elanco Products Co., 20 Indianapolis, Indiana 46285. Zie Elanco Products Co., "Technology of Filling Oil or Paste Formulations into Hard Gelatin Capsules", oktober 1982.

Het in het vulmateriaal volgens de uitvinding gebruikte aceetami-nofeen is bij voorkeur in poedervorm en heeft het meest bij voorkeur 25 een deeltjesgrootte van 0,177 mm of minder. Grove aceetaminofeendeel-tjes zijn in het algemeen niet verenigbaar met de gebruikelijke machinerie, die gebruikt wordt voor de vervaardiging van gelatinecapsules, aangezien zij neigen tot nadelige beïnvloeding van de verpompbaarheid van het vulmateriaal. Voorts vermindert een grote deeltjesafmeting de 30 oplossingstijd voor het aceetaminofenon in de maagdarmvloei stoffen. Een langere oplossingstijd resulteert in een langere aanvangstijd voor de therapeutische effecten van het aceetaminofeen. Hoewel elke werkzame eenheidsdoseringshoeveelheid aceetaminofenon gebruikt kan worden in de context van de onderhavige uitvinding is een gebruikelijk doseringstra-35 ject 325-650 mg. Een dosering van 500 mg is in het algemeen het meest wenselijk.

Tot de voorkeursdrager voor het aceetaminofenonpoeder behoren twee polyethyleenglycolen met verschillende gemiddelde molecuul gewichten.

Het eerste polyethyleenglycol heeft een relatief klein molecuulge-40 wichtstraject van ongeveer 400 tot ongeveer 1000, bij voorkeur van on- 8520012 6 geveer 400 tot ongeveer 600 en het meest bij voorkeur ongeveer 400. Het tweede polyethyleenglycol heeft een groter molecuulgewichtstraject van ongeveer 1000 tot ongeveer 8000, bij voorkeur van ongeveer 1450 tot ongeveer 8000 en het meest bij voorkeur ongeveer 3350.

5 Het gebruik van twee polyethyleenglycolen is gewichtig, aangezien een enkelvoudig polyethyleenglycol met een groter molecuul gewicht in het algemeen niet de noodzaak voor verpompbaarheid bij een fabricageproces in evenwicht kan brengen met de noodzaak van stabiliteit van de vervaardigde capsule. De unieke combinatie van twee polyethyleenglyco-10 len met verschillende molecuul gewichten in vooraf gekozen verhoudingen geeft een drager, die bij de geschikte temperatuur smelt, verpompbaarheid behoudt en in een stabiel produkt resulteert.

Voor gebruik in zachte elastische gelatinemantels is het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht wenselijk aanwezig in een verhou-15 ding van ongeveer 40:1 tot ongeveer 1:1 met betrekking tot het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen. Bij voorkeur is deze verhouding ongeveer 25:1 tot ongeveer 15:1 en het meest bij voorkeur ongeveer 20:1. Wanneer de verhouding aanzienlijk boven 40:1 komt, smelt de drager niet bij de ge-20 schikte temperatuur. Wanneer de verhouding aanzienlijk beneden 1:1 komt, wordt de drager in het algemeen te viskeus en daarom niet ver-pompbaar bij de temperaturen, die gewoonlijk gebruikt worden bij de vervaardiging van zachte elastische gelatinecapsules.

Voor gebruik in harde gelatinemantels is het polyethyleenglycol 25 met klein molecuul gewicht wenselijk aanwezig in een verhouding van ongeveer 20:1 tot ongeveer 0:1 met betrekking tot het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen. Bij voorkeur is deze verhouding ongeveer 15:1 tot ongeveer 0:1 en het meest bij voorkeur ongeveer 10:1. Wanneer de verhouding 30 aanzienlijk boven 20:1 komt, zal de drager de neiging hebben uit de capsule met de harde mantel te lekken.

Het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht heeft geen gemiddeld molecuulgewicht, dat veel beneden 400 is, aangezien dergelijke polyethyleenglycolen de neiging hebben door de mantels van de gebruike-35 lijke gelatinecapsules te diffunderen. Op zijn beurt heeft het gebruik van polyethyleenglycolen met gemiddelde molecuulgewichten ver boven 1000 de neiging te resulteren in een niet verpompbare drager. Anderzijds maakt gebruik van polyethyleenglycolen met molecuul gewichten boven ongeveer 8000 het moeilijk het polyethyleenglycol met groter mole-40 cuulgewicht met het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht te 8520012 7 mengen.

