JPH08511559A - 軟外皮ゼラチンに封入された粒子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、軟ゼラチンカプセル液体担体中の粒子を含んでいる軟ゼラチン外皮カプセルに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 軟外皮ゼラチンに封入された粒子 発明の背景 本発明は、液体担体中の粒子を含有する軟外皮ゼラチンカプセルに関する。カ プセル充填物は、医薬上許容される液体および適当なサイズの粒子の混合物であ る。液体はカプセル内部空間を満たしているのであるが、粒子はカプセル内部空 間を満たしてはおらず、カプセルが動いた場合に粒子が液体中を移動する程度の 濃度で、液体に添加されている。かかる提示は、誤って開封されたことをより明 確にする。 導入 ポリオールまたは他の可塑剤で可塑化された液体ゼラチンから誘導される柔ら かく弾性のあるカプセルは、経口薬および坐薬の提供にうまく利用されている。 これらのカプセルは柔らかく、球状のゼラチン外皮を有し、その中に液体、ペー ストまたは粉末が充填されている。多くの形態のカプセルを調製することができ 、例えば、これらのカプセルは、丸、楕円、長方形、管状および坐薬形態で市販 されている。通常は、商業的方法によれば、カプセルの長軸方向に縫い目が入っ たカプセルが製造される。経口投与形態では、この縫い目が開封部位であり、胃 の中で迅速に開く、すなわち５分以内に開くようにするため、この縫い目が熱に よる密封工程により作られる。通常は、坐薬用途のカプセルは、体内の水分の存 在下でこの縫い目が開くように処方される。この薬剤送達形態およびそれらの製 造に関する方法は十分に示されており、研究用および商業用のソースから入手で きる。 本発明は、薬剤送達のための、液体充填法を用いる軟ゼラチンカプセル法の修 飾を包含する。より詳細には、該修飾は、粒子の送達、好ましくは、液体中に懸 濁され、軟ゼラチンカプセル中に充填された小型ビーズまたはペレットの形態で の送達に関する。なお、該カプセル中において液体は、含むことのできる全粒子 よりも少ない粒子を含有している。例えば、植物油を液体として用い、薬剤から なる、あるいは薬剤を含有する粒子は、粒子が沈降している場合には油の残りの 部分が粒子を含んでいないような濃度で、この油中に導入される。 発明の概要 本発明は、改良が、有益な作用剤を含有していてもよい無毒の液体担体中にお ける少なくとも１種の有益な作用剤を含有している粒子の混合物で軟ゼラチンカ プセルが満たされ、液体／粒子混合物がカプセルの全内部体積を満たすのである が、粒子はカプセルの内部体積よりも小さい体積を満たすことを特徴とするもの である、改良されたゼラチンカプセル調製物からなる。 第２の態様において、本発明は、少なくとも１種の有益な作用剤を含有してい る粒子および有益な作用剤を含有していてもよい無毒の液体担体からなる混合物 が軟ゼラチンカプセルに充填され、液体／粒子混合物がカプセルの全内部体積を 満たすのであるが、粒子はカプセルの内部体積よりも小さい体積を満たすことを 特徴とする、誤って開封された証拠が残るようにした軟ゼラチンカプセルの製造 方法に関する。 もう１つの態様において、本発明は、柔らかくしなやかなゼラチン外皮、およ びゼラチン被覆に適合し液体に溶解しない小型の薬剤含有粒子であって粒子間の 空間を除いてカプセルの内部体積の約９０％にすぎない体積を占める粒子を含ん でいる医薬上許容される液体担体からなる内部充填物を有するカプセルである製 品からなる。 発明の詳細な説明 広い意味において、本発明は、液体および不溶性粒子を充填した軟ゼラチンカ プセル（ＳＧＣ）を包含するが、粒子はカプセルを完全に満たすほど多くない。 このようにすれば、カプセルが傾いた場合、粒子はカプセル内部を動き回るよう になる。さらに、カプセルおよび液体は、動いている粒子を観察できるようなや り方で処方される。