HUT75670A - Soft-shelled gelatin encapsulated particles and process for its production - Google Patents

Description

A találmány lágy héjú zselatinkapszulákra vonatkozik, amelyek a részecskéket cseppfolyós hordozóanyagban tartalmazzák. A kapszula töltete egy gyógyászatilag elfogadható folyadék és megfelelő méretű részecskék kombinációja, amelyeket a folyadékban olyan koncentrációban vannak jelen, hogy a folyadék a kapszula belső terét kitölti, de a részecskék nem, úgy, hogy amikor a kapszula mozog, a részecskék a folyadékban elmozdulnak. Ez a kivitelezés a külső beavatkozást szembetűnőbbé teszi.

A poliolokkal, vagy egyéb képlékenyítő szerekkel képlékenyített, folyékony zselatinból készített lágy, elasztikus kapszulákat sikeresen alkalmazták mind orális, mind kúp formájú gyógyszerek kiszerelésére. Ezek a kapszulák lágyak, és gömbölyű zselatin héjjal rendelkeznek, amelybe egy folyadék, pép vagy por van töltve. A kapszulákat különféle formákban állítják elő, például ezek a kapszulák a kereskedelmi forgalomban kerek, ovális, téglalap alakú, csőalakú vagy kúp formájúak lehetnek. Az ipari eljárásokkal rendszerint olyan kapszulákat állítanak elő, amelyek a hossztengely mentén varrattal rendelkeznek. Az orális dózisformákban ezt a varratot hővel végzett forrasztó eljárással állítják elő, amellyel biztosítják, hogy a kapszula a varrat mentén fog felnyílni, ami a gyomorban gyorsan, azaz 5 percnél rövidebb idő alatt végbemegy. A kúpként adagolandó kapszulákat rendszerint úgy formálják, hogy ez a varrat a testüregben jelenlévő nedvesség hatására bomlik le. A gyógyszer adagolásnak ez a formája, és a kapcsolatos gyártási technológia a kutatási és ipari gyakorlatban jól dokumentált, és hozzáférhető.

A találmány értelmében az olyan lágy zselatinkapszulák gyártási technológiáját módosítjuk, amelyekben a gyógyszer be- 3 juttatására cseppfolyós töltetet alkalmaznak. Közelebbről, a változtatás értelmében a részecskéket előnyösen apró gyöngyök vagy gömbök formájában adagoljuk, amelyek egy folyadékban vannak diszpergálva vagy szuszpendálva, és lágy falú zselatinkapszulába vannak töltve, ahol a folyadék a részecskékből teljes kapacitásánál kevesebbet tartalmaz. Például folyadékként növényi olajat alkalmazunk, és a részecskék, amelyek a hatóanyagból állnak, vagy azt tartalmazzák, ebben az olajban olyan koncentrációban vannak eloszlatva, hogy amikor a részecskék kiülepednek, az olajnak egy része részecskéktől mentes marad.

A találmány javított zselatinkapszula készítményekre vonatkozik, amelyekben a javítás abból áll, hogy a lágy zselatinkapszulát olyan eleggyel töltjük meg, amely legalább egy jótékony hatású szert tartalmazó részecskékből és nem-toxikus cseppfolyós hordozóanyagból áll, amely egy jótékony hatású szert is tartalmazhat, és a részecskék nem töltik ki a kapszula teljes belső térfogatát, míg a folyadék/részecske elegy a kapszula belső térfogatát teljesen kitölti.

A találmány tárgya továbbá eljárás beavatkozásbiztos lágy zselatinkapszula előállítására, oly módon, hogy a lágy zselatinkapszulát egy olyan eleggyel töltjük meg, amely legalább egy jótékony hatású szert tartalmazó részecskékből és nem-toxikus cseppfolyós hordozóanyagból áll, amely egy jótékony hatású szert is tartalmazhat, és a részecskék nem töltik ki a kapszula teljes belső térfogatát, míg a folyadék/részecske elegy a kapszula belső térfogatát teljesen kitölti.

A találmány továbbá egy termékre vonatkozik, amely egy kapszula, amely lágy, hajlékony zselatin burokkal, és egy belső

töltettel rendelkezik, amely egy gyógyászatilag elfogadható, a zselatin burokkal kompatibilis folyékony hordozóból áll, amely apró, hatóanyagot hordozó részecskéket tartalmaz, amelyek a folyadékban nem oldódnak, és a részecskék a kapszula belső térfogatának legfeljebb 90%-át töltik ki, kivéve a részecskék közötti teret.