Om snelle aanvang van het therapeutische effect te waarborgen, wordt het aceetaminofeen grondig binnen de drager verdeeld. Het verdient het meest de voorkeur, dat tenminste een deel van het aceetamino-5 fenon binnen de drager wordt opgelost, zodanig dat de drager met aceetami nof een oververzadigd is. De overmaat aceetaminofeen blijft dan in suspensie binnen de drager. Echter is de onderhavige uitvinding ook gericht op vulmaterialen, waarbij slechts ondergeschikte hoeveelheden aceetaminofeen in de drager worden opgelost, zodat in het algemeen alle 10 aceetaminofeen gesuspendeerd blijft.

Het oppervlakte-actieve middel omgeeft en scheidt de in de drager gesuspendeerde aceetaminofeendeeltjes en bevordert ook de snelle oplossing van het aceetaminofeen in de maagdarmvloei stoffen na orale toediening van de capsule. Het oppervlakte-actieve middel is in maagdarm-15 vloeistoffen oplosbaar (d.w.z. het is fysiologisch oplosbaar) en is ook binnen de drager opgelost. Bij voorkeur is het oppervlakte-actieve middel aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal. Het meest bij voorkeur dient het oppervlakte-actieve middel aanwezig te zijn in een hoe-20 veelheid van ongeveer 0,5% betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal. Een oppervlakte-actief middel, dat de voorkeur verdient, is polysorbate 80 NF. Echter kunnen andere geschikte oppervlakte-actieve middelen met succes bij de onderhavige uitvinding gebruikt worden, zolang zij fysiologisch verenigbaar, oplosbaar in inaagvloei stoffen en op-25 losbaar in de drager zijn.

De hoeveelheid oppervlakte-actief middel wordt wenselijk geoptimaliseerd om een evenwicht te bereiken tussen toegenomen therapeutische aanvang en toegenomen verpompbaarheid bij het bijzondere fabricageproces. Wanneer een onvoldoende hoeveelheid oppervlakte-actief middel 30 wordt gebruikt, wordt de optimale mate van therapeutische aanvang niet bereikt. Wanneer anderzijds te veel oppervlakte-actief middel aanwezig is, kan het nadelig de verpompbaarheid van het vulmateriaal beïnvloeden. Ook kan het de werkwijzen remmen, die gebruikt worden om de twee helften van een zachte elastische gelatinemantel af te dichten onder 35 vorming van een zachte elastische gelatinecapsule.

Het middel voor het modificeren van de viscositeit is in de zachte elastische gelatinecapsuleformulering in de eerste plaats aanwezig om de temperatuurstabiliteit en de houdbaarheid van het vulmateriaal te vergroten. Bij de toepassing van een gelatinecapsule met harde mantel 40 fungeert het middel voor het modificeren van de viscositeit ook ter 8520012 8 voorkoming of vertraging van capsulelekkage. Het gebruikte middel voor het modificeren van de viscositeit is in staat de polyethyleenglycol-drager tot een gel te doen worden en is in een voldoende hoeveelheid aanwezig om in hoofdzaak alle drager tot een gel te doen worden. Een 5 middel voor het modificeren van de viscositeit, dat de voorkeur verdient, is Carbopol 934-P, een handelsnaam van B.F. Goodrich Co., Cleveland, Ohio, 44131 voor een acrylzuurhars met een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 3.000.000 en met een hoog carboxyl gehalte. Een ander middel voor het modificeren van de viscositeit, dat de voorkeur ver-10 dient, is gerookt siliciumdioxide, dat als geleringsmiddel en als glijmiddel voor het vulmateriaal tijdens het fabricageproces dient. Hoewel deze twee middelen voor het modificeren van de viscositeit de voorkeur verdienen, kunnen andere middelen voor het modificeren van de viscositeit gebruikt worden, die in staat zijn de drager tot een gel te doen 15 worden.

