CN1130867A - 用基质包裹颗粒的制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及可药用制剂，它包含一种或多种基质形成物质，在该物质中包裹至少含有一种有益作用剂的颗粒。

Description

用基质包裹颗粒的制剂

本发明涉及固体、透明的或半透明的可药用制剂(糖锭剂，锭剂)，它包含一种或多种基质形成物质，在这些物质中包裹至少含一种有益作用剂的小的颗粒。这种制剂形式防止损害颗粒及其活性物质并且使得制剂填充物更明显和耐损。

糖锭剂(也称作锭剂或软锭剂)为盘状固体，含有在适当矫味基质中的医用试剂。基质可以是硬糖块，甘油明胶或糖与足够粘液的混合物以获得形状或形式的稳定。将这些产品放到口中，它们在口中慢慢溶解，释放活性组分。

糖锭剂可以由经过训练的和被许可的配制人员随时配制。传统的方法是将水加到粉状药物、糖和树胶的混合物中直至得到柔韧团。将该团状物做成卷并将该条状物切成片。可以将热稳定的化合物配入硬糖基中；这种制剂通常称糖锭剂。将含或不含粘合剂的糖浆经加热浓缩直到成为柔韧团，这时加入活性物质并揉捏混合物同时经温热使之成为均匀团块。通过一模具将该温热的团块加工成一定形状的产品，将该产品冷却就形成硬糖块。基于压缩来生产的方法已用于制备含热不稳定组分的糖锭剂。

本发明通过提供一种象糖锭剂一样的制剂作为颗粒，尤其是小颗粒(小珠)的载体工具，这是本领域的进展。借此，通过基质形成物质可以看到小颗粒的自然状态，除了这一事实外，在生产或包装后，在任一点上都可以看到完整的象糖锭剂一样的产品。

本发明包含可药用的制剂，它至少含一种可药用的透明或半透明的固态基质形成物质，在该物质中包裹至少含有一种有益作用剂的小的颗粒。

另一方面，本发明涉及用注入成型法生产这些产品的方法。

成品是一种药用制剂，它包含某种形成基质的、可食用物质，在该物质中包裹着含有或包括一种活性物质的小的颗粒。基质形成物质是某种食用物质，它在室温下是固体并且是透明，或半透明到其透明度可使得观察者在正常光线条件下通过肉眼可看到所包裹颗粒的部分或全部。锭剂和糖锭剂是用来说明本发明范围内制剂的。例如，在教科如Remingtor′s Pharmaceutical Science，18thEd.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，USA，PP 1644-1665(1990)和Sugar Confectionery Manufacture，E.B.Jackson，Ed，Van Nostrand Reinhold，New York，PP 245-247(1990)中可以看到糖锭剂和锭剂制剂组分的构成。

关于形成基质的物质，任何本领域已知是可食用的、在室温下为固体并在该温度下不是塑性的或韧性的、能作为小的颗粒基质并且使得包含在基质内的颗粒可见的物质都可用于这些制剂中。可以用一种化合物，例如蜡或糖或可使用物质的混合物来制备基质。混合物可以是同类化合物中的两种或多种物质，例如混合的糖，或者可以是两类或多类化合物的混合物，例如糖、蜡和多羟基化合物的混合物。使用混合物时，可以以化合物保留其原有特性的方式来使用，或者可以在生产过程中将其转化为第二种形式，该形式表示由亚单位结合成一个不同的化学实体，如当出现聚合或交联时所发生的。

优选的基质形成物质为糖或食用蜡。优选糖，如蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、来卡生(lycasin)和其它可用于制备锭剂的简单的和复杂的糖类。蜡如白蜡，gelucires，加洛巴蜡，氢化植物油，Labrafils，Comprital 888 ATO，Preciral，聚乙二醇，蜂蜡，石蜡，微晶蜡，乙酰化单酸甘油酯，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯。白蜡是本发明尤其优选的基质形成物质。

用本发明方法制备的基质可有两种类型，崩解或非崩解性的。非崩解性的基质可以用上述疏水性基质形成物质来制备。崩解性基质可以用亲水性和疏水性基质形成物质的组合来制备；它们的代表性物质可见上述物质的名单。可以调节疏水-亲水物质的比率来获得需要的崩解时间。

除使用亲水性基质形成物质外，也可以将崩解剂，如Ad-Di-Sol，Explotub，预胶凝化的淀粉，Crospovidone NF和配制领域已知的其它物质以细粉或小颗粒的形式并入基质中。