Legtágabb értelemben a találmány lágy zselatinkapszulára (SGC) vonatkozik, amely egy folyadékkal és oldhatatlan részecskékkel van megtöltve, de a részecskék nincsenek olyan mennyiségben, hogy a kapszulát teljesen kitöltsék. Ily módon abban az esetben, ha a kapszulát megdöntjük, a részecskék a kapszulában elmozdulnak; a kapszula és a folyadék úgy van formálva, hogy meg lehet figyelni a mozgó részecskéket. A mozgó részecskék megkönnyítik azon kapszulák észrevételét, amelyek nem tökéletesek, például azokat a kapszulákat, amelyekbe extra anyagot vittek be, vagy amelyekből a töltet valamilyen okból kifolyt. Ez a rendszer különösen alkalmas arra, hogy a végfelhasználót ráébressze arra a tényre, hogy a kapszulával valami nem lehet rendben, például feltűnhet, ha a kapszulákkal manipuláltak. Ez a kapszula három részből épül fel; a lágy zselatin bevonatból, a részecskéket hordozó, nem-toxikus kompatibilis folyadékból, és a jótékony hatású szert tartalmazó részecskékből, amelyek mérete úgy van megválasztva, hogy sok részecske van a végtermékben anélkül, hogy zavarnák egymás mozgását a hordozóanyag/zselatin környezetben, és amelyek nem tapadnak a kapszulafalhoz, vagy nem koagulálnak a hordozóanyagban.

Egy előnyös kiviteli alakban a lágy zselatin héj egy közepes viszkozitású, könnyű olajat, amelynek legömbölyített részecs- 5 -

kéket, tartalmaz, amelyek az olajban nem oldódnak, vagy nem képeznek aggregátumokat, és nem tapadnak a zselatinkapszula-falhoz. A részecskék olyan számban vannak jelen, hogy az olaj egy része részecskementes, ha a kapszula nyugalomban van. Más szavakkal, a kapszulában van egy olyan felső tér, amely a szuszpendálószerrel, az előnyös kiviteli alakban például olajjal van töltve, és a kapszula fennmaradó része tartalmazza a részecskéket. Nyilvánvaló, hogy a részecskéknek a hordozóval való elegyedés után is láthatónak kell lenniük szabad szemmel. Hasonlóképpen a kész SGC-nek is megfelelően átlátszónak kell lenni, hogy a részecskék a zselatin falon és a hordozón keresztül is láthatók legyenek normál fényviszonyok között, függetlenül attól, hogy a kapszula milyen helyzetben van. A szuszpendálószer viszkozitásának olyannak kell lennie, hogy a részecskék könnyen tudjanak mozogni a kapszula belsejében, ha azt megfordítjuk, vagy nyugalmi helyzetéből kimozdítjuk, nyilvánvaló, hogy a kapszulát meg kell fordítani vagy kissé meg kell görgetni ahhoz, hogy a részecskék elmozduljanak.

A zselatinfalat alkotó anyagokat tekintve, a héj kialakítására bármely ismert anyag megfelelő. Ezek az anyagok térhálósító vagy polimerizáló szereket, stabilizátorokat, antioxidánsokat, a fényérzékeny töltet védelmére fényabszorbeáló szereket, konzerválószereket vagy hasonlókat tartalmazhatnak. A lágy zselatinkapszula falát képező anyagok a szakirodalomban jól dokumentáltak, és ezek mind az ipari, mind a laboratóriumi szakemberek jól ismerik. Ezenkívül az SGC-k előállítására a komponensek kiválasztása és összekeverése, a gyógyszerkészítés területén alkalmazott szokásos eljárások szerint végrehajtható.

Bármely nem-toxikus folyadék alkalmazható, amely az SGC gyártási technológiájával és a részecskékkel összeférhető. Ennek környezeti hőmérsékleten oly mértékben kell folyékonynak lennie, hogy ne akadályozza a részecskék mozgását. A folyadék sűrűsége valamivel kisebb kell hogy legyen, mint a részecskék sűrűsége, hogy a részecskék a folyadékban lesüllyedjenek vagy ússzanak, amikor a kapszulát a normál alkalmazás során megbillentjük. Alkalmazható két vagy több folyadék kombinációja is; ezek előnyösen egymással elegyedő folyadékok. Ezek a folyadékok bizonyos mértékben átlátszók, annak érdekében, hogy a szuszpendált részecskék láthatók legyenek. A hordozóanyagba adalékanyagok, például konzerválószerek, színezőanyagok, stabilizátorok, UV abszorbeálószerek és hasonlók keverhetők a szokásos SGC technológia szerint. A folyadék egy hatóanyagot is tartalmazhat a kapszulába töltött részecskékben lévő hatóanyagon kívül. Az ilyen hatóanyagnak a folyadékban oldódnia kell, és a folyadékot opakká kell tennie.