動いている粒子は、無関係な物質がカプセルに入れられてい るカプセルや、充填物が何らかの理由で漏出したカプセルのような不完全なカプ セルの検出を容易にする。この系は、カプセルが開封された場合に生じうる、カ プセルにおいて何らかの不完全さが存在しうるという事実に対して末端使用者の 注意を向けさせることについて、特に有用である。 このカプセルは、３つの部分、すなわち軟ゼラチン被覆、粒子の担持に適合す る無毒の液体、および有益な作用剤を含有している粒子により構成されており、 最終製品において、多くの粒子は担体／ゼラチン環境において前後の動きを妨害 せず、カプセル壁に付着せず、あるいは担体内で凝集しないようなサイズである 。 好ましい処方は、中庸の粘度を有する軽質油、および油に溶解せず、あるいは 凝集体を形成せずゼラチンカプセル壁に付着しない丸い粒子を含有する軟ゼラチ ンカプセルからなる。粒子は、カプセルが静止している場合には、油部分に粒子 が存在しないような数で提供されよう。換言すれば、カプセルは、懸濁剤で満た された、好ましい調製物においては油で満たされたいくらかのヘッドスペースを 有するものであり、カプセルの残りの部分は粒子を含んでいるものであろう。明 白には、粒子はいったん担体と混合されても、やはり肉眼で見えるものでなけれ ばならない。そのうえ、最終的なＳＧＣは十分に半透明で、カプセルがいかなる 方向にあっても通常の光の条件下でゼラチン壁を通して粒子および担体が見える ようなものであろう。懸濁剤の粘度は、カプセルがその静止平面から傾斜または 回転された場合に、カプセル中において粒子が容易に動くような粘度であろう。 それゆえ、粒子を動かすために、カプセルを少し傾斜または回転させるというこ とが考えられる。 ゼラチン壁形成材料としては、当該分野で知られているいかなる材料であって も、外皮を形成するために使用することができる。かかる材料は、架橋またはポ リマー化剤、安定化剤、抗酸化剤、光感受性充填物のための光吸収剤、保存料等 を包含しうる。軟ゼラチンカプセルの壁を形成する材料は文献において十分に示 されており、製造者ならびに技術者によく知られている。さらに、ＳＧＣ製造の ための調製物中の成分の処方および混合は、いかなる道筋によってもよく、また 、 当該分野で知られているいかなる方法を用いてもよい。 ＳＧＣ法および粒子に適合するすべての無毒の液体を本発明に用いることがで きる。それは、室温または室温付近において、粒子の動きを妨げない程度の流体 でなくてはならない。正常な使用においてカプセルが傾斜された場合に粒子が液 体中で浮き沈みするよう、液体の密度は粒子の密度よりもいくぶん軽くなくては ならない。２種またはそれ以上の液体の組み合わせを用いることができる。好ま しくは、それらは混合可能な液体である。懸濁粒子を観察するために、これらの 液体はある程度半透明でなければならない。標準的なＳＧＣ法により、保存料、 着色料、安定化剤、ＵＶ吸収剤等のごとき添加物を担体中に含有させてもよい。 液体は、カプセル中に入れられる粒子中に含有される作用剤以外の作用剤を含有 していてもよい。かかるいずれの作用剤も、液体に可溶性であるべきで、液体を 不透明にするものであるべきである。 好ましい液体は、グリセリンおよびその同族の多価アルコールおよびそのエス テルのごとき油またはポリオール類ならびにポリカルボナートもしくはシロップ である。室温で液体のロウ、例えば、米国ニューヨークのエルムスフォード（El msford,New York,USA）のゲイトフォッセ（Gatefosse）社により製造されている ラブラファック・リポファイル（Labrafac Lipophi1e）、ラブラフィル（Labraf il）Ｍ１９４４ＣＳ、ラブラソール（Labrasol）、トランスクトール（Transcut ol）、ペセオール（Peceol）、およびプルロール（Plurol）；米国ノースカロラ イナ州グリーンズボロ（Greensboro,NC,USA）のモーフレツクス（Morflex）社に より製造されているクエン酸トリエチル、アセチルトリエチルシトラート、クエ ン酸トリ−ｎ−ブチル、またはクエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル；トリ酢酸グ リセリルまたはゼラチンもしくは粒子を可溶化しない他の液体も同様に使用でき る。 