在本发明配方中可以使用任何种类的颗粒，只要它包括或含有一种或多种有益作用剂，在生产和贮存期间，在基质形成物质中是稳定的，并且具有足够大的粒度和在形状与颜色方面具有足够高的清晰度使得它在基质中是可见的。下文所述的着色的小颗料是最优选的。

术语“有益作用剂”指任一种化合物或物质，当哺乳动物按预期的用途以规定的方式服用后，它以这种或那种方式发挥作用。例如，药物是符合该定义的有益作用剂。但另外有大量其它的化合物，它们对使用者具有主观或客观的有益作用并也要包括在该术语含义范围内。例如当用于治疗消化不良时，抗酸剂或抗气剂(anti-gasagent)具有有益的作用。呼吸清新剂(breath freshener)给很多人提供客观和主观的有益作用。对那些需要补充饮食的人而言，营养剂如维生素，无机物或氨基酸补充剂是有益的。矫味剂和甜味剂提供主观的好处并且也提供能量来源，因此也包括在术语范围内。这些实例仅说明了要被包括在术语有益作用剂范围内的很多不同种物质中的几个。对本领域工作人员而言，其它的物质都是显而易见的。

本文最感兴趣的是药物及其释放。词“药物”用其广泛涵义并包括对使用者显示药理作用而且可以通过本文所述的SGC(软明胶胶囊)技术利用颗粒给药的任何作用剂。对本发明目的来说。药物的任何固体或液体形成，只要它可制成颗粒，都可使用，对于任何构成有益作用剂的化合物来说，也是这样。脂溶性和水溶性的药物都可使用。最感兴趣的是治疗咳嗽，感冒和过敏症的药物。它们包括抗组胺药；治疗炎症，疼痛和发热的药物；鼻减充血剂；祛痰药；用于咳嗽和感冒治疗的镇静药等。最优选盐酸苯丙醇胺，乙二磺酸卡拉美芬，对乙酰氨基酚，阿斯匹林或另一种的非甾体抗炎剂，盐酸伪麻黄碱(Pseudoephrine hydrochloride)，氢溴酸右甲吗南(美沙芬)，和马来那敏。

就所关心的颗粒粒度而言，主要考虑制备一定粒度的颗粒，使得它们在正常光线下，透过基质是肉眼可见的。在任一给定的胶囊中，小颗粒的粒质可以变化。优选的小颗粒具有的直径范围约为149-1190微米，最优选的颗粒粒度约为420-840微米(约20-40目)。在一给定的制剂中，颗粒粒度可以变化或者可以将狭小范围内不同的颗粒混合并且这些最终产品混合起来以提供选择具有不同颗粒粒度制剂的机会。

颗粒可以由纯作用剂或更经常的情况是该作用剂用保护层包衣，其中所述保护层可以影响或不影响颗粒溶解和释放活性组分的速度。制备纯作用剂颗粒主要是通过某种方法、通常为机械方法)使原材料成形。可加入某种包衣来保护纯化合物。为了功能和美观的原因，人们要包衣颗粒，所以包衣比不包衣更多见。有很多包衣颗粒的方法。倒如盘包衣是提供基础丸粒的成熟技术。更精致的方法是制备一核芯然后在核芯上加一层或多层包衣。如果有区别地包衣“种子”，即某些具有较厚的包衣层，将具有不同包衣厚度的任何颗粒都装填到一个胶囊中，那么药物可以在延长的时间内释放。该技术由R.H.Blythe在美国专利2,738,303中最先提出来。在该专利中他叙述到，将无壁种子(non-pariel seeds)(糖丸)过筛，放到包衣盘中，用糖浆湿润，用80∶20的硫酸右旋苯异丙胺和二水硫酸钙的混合物处理，然后干燥，由此制备单位剂量形式的治疗用制剂。将该方法重复数次来增加该糖丸上的药物；将其用滑石粉处理来制备芯丸。然后将这些芯丸用蜡-脂肪包衣溶液处理一次或多次来制备在芯丸外具有一层或多层脂肪的丸粒。近期的发展包括在芯丸的外面加一渗透壁，和药物溶解在颗粒的壁形成物质中并当碰到水时穿过它到达外面的制剂。在文献，例如在美国专利4,434,153中可以见到有关这种颗粒的参考，该专利的相关部分在这里被引入以作参考。也见美国专利4,961,932，它包含列有大量专利的名单，这些专利据说是关于微小或小药丸和包含它们的剂量形式。

可以将颗粒制成单一颜色，或者如果需要可制成不同的颜色。可以使用任何种类的染料或色淀，只要它们无毒或对使用者没有不利的或有害的作用即可。例如，可以制备蓝色的颗粒并与半透明的白蜡一起用于制备糖锭剂。或者可以将红色，白色和蓝色的小颗粒并入山梨醇基质中来提供一种令人赏心悦目的糖锭剂。