Folyadékként előnyösen olajakat vagy poliolokat, például glicerint vagy azzal homológ többértékő alkoholokat, és ezek észtereit, valamint polikarbonátokat vagy szirupokat alkalmazhatunk. Alkalmazhatunk ezenkívül viaszokat is, amelyek szobahőmérsékleten folyékonyak, például Labrafac Lipophile-t, Labrafil M1944CS-t, Labrasol-t, Transcutol-t, Peceol-t és Plurol-t (gyártja a Gatefossé, Elmsford, New York, USA); trietil-citrátot, acetil-trietil-citrátot, tri-(n-butil)-citrátot vagy acetil-tri-(n-butil)-citrátot (gyártja a Morflex, Greensboro, NC, USA); gliceril-triacetátot vagy egyéb folyadékokat, amelyek a zselatint vagy a részecskéket nem szolubilizálják.

- 7 A fenti folyadékok elegyei is alkalmazhatók. Növényi olajok vagy ásványi olajok is megfelelnek, mivel ezek GRAS anyagok, és már régóta alkalmazzák ezeket gyógyszerkészítmények előállítására. Megfelelő növényi olajok például a csukamájolaj, kókuszolaj, földimogyoróolaj, pálmamagolaj, kanolaolaj, avokádóolaj, csészekürtolaj, rizskorpaolaj, borrágófűolaj, napraforgóolaj, szójababolaj, pálmaolaj, kukoricaolaj és pórsáfrányolaj. Ezek mindegyike megfelelő az SGC termékek vonatkozásában. A fenti felsorolás nem teljes; bármely olyan folyadék megfelel, amely emberi vagy állati fogyasztásra biztonságos, és rendelkezik a fenti fizikai tulajdonságokkal.

A találmány szerinti készítményben bármely olyan részecske alkalmazható, amely egy jótékony hatású szert tartalmaz vagy abból áll, a szuszpendálószerben stabil, szabad szemmel látható, és a kapszulában elmozdul, ha azt megdöntjük.

Jótékony hatású szer alatt bármely olyan vegyületet vagy anyagot értünk, amely emlősökre valamilyen módon hatást fejt ki, amikor a kívánt alkalmazás során azt előírt módon elfogyasztják. így például a fenti definíció szerint a gyógyszer is jótékony hatású szernek tekinthető. Ezenkívül azonban számos egyéb vegyület van, amely az egészségre jótékony hatást fejt ki, a fenti definíció ezeket is magában foglalja. így például egy savmegkötő- vagy gázmegkötő szer is jótékony hatást fejthet ki, hogyha emésztési zavarok kezelésére alkalmazzák. A leheletfrissítők is objektív és szubjektív gyógyhatást biztosítanak számos ember számára. A tápanyagok, például vitaminok, ásványi anyagok vagy aminosav kiegészítők is hasznosak lehetnek azoknak, akik ilyen táplálékkiegészítőket igényelnek. Az ízesítő- 8 -

anyagok és édesítőszerek szubjektiven előnyösek, és ugyanakkor energiaforrást is jelentenek. A fenti anyagokat példaként említettük azokra a különféle anyagokra, amelyek a jótékony hatású szerek körébe tartoznak. Az egyéb ilyen anyagok a gyógyszerkészítés területén járatos szakemberek számára jól ismertek.