これらの混合物も同様に使用できる。植物油または鉱油は、それらがＧＲＡＳ 材料であり、医薬処方分野で長い使用の歴史を有しているため、非常に有用であ る。例えば、有用な植物油の一覧表は、ヒマシ油、ヤシ油、ピーナッツ油、パー ム核油、キャノーラ油、アボカド油、ツキミソウ油、米ぬか油、ルリチシャ油、 ヒマワリ油、ダイズ油、パーム油、トウモロコシ油、およびベニバナ油を包含す るであろう。すべての油は本明細書で述べるＳＧＣ製品によく適合するであろう 。液体がヒトまたは動物が消費しても安全で、必須の上記物理特性を有するかぎ り、この一覧表は排他的なものではない。 いかなる種類の粒子であっても、それが有益な薬剤を含有し、あるいは有益な 薬剤からなり、懸濁用液体中で安定で、肉眼で見ることができ、カプセルを傾斜 させた場合にカプセル中を動くものであるかぎり、この処方に使用することがで きる。 用語「有益な作用剤」は、処方箋に記載された方法においてその意図された使 用のために消費される場合、ある様式または別の様式で哺乳動物に作用するすべ ての化合物または物質を意味する。しかし、主観的または客観的に有益な作用を 使用者にもたらし、この用語の意味に包含されるさらに多くの他の化合物が存在 する。例えば、制酸剤またはガス抑制剤は消化不良の治療に使用された場合、有 益な作用を有し得る。ビタミン、ミネラル、またはアミノ酸補足剤のごとき栄養 剤は、その食事を補足する必要のある者にとり有益である。香料および甘味料は 、主観的利益ならびにエネルギー源を対象に提供し、それらもこの用語に包含さ れる。これらの例は説明的なものであり、用語「有益な作用剤」の範囲内に包含 されると考えられる多くの異なる種類の材料のうちの少しのものに過ぎない。他 のものは当該分野に従事する者にとり明らかであろう。 薬剤および薬剤送達は本発明の最大の興味である。用語「薬剤」は、その広い 意味において用いられ、使用者に薬理学的作用を示し、本明細書記載の粒子を用 いてＳＧＣ法により投与されうるすべての作用剤を包含する。いかなる固体また は液体の薬剤の形態であっても使用できるが、本発明の目的にとり有益な作用剤 を構成するいかなる化合物に対してもあてはまるように、それが粒子状に製造さ れうることが条件となる。脂溶性および水溶性双方の薬剤を用いることができる 。咳のカゼ、およびアレルギー症候の治療薬は最も興味深い。それらは抗ヒスタ ミン剤；炎症、痛みおよび発熱の治療薬；鼻のうっ血除去剤；喀出剤；咳および カゼの治療薬として使用される鎮静剤等を包含する。フェニルプロパノールアミ ン 塩酸塩、カラミフェンエジシラート、アセトアミノフェン、アスピリンまたは別 の非ステロイド系抗炎症剤、シュードフリン塩酸塩、デキシトロメトルファン臭 化水素塩、およびクロルフェニラミンマレイン酸塩が最も好ましい。 粒子に関しては、サイズ、密度、安定性、ゼラチン壁に付着しないことおよび 凝集しないことのみが限定的因子である。 サイズに関する限り、主な考慮は、カプセルが傾いた場合に、懸濁液中に浮遊 し、互いに動き回るのに十分なほど小さく製造されるが、通常の光の条件下で肉 眼で見えるような粒子サイズを製造することである。好ましい粒子は、約１４９ ないし１１９０ミクロンの範囲である。大きい粒子が小さい粒子を覆い隠すほど サイズの変動が大きいものでない限り、いずれのカプセルにおいても粒子サイズ を変更することができる。好ましい粒子サイズは約４２０ないし８４０ミクロン の間（約２０〜４０メッシュ）である。 多くのいかなる手段によってもサイズ決めをすることができる。摩滅およびふ るい分けにより大きな粒子を小さくすることができる。慣用的な被覆法により小 さい粒子を所望サイズにすることができる。