Wanneer Carbopol 934-P wordt gebruikt, dient het bij voorkeur aanwezig te zijn in een hoeveelheid van 0 tot 1%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal. Soortgelijk dient gerookt siliciumdioxide aanwezig te zijn in een hoeveelheid van 0 tot ongeveer 3%, betrokken op 20 het totale vulmateriaal gewicht. Het meest bij voorkeur dient een combinatie van Carbopol 934-P en gerookt siliciumdioxide te worden gebruikt, die ongeveer 0,1% Carbopol 934-P en ongeveer 0,3% gerookt si 1iciumdi-oxide bevat, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal. Een dergelijke combinatie vertraagt het stollen van gelatine gedurende ten-25 minste 24 uren, waardoor het mogelijk wordt dat het vulmateriaal tijdens het fabricageproces gemakkelijk verhit en verpompt wordt. Wanneer eenmaal de drager volledig tot een gel is geworden, heeft het verkregen vulmateriaal een verhoogde temperatuurstabiliteit voor een meer constante en langere houdbaarheid.

30 Hoewel niet vereist wordt wenselijk propyleenglycol of glycerol of een mengsel daarvan toegevoegd aan het vulmateriaal voor de zachte elastische gelatinecapsule om alle ongewenste wisselwerkingen tussen de polyethyleenglycoldrager en de zachte elastische gelatinemantel te verminderen. Propyleenglycol en glycerol werken als bevochtigingsmiddelen 35 door een evenwicht tot stand te brengen tussen het vochtgehalte van de drager en de zachte elastische gelatinecapsulemantel. Dit voorkomt dat de polyethyleenglycoldrager overmatige hoeveelheden water uit de zachte elastische gelatinemantel verwijdert. Op dezelfde manier werken propy-1eenglycol en glycerol als evenwichtsweekmakers, zodat de polyethyleen-40 glycol drager geen overmaat hoeveelheden weekmakers uit de zachte el as- 8520012 9 tische gelatinemantel verwijdert. Derhalve voorkomen propyleenglycol en glycerol dat de polyethyleenglycoldrager de zachte elastische gelatine-capsule hard, bros en gevoelig voor beschadiging tijdens hantering maakt. Bij voorkeur is propyleenglycol of glycerol aanwezig in een hoe-5 veelheid van 0 tot ongeveer 10¾ betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal. Het meest bij voorkeur is propyleenglycol aanwezig in een hoeveelheid van ongeveer 0,5%, betrokken op het totale vulmateriaal gewicht. Aangezien evenwichtsweekmakers en bevochtigingsmiddelen niet noodzakelijk of wenselijk zijn voor gebruik bij gelatinecapsuleformule-10 ringen met harde mantel, behoeven eigenlijk noch propyleenglycol noch glycerol voordelig gebruikt te worden met het vulmateriaal voor de uitvinding voor gelatinecapsules met harde mantel, hoewel hun opname niet verboden is.

Een wezenlijk kenmerk van het nieuwe vulmateriaal van de onderha-15 vige uitvinding voor gebruik met zachte elastische gelatinemantels is, dat het niet dilaterend is. Niet dilaterende materialen worden meer stroombaar of minder viskeus, wanneer zij door roeren of schudden bewogen worden. Daarentegen nemen dilaterende materialen met beweging in viscositeit toe. Niet dilaterende vulmaterialen zijn verenigbaar met 20 gebruikelijke vervaardig!ngsprocessen voor zachte elastische gelatinecapsules. Dilaterende materialen hebben de neiging de machinerie, die het vulmateriaal meevoert, te verstoppen. Niet dilaterende materialen zijn gemakkelijker te verpompen, omdat zij minder viskeus worden, wanneer kracht daarop wordt uitgeoefend. Hoewel vele verschillende combi-25 naties van de componenten van de vulmaterialen volgens de uitvinding geformuleerd kunnen worden binnen de omvang van de onderhavige uitvinding voor gebruik in zachte elastische gelatinecapsules, zijn de resulterende vulmaterialen niet dilaterend van aard. Vulmaterialen voor gebruik in vulling van een harde mantel kunnen dilaterend of niet dilate-30 rend van aard zijn.

Voorbeeld 1

Een vulmateriaal met de volgende samenstelling per capsule werd berei d.