A találmány értelmében a gyógyszereknek és a gyógyszerek bejuttatásának van legnagyobb jelentősége. Gyógyszer alatt a leírásban a legtágabb értelemben minden olyan szert értünk, amely farmakológiai hatást fejt ki az alkalmazóra, és amely a találmány szerint, részecskéket tartalmazó SGC formában adagolható. A gyógyszernek bármilyen szilárd vagy folyadék formája alkalmazható, feltéve, hogy szemcsés formává alakítható, ami minden vegyületre igaz, ami a találmány céljaira jótékony hatású szert képez. Mind a zsíroldható, mind vízoldható gyógyszerek alkalmazhatók. Legérdekesebbek a köhögés, megfázás és allergiás tünetek kezelésére alkalmas gyógyszerek. Ezek közé tartoznak az antihisztaminok; a gyulladások, fájdalom és láz csillapítására szolgáló szerek; az orr eldugulása elleni szerek; a köptetők; a nyugtatok a köhögés és a megfázás gyógyszereként alkalmazva, és a hasonlók. Legelőnyösebbek a fenil-propanol-amin-hidroklorid, a karamifen-ediszilát, az acetaminofen, az aszpirin vagy egyéb nem-szteroid gyulladásgátlók, a pszeudoefedrin-hidroklorid, a dextrometorfán-hidrobromid és a klórfeniramin-maleát.

Ami a részecskéket illeti, csak a méret, sűrűség, stabilitás, a zselatinfalhoz való tapadás hiánya és az agglomeráció hiánya a kritikus faktor.

- 9 Ami a méretet illeti, alapvető megfontolás szerint olyan méretű részecskéket kell készíteni, amelyek szabad szemmel, normál fényviszonyok között láthatók, ugyanakkor eléggé kicsik ahhoz, a szuszpendáló folyadékban áramoljanak, és egymásra essenek, amikor a kapszulát megdöntjük. Az előnyös részecskék körülbelül 149 és 1190 mikron közötti mérettartományba esnek. A részecskeméret egy adott kapszulában változhat, de csak olyan mértékben, amíg a nagyobb részecskék nem fedik el a kisebbeket. Az előnyös részecskeméret körülbelül 420 és 840 mikron között (körülbelül 20-40 mesh) van.

A méret beállítását bármely arra alkalmas eszközzel elvégezhetjük. A nagyobb részecskék méretét őrléssel és szitálással csökkenthetjük. A kisebb részecskéket a kívánt méretre növelhetjük szokásos bevonó módszerekkel. A fenti méretű részecskéket a szakirodalomból ismert bármely eljárással előállíthatjuk.

Bármilyen részecskealak megfelelő, amennyiben az alak megengedi a szabad mozgást. Az egy adott SGC-ben a részecskealak különféle lehet, például kerek, szabálytalan, hosszúkás téglalap alakú, ellipszis alakú, négyszögletes. A részecskék különböző alakúak is lehetnek, amennyiben a részecskék szabadon tudnak áramolni egymás felett, amikor az SGC-t megdöntjük. Előnyösek a kerek részecskék és a gyöngyök.

A részecskék alakjának kialakítására számos módszer van, kezdve az egyszerű őrléssel, és szitálással egyre csökkenő méretű szitákon át, amíg a megfelelő méretet elérjük, egészen a gömbölyű részecskék felépítéséig keveréssel és bevonó rendszerekkel. Az összes ilyen eljárás jól ismert a gyógyszerformálás területén.

• · · ·

- 10 A részecskék állhatnak a tiszta szerből, vagy ami gyakoribb eset, a szert védőréteggel vonhatjuk be, amely adott esetben befolyásolhatja a részecske oldódási sebességét és a hatóanyag felszabadulását. A tiszta szerből álló részecskék előállítása főleg abból áll, hogy a nyersanyagnak megfelelő formát adunk bizonyos eszközökkel, rendszerint mechanikus eszközökkel. Bizonyos fajta bevonatot is alkalmazhatunk a tiszta vegyület védelmére. Gyakoribb eset, hogy a részecskéket bevonattal kívánjuk ellátni mind funkcionális, mind esztétikus okokból. A részecskék bevonásának számos módja ismert. Jól ismert módszer például a serpenyős bevonás, amellyel az alap gömböcskéket kapjuk. Egy bonyolultabb eljárás szerint előállítunk egy magot, majd a magot egy vagy több réteggel bevonjuk. Ha a magokat differenciáltan vonjuk be, azaz némelyikük vastagabb bevonóréteggel látjuk el, és a különböző bevonatvastagságú részecskéket egyetlen kapszulába töltjük, ezzel a hatóanyag hosszabb időn keresztüli felszabadulását biztosíthatjuk. Ezt a módszert R.H. Blythe fejlesztette ki (US 2 738 303 számú szabadalmi leírás). Itt közelebbről egy egységdózis formájú gyógyászati készítményt ismertetnek, amelyet non-pariel magokból (cukor gömböcskékből) állítanak elő, szitálják, bevonóedénybe helyezik, sziruppal megnedvesítik, majd 80/20 arányú dextro-amfetamin-szulfát és kalcium-szulfát-dihidrát eleggyel kezelik, végül szárítják. Az eljárást többször megismételve viszik rá a gyógyszert a (non-pariel) magra; ezt talkummal kezelve alakítják ki a magot képező gömböcskéket. Ezeket a gömböcskéket azután egy viaszos-zsíros bevonó oldattal kezelik egyszer vagy többször, így állítják elő azokat a gömböcskéket, amelyekben a mag• · · ·