上記サイズの粒子を製造するための 方法およびテクニックについて、当該分野に対して参照が行われる。 自由に動くことのできる限り、いかなる粒子形態であっても用いることができ る。一定のＳＧＣ内の粒子形態を変更することができる。すなわち、丸、不規則 、長方形、楕円、四角形であってもよい。ＳＧＣが傾いた場合に、粒子が互いに 自由に浮遊するかぎり、粒子は異なる形態であってよい。丸い粒子、ビーズが好 ましい。 材料を単に摩滅させ、徐々に小さいふるいでふるい分けし、ちょうどのサイズ にすることから、混合および被覆システムにより丸い粒子を構築することに至る まで、粒子の成形法は多い。これらすべての方法は処方分野においてよく知られ ている。 粒子は、純粋な作用剤からなっていてもよく、あるいはより多くの場合には、 作用剤が、どれくらい早く粒子が溶解し活性成分を放出するのかということに影 響してもしなくてもよい保護層で被覆されていてもよい。純粋な薬剤の粒子を製 造することは、たいていは、いくつかの手段、通常は機械的手段による原材料の 成形の問題である。いくつかの種類の被覆を付加して生の化合物を保護してもよ い。しばしば、機能的および審美的双方の理由により粒子の被覆が所望される。 粒子の被覆には多くの方法がある。例えば、基本的なペレットを提供するパンコ ーティング（pancoating）は十分に確立された方法である。より洗練された方法 は、コアを形成し、次いで、コアに１種またはそれ以上の被覆層を付加すること である。「種」が異なったように被覆される場合、すなわち、あるものはより厚 い被覆層を有する場合には、異なる被覆厚さを有するすべての粒子を１のカプセ ルに入れ、長時間にわたり薬剤を送達することができる。この方法は、米国特許 第２，７３８，３０３号においてアール・エイチ・ブライス（R.H.Blythe）によ り開発された。その中で彼は、極上品の種（砂糖のペレット）から調製され、ふ るい分けされ、コーティングパン中に置かれ、シロップで湿潤され、次いで、デ キストロ−アンフェタミン硫酸と硫酸カルシウム二水和物の８０：２０の混合物 で処理され、次いで、乾燥された剤型の治療用調製物を記載している。この方法 を数回繰り返して極上の種の上に薬剤を作り上げる。それをタルクで処理してコ アペレットを作成する。次いで、これらのペレットをロウ脂被覆用溶液で１回ま たはそれ以上処理してコアペレットを囲む１つまたはそれ以上の脂質層を有する ペレットを作成する。その後の改良は、コアペレットの回りに浸透性の壁を配置 すること、および水にさらすと薬剤が粒子の壁を形成する材料中に溶解しそれを 通って外部に出る調製物を包含する。かかる粒子についての言及が文献中に見ら れ、例えば、米国特許第４，４３４，１５３号において見られる。その関連部分 を参照により本明細書に取り入れる。さらに、微細なピルおよびそれよりなる剤 型に関連すると言われる特許の実質的なリストを含んでいる米国特許第４，９６ １，９３２号も参照。 粒子の色のバリエーションを用いて動きをより明確にすることができる。例え ば、赤、白および青の粒子の動きは、すべての粒子が白色である場合に観察され るよりも明らかであろう。毒性がなく、あるいは使用者にとり好ましくない作用 または有害な作用を有しなかぎり、いかなる種類の染料またはレーキを用いても よい。 粒子の動きを観察するためには、粒子と液体の密度の間に相違がなければなら ない。例えば、ビーズを用いる場合、ビーズを担体液体よりも重くなるように製 造することができる。しかしながら、同様にその逆も可能である。すなわち、液 体担体がビーズよりも高密度であると、カプセルを傾けた場合に、液体の位置が 変化し、液体は、浮遊しているビーズをビーズ内の別の位置に押しやるであろう 。 作用剤の安定性と比較すると、粒子の安定性は、粒子および液体ならびにゼラ チンの壁を形成する材料の組成を適合させる際に考慮されなければならないもう １つの因子である。固体が懸濁剤に溶解してはならない。