1520012 10

Bestanddelen Aantal milligrammen polyethyleenglycol 400 NF 477,3 polyethyleenglycol 3350 NF 23,9 5 propyleenglycol USP 5,5 polysorbate 80 NF 0,6

Carbopol 934-P 1,0 gerookt siliciumdioxide 2,7 aceetaminofeenpoeder 500,0 10

Het gerookte siliciumdioxide was Cab-o-Sil M-5, hetgeen een handelsnaam is van Cabot Corporation, Tuscola, Illinois 61953. Het gebruikte aceetaminofeenpoeder passeerde geheel door een zeef met een maaswijdte van 0,177 mm. Het vulmateriaal werd grondig gemengd en in 15 gebruikelijke zachte elastische gelatinecapsules met een kleinste volume van 13,4 ingekapseld onder vorming van zachte elastische gelatinecapsules. Het vulmateriaal was niet dilaterend en verenigbaar met de gebruikelijke fabricageprocessen voor een zachte elastische gelatine-capsule. Ook was het tot een gel gevormde vulmateriaal temperatuursta-20 biel en verwijderde geen overmaat hoeveelheden water of weekmakers uit de zachte elastische gelatinemantel.

Voorbeeld 2

Een vergelijkend onderzoek van de capsules vervaardigd volgens voorbeeld 1 werd uitgevoerd door het Department of Pharmaceutical 25 Sciences, Medical University of South Carolina met betrekking tot twee vooraanstaande met poeder gevulde aceetaminofeenformuleringen in een capsule met harde mantel: Extra Strength Tylenol vervaardigd door McNeil Pharmaceutical en Panadol vervaardigd door Sterling-Winthrop Laboratories. Bij het onderzoekplan werd een enkelvoudige dosis van 500 30 mg van elke formulering in een willekeurig drieweg-kruiselings onderzoek toegepast, waarbij 12 gezonde vrijwilligers werden gebruikt, vier personen in elke groep. Vergelijkingen van gegevens werden gedaan onder de drie onderzochte produkten en een uitspoelingsperiode van zeven dagen, die elke behandeling scheidde.

35 Een enkelvoudige orale dosis aceetaminofeen van 500 g werd toege diend na een nacht vasten. Het vasten werd gedurende de periode van 4 uren na de toediening van aceetaminofeen vervolgd. De personen werden geïnstrueerd het gebruik van alle medicaties gedurende 72 uren voorafgaande aan het begin van het onderzoek en gedurende de duur van het 40 onderzoek te vermijden. Eveneens werd van hen verlangd zich van alco- 8520012 11 hol gebruik gedurende de 48 uren voorafgaande aan en tijdens het onderzoek te onthouden. De personen werden geïnstrueerd vanaf middernacht bij elk van de drie nachten voorafgaande aan toediening van hun enkelvoudige dosis te vasten. Elke persoon ontving vervolgens zijn dosis op 5 een vooraf vastgestelde tijd en plasmamonsters vierden verkregen voorafgaande aan de dosering en 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 360, 480, 600 en 720 minuten na orale toediening.

Hierna is, als tabel I, een samenvatting van de tijd, die vereist is om maximum plasma-aceetaminofeenconcentratie (Tmax) te bereiken 10 en de maximum plasma-aceetaminofeenconcentratie (Cmax) voor elk van de onderzochte produkten. Hoewel de maximum plasmaconcentraties niet wezenlijk verschillend waren voor de drie produkten, hadden de zachte elastische gelatinecapsules volgens de uitvinding een aanzienlijk kortere tijd, die vereist was om de maximum plasmaconcentratie te 15 bereiken. De Tmax waarde voor de capsule volgens de uitvinding was 36,25 minuten, terwijl de twee capsuleformuleringen met harde mantel beide Tmax waarden hadden van 63,75 minuten. Aangezien de Tmax waarde direct in verband staat met de aanvang van de therapeutische effecten, hebben de nieuwe zachte elastische gelatinecapsules 20 een snellere aanvangstijd dan gebruikelijke produkten in een capsule met harde mantel. Deze snelle aanvang is bijzonder heilzaam bij patiënten, die de snelst mogelijke verlichting van pijn of koorts zoeken.

12

tabel I

Samenvatting van de farmacokinetische parameters van elk produkt na toediening van een enkelvoudige 5 orale dosis van 500 mg aceetaminofeen

Produkt Cmax Tmax _ (;ug/ml) (min) 1. ) voorbeeld 1 volgens 10 de uitvinding 8,78 36,25 (E.D.) (4,76) (18,6) traject 4,43-21,50 15-60 2. ) Extra-Strength Tylenol 7,91 63,75 (E.D.) (3,20) (46,6) 15 traject 3,72-13,45 15-180 3. ) Panadol 8,69 63,75 (E.D.) (6,40) (36,8) traject 3,24-27,30 15-120 20 Het spreekt vanzelf, dat de voorgaande beschrijving van de voor keursuitvoeringsvormen bepaalde voorkeursuitvoeringsvormen benadrukt en geen beperking is van de omvang van de onderhavige uitvinding. Andere uitvoeringsvormen, die binnen de omvang en de aard van de voorgaande beschrijving vallen, komen eveneens binnen de omvang van de onderhavige 25 uitvinding.