-gömböcskét egy vagy több zsírréteg veszi körül. Újabb fejlesztések szerint a mag-gömböcske köré egy ozmotikus falat helyeznek, vagy olyan készítményeket állítanak elő, ahol a hatóanyag feloldódik a részecske falat képező anyagában, és víz hatására átjut azon a külső környezetbe. Ilyen részecskéket ismertetnek például az US 4 434 153 számú szabadalmi leírásban, amelynek vonatkozó részét leírásunkban referenciaként beépítettük. Utalunk még az US 4 961 932 számú szabadalmi leírásra, ami olyan sza-badalmak listáját tartalmazza, amelyek apró vagy kis labdacsokra, és ezeket tartalmazó dózisformákra vonatkoznak.

A részecskékben színváltoztatásokat alkalmazhatunk a mozgás nyilvánvalóbbá tételére. így például vörös, fehér és kék részecskék mozgása sokkal inkább szembetűnik, mint az a mozgás, amelyet csak fehér részecskék esetén észlelünk. Bármilyen festéket vagy lakkot alkalmazhatunk, amennyiben azok nem toxikusak, és nem fejtenek ki káros hatást a felhasználóra.

Ahhoz, hogy a részecskék mozgása észrevehető legyen, a részecskék és a folyadék sűrűsége között különbségnek kell lenni. így például, ha gyöngyöcskéket alkalmazunk, azokat úgy kell előállítani, hogy nehezebbek legyenek, mint a hordozó folyadék. Azonban ennek fordítottja is igaz lehet, azaz a hordozó folyadék lehet nagyobb sűrűségű, mint a gyöngyöcskék, és ekkor, ha a kapszulát megdöntjük, a folyadék mozdul el, és tolja az úszó gyöngyöcskéket másik helyre a kapszulán belül.

A részecske stabilitása, a hatóanyag stabilitásával összehasonlítva egy újabb olyan faktor, amelyet számításba kell venni, amikor megválasztjuk a szemcsés és folyékony fázist, és a zse- 12 -

latin falképző anyag összetételét. A szilárd anyagnak nem szabad oldódnia a szuszpendálószerben. Másodszor a részecskének kémiailag inertnek kell maradnia, amikor a folyadékkal, a zselatin falképző anyagokkal és bármely egyéb anyaggal, amely a falképző anyagokból kiszivároghat, érintkezésbe kerül. Itt nem tudunk minden olyan kombinációt megemlíteni, amely részecske-hordozó kölcsönhatásokhoz vezethet. Az egy adott hordozóban ismerten oldódó részecskebevonókat nem szabad alkalmazni bevonatos gyöngyök előállítására, hogyha hordozóként ezt a hordozót kívánjuk alkalmazni. Azt is figyelembe kell venni, hogy az SGC előállítására alkalmazott zselatin anyagok jelentős mennyiségű vizet tartalmaznak, amely a szuszpendáló hordozóban oldódhat, és károsíthatja a részecskékre.

A jótékony hatású szer stabilitását is figyelembe kell venni, ugyanúgy, mint bármely egyéb készítmény esetén, nemcsak a találmány szerinti készítményekben. Nincs egyszerű recept arra, hogy hogyan alakítsunk ki olyan terméket, amely kémiailag nem bomlik. Minden egyes készítmény összetételét estenként kell meghatározni, az összetétel meghatározása szakember kötelező tudásához tartozik.

A találmány szerinti kapszulák kiválóan alkalmasak a biológiailag gyengén hozzáférhető hatóanyagok abszorpciót fokozó anyagokkal együtti adagolására egy dózisformában. Az abszorpciót fokozó anyagokat oldhatjuk az olajos fázisban, és a hatóanyagot gyöngyökké formálhatjuk. A biológiailag nehezen hozzáférhető hatóanyagokra példaként említjük a proteineket, peptideket és a lipofil gyógyszereket, például a griseofulvint. Abszorpciót fokozó anyagként említhetjük a Labrafil M-1944 CS-t,

- 13 a Labrafil M-2125 CS-t, a Labrafac Hydro-t, a Labrafil WL-2609 BS-t, a Labrafac CM-10-et és a Labrasol-t.