次に、液体、ゼラチン の壁を形成する材料と接触した場合に、そしていかなる材料が壁形成材料から溶 出しようとも、粒子は化学的に不活性でなくてはならない。粒子−担体相互作用 を起こさせうるすべての組み合わせを確認することは不可能である。担体が選抜 された担体である場合、その担体に対して可溶性であることが知られている粒子 の被覆を用いて被覆ビーズを処方してはならない。さらに、ＳＧＣを製造するた めに用いるゼラチン材料はかなりの量の水を含有しており、その水は懸濁用担体 中に溶解し、粒子に悪影響を及ぼすことに留意すべきである。 有益な作用剤の安定性は、いずれの処方についても考慮されるのと同様に考慮 されるが、これらの調製物と同様には考慮されない。化学的に分解しない製品の 処方の作成法は１つではない。各処方はケースバイケースに対応していなければ ならず、このことは処方の分野の当業者の能力範囲のことである。 これらのカプセルは、ある剤型において、ほとんど生体で利用されない薬剤と ともに吸収促進剤を送達するための優れた手段を提供する。吸収促進剤は油相に 溶解でき、薬剤をビーズ中に処方することができる。ほとんど生体で利用されな い薬剤の例は、蛋白、ペプチドおよびグリセオフルビンのごとき親油性薬剤であ る。吸収促進剤の例はラブラフィルＭ−１９４４ＣＳ、ラブラフィルＭ−２１２ ５ＣＳ、ラブラファク・ハイドロ（Labrafac Hydro）、ラブラフィルＷＬ−２６ ０９ＢＳ、ラブラファクＣＭ−１０およびラブラソールである。 上記のものの他のバリエーションは、親油性薬剤のごとき、ほとんど生体で利 用されない薬剤の改善をはかるための、粉末形態の薬剤の部分充填物を包含しう る。かかる剤型の薬剤放出特性は、投与量全体の即時の放出、あるいは、必要な 治療応答を満足させるための、負荷すべき用量のすみやかな放出ならびに保持す べき用量の遅延した放出の組み合わせであってよい。 この剤型に使用される活性薬剤成分の物理化学的特性によっては、油相を修飾 して負荷すべき用量の活性薬剤成分を可溶化することができる。それゆえ、油相 は、２つまたはそれ以上の部分、すなわち、薬剤が可溶性である液体成分、薬剤 が極めて不溶性である第２の液体成分からなり、さらに、所望の放出特性を達成 するために適切なビーズの湿潤を確保する第３の液体成分からなっていてもよい であろう。上記液体成分は、植物油のごとき油、脂質および界面活性剤の範囲で あってよい。植物油は、トウモロコシ油、ピーナッツ油、大豆油等のごとき非常 に精製された油を包含する。脂質は、ラブラソール、ラブラファクおよびラブラ ファクＣＭ１０を包含する。上記第３の液体成分は界面活性剤であってよい。上 記３つの液体成分のほかに、第４の成分を加工補助剤として用いてもよい。理想 的には、加工補助剤は、所望濃度で使用した場合に、他の液体成分と混合可能で 、冷却すると油相全体を固化させるものであるべきである。加工補助剤は、室温 では液体であり低い融点を有するヤシ油のごとき油を包含する。かかる加工補助 剤の利点は、この剤型を製造している間にあり、ビーズを油相に懸濁した後、混 合物全体を冷却してビーズの沈降を防止する半固体を得ることができる。この半 固体混合物を軟ゼラチンカプセル中にポンプで輸送してこの剤型を製造すること ができる。さらに加工補助剤は、ビーズが互いに付着することおよびゼラチン壁 に付着することを防止することにより、剤型内部のビーズの動きを容易ならしめ ることができる。 油相に可溶性となった負荷すべき用量の薬剤成分は、すみやかに血流中に吸収 され、すみやかに所望の治療効果を提供するであろう。油相に懸濁されたビーズ からの連続的な薬剤放出は、所望の期間において血中薬剤レベルを維持し、全期 間にわたり治療効果を提供するであろう。 油相成分の適当な選択は、種々の溶解特性を有する負荷すべき用量の薬剤を可 溶化することを可能にする。 極めて水不溶性の親油性薬剤の生体利用可能性を、この剤型を用いて向上させ ることができる。 