8520012

Claims (33)

1. Gelatinecapsule voor orale toediening aan een warmbloedig zoogdier, die een gelatinemantel bevat, die in hoofdzaak een fysiologisch verenigbaar vulmateriaal inkapselt, welk vulmateriaal een werkzame een- 5 heidsdoseringshoeveelheid aceetaminofeen, een drager voor het aceetami-nofeen, een oppervlakte-actief middel en een middel voor het modificeren van de viscositeit van de drager bevat; (a) welke drager een polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht met een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 400 tot ongeveer 1000 en een 10 polyethyleenglycol met een groter molecuul gewicht met een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 1000 tot ongeveer 8000 bevat, waarbij het aceetaminofenon in hoofdzaak gelijkmatig door de drager is verdeeld; (b) welk oppervlakte-actief middel van een type is, dat fysiologisch oplosbaar is en in oplossing in de drager is; en 15 (c) welk middel voor het modificeren van de viscositeit in een hoe veelheid aanwezig is die gelijk is aan of groter dan de hoeveelheid, die noodzakelijk is om de drager tot gel te vormen.

2. Capsule volgens conclusie 1, waarin de mantel een zachte elastische gelatinemantel is en het vulmateriaal niet dilaterend is.

3. Capsule volgens conclusie 1, waarin de mantel een harde gelati nemantel is.

4. Capsule volgens conclusie 2, waarin de verhouding van het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht tot het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht van ongeveer 1:1 tot ongeveer 40:1, betrokken op 25 het gewicht van de polyethyleenglycolen, is.

5. Capsule volgens conclusie 3, waarin de verhouding van het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht tot het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht ongeveer 0:1 tot ongeveer 20:1, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen, is.

6. Capsule volgens conclusie 2, waarin het vulmateriaal bovendien propyleenglycol of glycerol of een mengsel daarvan in een hoeveelheid gelijk aan of minder dan ongeveer 10 gew.% van het vulmateriaal, bevat.

7. Capsule volgens conclusie 1, waarin het polyethyleenglycol met 35 klein molecuul gewicht een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 400 tot ongeveer 600 heeft.

8. Capsule volgens conclusie 1, waarin het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 400 heeft.

9. Capsule volgens conclusie 1, waarin het polyethyleenglycol met 8520012 groter molecuul gewicht een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 1450 tot ongeveer 8000 heeft.

10. Capsule volgens conclusie 1, waarin het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 3350 5 heeft.

11. Capsule volgens conclusie 2, waarin het polyethyleenglycol met klein molecuulgewicht aanwezig is in een verhouding van ongeveer 15:1 tot ongeveer 25:1 met betrekking tot het polyethyleenglycol met groter molecuulgewicht, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen.

12. Capsule volgens conclusie 2, waarin het polyethyleenglycol met klein molecuulgewicht aanwezig is in een verhouding van ongeveer 20 tot 1 met betrekking tot het polyethyleenglycol met groter molecuulgewicht, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen.

13. Capsule volgens conclusie 3, waarin het polyethyleenglycol met 15 klein molecuulgewicht aanwezig is in een verhouding van ongeveer 0:1 tot ongeveer 15:1 met betrekking tot het polyethyleenglycol met groter molecuulgewicht, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen.

14. Capsule volgens conclusie 3, waarin het polyethyleenglycol met klein molecuulgewicht aanwezig is in een verhouding van ongeveer 10 tot 20. met betrekking tot het polyethyleenglycol met groter molecuulgewicht, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen.

15. Capsule volgens conclusie 1, waarin het oppervlakte-actief middel aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,01 tot ongeveer 1%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal.

16. Capsule volgens conclusie 1, waarin het oppervlakte-actief middel polysorbate 80 is.

17. Capsule volgens conclusie 16, waarin het polysorbate 80 aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,5%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal.

18. Capsule volgens conclusie 1, waarin het middel voor het modi ficeren van de viscositeit een acrylzuurhars is met een hoog carboxyl -gehalte en een gemiddeld molecuulgewicht van ongeveer 3.000.000.