Ugyanezen megoldás másik változata szerint a gyógyszer hatóanyagot por formában, részleges töltetként visszük be, hogy megkönnyítsük a biológiailag gyengén hozzáférhető hatóanyagok, például lipofil gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségét. Ilyen dózisforma hatóanyagleadására jellemző, hogy vagy a teljes dózis azonnal szabaddá válik, vagy a kezdő dózis azonnal szabaddá válik és a fenntartó dózis nyújtott felszabadulású, hogy a kívánt gyógyászati választ elérjük.

A fenti dózisformában alkalmazandó hatóanyag-komponensek fizikai-kémiai tulajdonságaitól függően az olajos fázist úgy módosíthatjuk, hogy szolubilizálja a kezdő dózist. Ezért az olajos fázis két vagy több részből állhat, mégpedig egy olyan folyékony komponensből, amelyben a hatóanyag oldódik, és egy második folyékony komponensből, amelyben a hatóanyag nagyon oldhatatlan, és lehet egy harmadik folyékony komponens is, amely biztosítja a gyöngyöcskék megfelelő nedvesítését, hogy a kívánt hatóanyag-felszabadulási profilokat elérjük. A fenti folyékony komponensek különféle olajok, például növényi olajok, lipidek és felületaktív szerek lehetnek. Növényi olajként például nagyfinomságú olajokat, így kukoricaolajat, földimogyoróolajat, szójaolajat, stb. alkalmazhatunk. Lipidként alkalmazhatunk Labrasol-t, Labrafac-t és Labrafac CMlO-et. A harmadik folyadék komponens egy felületaktív szer lehet. A három folyadék komponens mellett egy negyedik folyadék komponenset is alkalmazhatunk feldolgozási segédanyagként. Az ideális feldolgozási segédanyagnak a többi folyadék komponenssel elegyedőnek kell lennie, és hűtés közben a teljes olajos fázist meg kell, hogy szilárdítsa, ha kívánt koncentrációban alkalmazzuk. Feldolgozási segédanyagok közé tartoznak például az olajak - így a kókuszolaj - amelyek szobahőmérsékleten cseppfolyósak, és alacsony olvadásponttal rendelkeznek. Az ilyen feldolgozási segédanyagok előnye, e dózisforma előállítása során, hogy a gyöngyök olajos fázisban való szuszpendálása után a teljes elegy lehűthető, és így félig szilárd anyagot kapunk, ami megakadályozza, hogy a gyöngyök kiülepedjenek. Ez a félszilárd elegy a lágy zselatinkapszulába tölthető a dózisforma előállítása során. A feldolgozási segédanyag a gyöngyök dózisformán belüli mozgását is elősegítheti azáltal, hogy megakadályozza a gyöngyök egymáshoz és a zselatinfalhoz való tapadását.

Az olajos fázisban szolubilizált hatóanyag komponensekből a kezdő dózis gyorsan felszívódik a véráramba, és a kívánt gyógyászati hatás azonnal jelentkezik. Az olajos fázisban szuszpendált gyöngyökből a hatóanyag folyamatos szabaddá válása a hatóanyag-szintet a vérben a kívánt időtartamon keresztül fenntartja, és a teljes időtartam alatt biztosítja a kívánt gyógyászati hatást.

Az olajos fázis komponenseinek megfelelő megválasztásával elérhetjük a hatóanyag kiindulási dózisainak szolubilizálását különféle oldódási profilokkal.

A vízben különösen oldhatatlan, erősen lipofil hatóanyagok biológiai hozzáférhetőségét fokozhatjuk e dózisforma alkalmazásával.

Ez a dózisforma alkalmazható két olyan hatóanyag együttes adagolására is, amelyek egyébként egymással kölcsönhatásba lépnének, azáltal, hogy a hatóanyagok egyikét az olajban oldjuk, és a másikat a gyöngyökben, vagy oly módon, hogy a hatóanyagokból külön-külön állítjuk elő a gyöngyöket. A fenti hatóanyagokra példaként említjük az aszpirint és a fenil-propanol-amint.