さらに、２種の薬剤が互いに相互作用してしまう場合には、１の薬剤を油相に 溶解し、他の薬剤をビーズ中に入れることにより、あるいはまた、両方の薬剤を ２種の別々のビーズ中に調製することにより、この剤型を用いて２種の薬剤を送 達することができる。かかる薬剤の例は、アスピリンとフェニルプロパノールア ミンである。 この剤型のもう１つの利用は、２種の薬剤の２種の用量の送達である。ここに 、該２種の薬剤のうちの１つはその用量全部が即時放出され、他方の薬剤の負荷 すべき用量ならびに保持すべき用量は連続的な除放モードで放出される。この剤 型の恩恵を被ることのできるキャプレット（caplet）として現在販売されている 組み合わせ剤型の例はセルダン−Ｄ（Seldane-D）であり、テルフェナジンは油 相に全部溶解でき、シュードエフェドリンＨＣｌはビーズ中の形態でありうる。 この剤型の恩恵を被ることのできる他の組み合わせは、クレマスチンフマル酸塩 ／シュードエフェドリンＨＣｌ、アステミアゾール／シュードエフェドリンＨＣ ｌ、セテリジン／シュードエフェドリンＨＣｌ、クラリチン／シュードエフェド リンＨＣｌおよび他の非鎮静性の抗ヒスタミン剤／うっ血除去剤の組み合わせで ある。同様に、鎮痛剤／うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤／うっ血除去剤、うっ血 除去剤／鎮咳剤、うっ血除去剤／鎮咳剤／抗ヒスタミン剤、鎮咳剤／抗ヒスタミ ン剤、鎮痛剤／うっ血除去剤／抗ヒスタミン剤、鎮痛剤／抗ヒスタミン剤、鎮痛 剤／うっ血除去剤／抗ヒスタミン剤／鎮咳剤、抗高血圧剤／利尿剤のごとき他の 薬剤の組み合わせも、この剤型における送達により恩恵を受けることができる。 担体および粒子の混合物を、利用可能ないかなる手段によっても調製すること ができる。この工程には何ら特別な留意点はない。多くの粒子が最終的なＳＧＣ 製品中に含有されるが、粒子数はゼラチンカプセルの空間体積を完全には満たさ ないような数となるように、これらの混合物を調製する。最終製品は、粒子を含 有する液体で満たされたＳＧＣ製品であり、粒子体積は最終ＳＧＣ製品の内部空 間体積の約９０％より大きい体積でＳＧＣ空間を満たすものではない。好ましい 方法は、カプセルの内部体積の約４０ないし８０％の間で充填される量として粒 子を提供することである。 製造に関しては、標準的な軟ゼラチンカプセル製造方法を用いて製品が製造さ れるであろうと考えられる。有用な製造方法の例は、アール・ピー・シェラー（ R.P.Scherer）により開発されたロータリー−ダイ（rotary-die）法、ノートン （Norton）カプセル機械およびアコゲル（Accogel）機械を用いる方法、そして レダーレ（Lederle）により開発された方法である。これらの各方法は成熟した 手法であり、これらの方法はすべて、軟ゼラチンカプセルを製造しようとする者 はだれでも広く利用できる。これらのうちのどの方法が本発明のある実施に必要 かを言うことはできない。 製造可能であり、使用時にその形態が、本発明の利益を妨げる程度にまで粒子 または液体の動きを妨害するという制約を有しないかぎり、いかなる形態であっ ても本発明に用いることができる。カプセルは、楕円形、四角形、長方形であっ てよく、さらにバンベル（bumbell）形であってもよく、砂時計のように見えて もよく、あるいは多面を有していてもよく、例えば八面体、六面体、五面体等で あってもよい。 充填方法については、製造工程において何らかの手段を用いて粒子を担体中に 均等に分散させておかないと粒子は沈降してしまうということを必ず考慮しなけ ればならない。このことを達成するための多くの方法がある。いずれの方法が他 の方法より良いということは言えない。 以下の実施例は本発明を説明するために提供される。実施例は、いかなる読み 方によっても本発明を限定するように読まれることはない。 実施例 実施例１ ビーズの調製 選択された油中にビーズを懸濁し、次いで、軟ゼラチンカプセル中に充填する 。 製造方法の別法は、２つの充填装置を用いてビーズおよび油を同一のゲルカプセ ル中に充填するものである。