19. Capsule volgens conclusie 18, waarin het middel voor het modificeren van de viscositeit aanwezig is in een hoeveelheid gelijk aan of 35 minder dan ongeveer 1%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal .

20. Capsule volgens conclusie 1, waarin het middel voor het modificeren van de viscositeit gerookt siliciumdioxide is.

21. Capsule volgens conclusie 20, waarin het gerookte siliciumdi- 40 oxide aanwezig is in een hoeveelheid gelijk aan of minder dan ongeveer 8520012 3%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal.

22. Capsule volgens conclusie 18, waarin het middel voor het modificeren van de viscositeit bovendien gerookt siliciumdioxide bevat.

23. Capsule volgens conclusie 22, waarin de acrylzuurhars aanwezig 5 is in een hoeveelheid van ongeveer 0,1%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal, en het gerookte siliciumdioxide aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 0,3%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal.

24. Capsule volgens conclusie 1, waarin het aceetaminofeen een 10 deeltjesafmeting heeft, die gelijk is aan of kleiner dan ongeveer 0,177 mm.

25. Capsule volgens conclusie 1, waarin het aceetaminofeen aanwezig is in een hoeveelheid van ongeveer 50%, betrokken op het totale gewicht van het vulmateriaal.

26. Capsule volgens conclusie 1, waarin de werkzame eenheidsdose- ring van aceetaminofeen ongeveer 500 mg is.

27. Capsule volgens conclusie 1, waarin de capsule gekenmerkt wordt door een snelle ontwikkeling van de maximum plasmaconcentratie van het aceetaminofeen.

28. Werkwijze voor de toediening van een werkzame eenheidsdose- ringshoeveelheid aceetaminofenon in het maagdarmsysteem van een warmbloedig zoogdier, welke werkwijze de volgende trappen omvat: (a) bereiding van een fysilogisch verenigbaar vulmateriaal, dat de werkzame eenheidsdoseringshoeveelheid aceetaminofeen, een drager voor 25 het aceetaminofeen, een oppervlakte-actief middel en een middel voor het modificeren van de viscositeit voor de drager bevat; (i) welke drager een polyethyleenglycol met een klein molecuul-gewicht met een gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 400 tot ongeveer 1000 en een polyethyleenglycol met een groter molecuul gewicht met een 30 gemiddeld molecuul gewicht van ongeveer 1000 tot ongeveer 8000 bevat, waarbij het aceetaminofeen in hoofdzaak gelijkmatig door de drager is verdeeld; (ii) welk oppervlakte-actief middel van een type is, dat fysiologisch oplosbaar is en in oplossing in de drager is; en 35 (iii) welk middel voor het modificeren van de viscositeit aanwezig is in een hoeveelheid gelijk aan of groter dan de hoeveelheid, die noodzakelijk is om de drager tot een gel te doen worden; (b) het inkapselen van het vulmateriaal in een gelatinemantel onder vorming van een gevulde capsule, welke capsule een afmeting en vorm 40 heeft om gemakkelijk te kunnen worden doorgeslikt; 8520012 (c) orale toediening van de capsule aan het warmbloedige zoogdier en (d) het oplossen van de gelatinemantel in het maagdarmsysteem, zodanig dat de werkzame eenheidsdoseringshoeveelheid aceetaminofenon afgegeven wordt aan en geabsorbeerd door het maagdarmsysteem.

29. Werkwijze volgens conclusie 28, waarbij het vulmateriaal niet dilaterend is en in een zachte elastische gelatinemantel is ingekap-seld.

30. Werkwijze volgens conclusie 28, waarbij het vulmateriaal in een harde gelatinemantel is ingekapseld.

31. Werkwijze volgens conclusie 29, waarbij de verhouding van het polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht tot het polyethyleenglycol met het grotere molecuul gewicht ongeveer 1:1 tot ongeveer 40:1, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen, is.

32. Werkwijze volgens conclusie 30, waarbij de verhouding van het 15 polyethyleenglycol met klein molecuul gewicht tot het polyethyleenglycol met groter molecuul gewicht ongeveer 0:1 tot ongeveer 20:1, betrokken op het gewicht van de polyethyleenglycolen, is.

33. Werkwijze volgens conclusie 29, waarbij het vulmateriaal bovendien propyleenglycol en glycerol of een mengsel daarvan bevat in een 20 hoeveelheid gelijk aan of minder dan ongeveer 10 gew.% van het vulmateriaal . +++++++ 8520012