Ez a dózisforma alkalmas két hatóanyag két dózisának adagolására is, amikoris a hatóanyagok egyikének teljes dózisát azonnal felszabaduló formában adagoljuk, míg a másik hatóanyagból egy kiinduló dózist és egy fenntartó dózist adagolunk folyamatos hatóanyag felszabadulással. A jelenleg forgalomban lévő ilyen kombinált dózisformákra példaként említjük a Seldane-D-t, ahol a terfenadint teljesen az olajos fázisban szolubilizálható, a pszeudoefedrin-HCl gyöngyök formájában lehet. A fenti dózisforma előnyét egyéb kombinációkban is kiaknázhatjuk, ilyenek például a klemasztin-furmarát/pszeudoefedrin-HCl, asztemizol/pse-HCl, keterizin/pse-HCl, klaritin/pse-HCl és egyéb, nem-nyugtató antihisztamin/pangáscsökkentő kombinációk. Egyéb hatóanyag kombinációk, például analgetikum/pangáscsökkentő, antihisztamin/pangáscsökkentő, pangáscsökkentő/köhögéscsillapító, pangácsökkentő/köhögéscsillapító/antihisztamin, köhögéscsillapító/antihisztamin, nyugtató/pangáscsökkentő/antihisztamin, nyugtató/antihisztamin, nyugtató/pangáscsökkentő/antihisztamin/köhögéscsillapító, vérnyomáscsökkentő/diuretikum szintén előnyösen adagolhatok ilyen dózisformában.

A hordozóanyag és a részecskék elegyeit bármely alkalmas módszerrel előállíthatjuk; e lépés végrehajtásának nincsenek speciális kívánalmai. Ezeket az elegyeket úgy állítjuk elő, hogy a kész SGC termékben sok részecske legyen, de mégse legyen annyi, hogy a zselatinkapszula belső terét teljesen kitöltse. Más- 16 képpen mondva, a végtermék egy SGC termék lesz, amely folyadékkal van töltve, amely folyadék részecskéket tartalmaz, amelyek térfogata nem tölti ki az SGC terét, a kész SGC termék belső térfogatának 90 térfogat%-ánál nagyobb mértékben. A találmány egy előnyös kiviteli alakja szerint a kapszulában lévő részecskék a kapszula belső térfogatának körülbelül 40 - 80 térfogat%-át töltik ki.

Ami az előállítást illeti, a termék előállítására alkalmazhatók az ismert lágy zselatinkapszula gyártási módszerek. Alkalmazható gyártási technika például a tányéros eljárás, a forgó szerszámos eljárás, amelyet R.P. Scherer talált fel, a Norton kapszulázó gépet alkalmazó eljárás, és Accogel gép és eljárás, amelyet Lederle fejlesztett ki. A fenti eljárások mindegyike ismert technológia, és széles körben alkalmazzák lágy zselatinkapszulák előállítására. A találmány szempontjából a fenti eljárások bármelyike egyformán alkalmazható.

A találmány értelmében a kapszula alakja nem kritikus, amennyiben az előállítható, és amennyiben az alak nem korlátozza a részecskék vagy a folyadék mozgását olyan mértékben, ami megakadályozná a találmány előnyeinek kiaknázását. A kapszulák alakja lehet ovális, négyzetes, téglalap alakú, bumbell alakú, óraüveg formájú, vagy több oldala lehet, például oktagonális, hexagonális, pentagonális vagy hasonló alakú lehet.

A töltési eljárás során figyelembe kell venni azt, hogy a részecskék kiülepednek, hacsak nem alkalmazunk valamilyen eszközt egyenletes eloszlatásukra a hordozóban a gyártási eljárás során. Ezt különféle módokon érhetjük el, minden alkalmas módszer megfelelő.

- 17 A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.

1, példa

Gyöngyök előállítása

A gyöngyöket a kívánt olajban szuszpendáltuk, és lágy gélkapszulákba töltöttük. Úgy is eljárhatunk, hogy a gyöngyöket és az olajat külön-külön töltjük be két adagoló alkalmazásával ugyanabba a lágy gélkapszulába. Gyöngyökből csak annyit töltöttünk a kapszulába, hogy a lágy gélkapszula fejrészében bőségesen maradjon hely, azt csak az olaj töltse ki.