ビーズを部分的に充填して、油のみによって占めら れる広いヘッドスペースが軟ゼラチンカプセル中にできるようにする。 部分的に充填されたＳＧＣのプロトタイプを以下のごとく調製した。 ビタミンＥの入った大型の軟ゼラチンカプセルを地方の薬局から購入した。各 カプセルの一端に十分な切れ目を入れて内容物が排出できるようにした。これら のカプセルの内容物を開口部から絞り出した。次いで、これらの空のカプセルを 無水エタノールで数回洗浄して残存する内容物が少しもないようにし、室温で数 時間乾燥した。インディアナ州シーモア（Seymour）のセントラル・ファーマシ ューティカルズ，インコーポレイテッド（Central Pharmaceuticals,Inc.）から 得たビーズを空の軟ゼラチンカプセル中に注意深く注ぎ込む。開口部からシリン ジを用いて軽質鉱油をカプセル中にいっぱいになるまで注入した。開口部周辺の ゼラチンカプセルの縁を少量の水で注意深く湿らせ、端が綴じるまで（５ないし １０分間）指でカプセルをきつく挟むことにより端を押し付ける。 ビーズ中の活性成分は、クロルフェネラミンマレイン酸塩１２．０ｍｇとフェ ニルプロパノールアミンＨＣｌ ７５．０ｍｇであった。これらのビーズを異な ったように被覆していくらかのビーズが活性成分を即時放出し、他のビーズは１ ２時間のうちのいくつかの時点で活性成分を放出するようにした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｋ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 ジェイムズ，ケニス・ダブリュー アメリカ合衆国ニュージャージー州07869、 ランドルフ、ドーン・アベニュー３番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．改良が、有益な作用剤を含有していてもよい無毒の液体担体中における少 なくとも１種の有益な作用剤を含有している粒子の混合物で軟ゼラチンカプセル が満たされ、液体／粒子混合物がカプセルの全内部体積を満たすのであるが、粒 子はカプセルの内部体積よりも小さい体積を満たすことを特徴とするものである 、改良されたゼラチンカプセル調製物。 ２．粒子が約１４９ないし１１９０ミクロンの間の直径を有し、液体が油であ り、粒子が、粒子間の空間を除いてカプセルの内部体積の約９０％までを占める 請求項１記載のカプセル。 ３．有益な作用剤が薬剤である請求項２記載のカプセル。 ４．液体が植物油である請求項３記載のカプセル。 ５．ビーズが、咳、カゼおよび／またはアレルギー症候を治療するための医薬 を含んでいる除放性または即時放出性のビーズである請求項４記載のカプセル。 ６．ビーズがカプセルの内部体積の４０ないし８０％の間を占める請求項５記 載のカプセル。 ７．少なくとも１種の有益な作用剤を含有している粒子および有益な作用剤を 含有していてもよい無毒の液体担体からなる混合物が軟ゼラチンカプセルに充填 され、液体／粒子混合物がカプセルの全内部体積を満たすのであるが、粒子はカ プセルの内部体積よりも小さい体積を満たすことを特徴とする、誤って開封され た証拠が残るようにした軟ゼラチンカプセルの製造方法。 ８．粒子が約１４９ないし１１９０ミクロンの間の直径を有し、液体が油であ り、粒子が、カプセルの内部体積の約９０％までを占める請求項７記載の方法。 ９．有益な作用剤が薬剤である請求項８記載の方法。 １０．液体が植物油である請求項９記載の方法。 １１．ビーズが、咳、カゼおよび／またはアレルギー症候を治療するための医 薬を含んでいる除放性または即時放出性のビーズである請求項１０記載の方法。 １２．柔らかくしなやかなゼラチン外皮、およびゼラチン被覆に適合し液体に 溶解しない小型の薬剤含有粒子であって粒子間の空間を除いてカプセルの内部体 積の約９０％にすぎない体積を占める粒子を含んでいる医薬上許容される液体担 体からなる内部充填物を有するカプセルである製品。