A részlegesen töltött SGC prototípusát az alábbiak szerint készítettük el:

A helyi gyógyszertárban vettünk E-vitamint tartalmazó, nagyméretű lágy zselatinkapszulákat. Az egyes kapszulákat egyik végükön felnyitottuk, annyira, hogy megfelelő nyílást kapjunk tartalmuk kiürítésére. Ezen kapszulák tartalmát ezután a nyíláson keresztül kiráztuk. Az üres kapszulákat ezután abszolút etanollal néhányszor kimostuk, hogy az előző tartalom nyomait eltávolítsuk, majd szobahőmérsékleten néhány órán keresztül szárítottuk. Ezután a gyöngyöket (Central Pharmaceuticals, Inc., Seymour, Indiana) gondosan betöltöttük az üres lágy zselatinkapszulákba. A kapszulába egy fecskendő segítségével a kapszula nyílásán keresztül könnyű ásványolajat injektáltunk, amíg a kapszula megtelt. Ezután a zselatinkapszula végeit a nyílás körül óvatosan megnedvesítettük kevés vízzel, majd összezártuk úgy, hogy a kapszulát 5-10 percen keresztül szorosan az ujjunk közé fogtuk, amíg a végek összezárultak.

- 18 A gyöngyök hatóanyagként 12,0 mg klórfeneramin-maleátot és 75,0 mg fenil-propanol-amin-HCl-t tartalmaztak. Ezek a gyöngyök differenciált bevonattal voltak ellátva, úgy, hogy a gyöngyök egy részéből a hatóanyag azonnal szabaddá váljon, míg a többiből a hatóanyag 12 óra alatt különböző időpontokban váljon szabaddá.

Claims (21)

Szabadalmi igénypontok

1. Lágy zselatinkapszula, amely egy folyadékot, és a folyadékban oldhatatlan egy vagy több részecskét tartalmaz, a részecskék a kapszula teljes belső térfogatát nem töltik ki, míg a folyadék/részecske elegy a kapszula teljes belső térfogatát kitölti.

2. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben a részecskék a folyadékban mozogni képesek.

3. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben a részecskék szabad szemmel láthatók.

4. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben a részecskék gyöngyök, amelyek átmérője körülbelül 149 - körülbelül 1190 mikron között.

5. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben a folyadék egy olaj.

6. Az 5. igénypont szerinti kapszula, amelyben az olaj félig szilárd anyagot képez szobahőmérséklet alá hűtve.

7. Az 5. igénypont szerinti kapszula, amelyben az olaj egy növényi olaj.

8. A 7. igénypont szerinti kapszula, amely egy feldolgozási segédanyagot is tartalmaz.

9. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben a részecskék a kapszula belső térfogatának legfeljebb 90%-át foglalják el.

10. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben az elegy egy jótékony hatású szert is tartalmaz.

11. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben a részecske egy gyógyszert tartalmaz.

12. Az 1. igénypont szerinti kapszula, amelyben a részecskék a kapszula belső térfogatának körülbelül 40 - körülbelül 80%-át foglalják el.

13. Eljárás az 1. igénypont szerinti kapszula előállítására, azzal jellemezve, hogy a kapszula belsejébe való töltés előtt az elegyet lehűtjük.

14. Lágy zselatinkapszula, amelyet a 13. igénypont szerinti eljárással állítunk elő.

15. Eljárás beavatkozásbiztos, lágy zselatinkapszula előállítására, azzal jellemezve, hogy egy lágy zselatinkapszulát egy jótékony hatású szert tartalmazó részecskékből és egy folyadék hordozóból álló eleggyel töltünk meg, amelyben a részecskék a kapszula teljes belső térfogatát nem töltik ki, míg az elegy a kapszula teljes belső térfogatát kitölti.

16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapszulába töltés előtt az elegyet félig megszilárdítjuk.

17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyadék hordozó egy jótékony hatású szert is tartalmaz.

18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részecskék gyöngyök, amelyek átmérője körülbelül 149 és 1190 mikron közötti, a folyadék egy olaj, és a részecskék a kapszula belső térfogatának legfeljebb 90%-át foglalják el.

19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a folyadék egy növényi olaj.

20. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a részecskék szabályozott hatóanyagleadású gyöngyök, amelyek köhögés, meghűlés és allergiás tünetek kezelésére szolgáló jótékony hatású szert tartalmaznak.

- 21 21. Lágy zselatinkapszula, amely egy gyógyászatilag elfogadható folyadék hordozóból, és egy gyógyszert tartalmazó részecskékből álló elegyet tartalmaz, amely részecskék a folyadékban nem oldódnak, és a részecskék a kapszula belső térfogatának körülbelül 90%-át foglalják el.