与活性组分的稳定性比较，颗粒的稳定性是必须考虑的另一因素。在生产锭剂所使用的条件下，颗粒必须保持在化学和物理上是稳定的。进一步，一旦进行生产时，颗粒和基质必须不进行某种化学和物理的相互作用。确定或限定所有会导致颗粒-基质相互作用的条件或组合是不可能的。然而，已知可溶解在山梨醇或玉米糖浆中的颗粒包衣不应该用来配制包衣的颗粒，其中这些糖是想用的基质形成物质。

不仅在这些制剂中，正如在任何配方中一样，也要考虑有益作用剂的稳定性。用来配制在化学上不降解产品的统一方法是不存在的。每个配方必须根据各自的具体情况来配制；这是配制领域经过训练的技术人员公知的。

就生产而言，在实施本发明中不存在任何限制。例如，通常通过制备糖块基体来制备糖锭剂，这是通过在搅拌或不搅拌下合并组分并蒸煮混合物来产生用于制备糖锭剂的原料的。然后将这一混合物的一部分保持在某高温下(保持该部分混合物为液态)用作稀释剂；在搅拌下将颗粒加到该液态混合物中产生分散体。将该物质倾入模具中，冷却并包装。

另外，可以用注入成型技术来制备产品。在以蜡作为基质形成物质的制备中，该方法是尤其适用的。将加热的蜡和颗粒的混合物通过注入成型装置，采用的方式是可以填充模具并在生产过程中冷却产品。或者，为了消除冷却步骤，将预先混合的室温下的物质流在加压下加到模具中。第三种方法是可以将基质形成物质的原料和颗粒的原料流混合，通过一混合装置并注射到模具中形成最终产品。其它注入成型方法也认为属于本发明范围内。

成品可以不经任何特殊的处理措施来包装，通常应该考虑的如需要防潮或避紫外光的问题，也需要注意。尽管优选的包装方法是让使用者在打开包装前，便可看到基质中的内含物和颗粒，也可用不透明的小瓶或整个包裹的方法包装产品来实施本发明。

本发明可以使用任何形式或形状。糖锭剂或锭剂的形状可以是统一的，如椭圆形的，正方形的，长方形的或多边形的。可以使用几何形状。尤其当应用注入成型技术时，可以制备成表示真实的或想象中的人或物的形状。形状和形式只受制备人员想象力的限制。

下列实施例用于说明本发明。它们不以任何方式限制本发明。

                     实施例1

        制备含小颗粒的蜡基质小粒剂(caplet)

将需要量的白蜡放到玻璃烧杯中并用热板在油浴中加热直到蜡熔化。将从Central Pharmaceuticals，Inc.Seymour，Indiana购得的小颗粒倾入熔化的蜡中并用刮勺搅拌，得到均匀的悬浮液。将熔化的蜡/颗粒悬浮液小心地倾入模具中并冷却形成硬的小粒剂。然后将这些小粒剂从模具中推出。

小颗粒中的活性组分是马来那敏12.0mg和盐酸苯丙醇胺75.0mg。将这些小颗粒有区别地包衣使得某些小颗粒立即释放活性组分，而其它的小颗粒在12小时中的一些时间点释放活性组分。

                        实施例2

     制备含小颗粒的澄明糖锭基质小粒剂

如下制备含小颗粒的澄明糖锭基质小粒剂

将需要量的山梨醇(70％溶液)和lycasin的混合物，以96∶4的比率加到带蒸汽套的蒸煮器中并蒸煮直到所有的水都蒸发掉。然后对容器实施真空并继续蒸煮直到在液态糖块分散体中所有的气泡都消失。将该熔融的糖块全部倒入不锈钢容器中并在烘箱中于110℃下贮存。将需要量的糖块基质转移到玻璃烧杯中并在机械搅拌下放置。将从Central Pharmaceutical，Inc.Seymour，Indiana购得的颗粒倾入糖块基质中并搅拌，得到均匀的悬浮液。将糖块基质/颗粒悬浮液中放入少量山梨醇(Neosorb)结晶体作为种子并小心地倾入模具中。将模具放置在40℃的烘箱中并冷却形成硬的小粒剂。将这些小粒剂从模具中推出。

在小颗粒中的活性组分是马来那敏12.0mg和盐酸苯丙醇胺75.0mg。这些小颗粒被有区别地包衣使得某些小颗粒立即释放活性组分，并且其它的小颗粒在12小时内的一些时间点释放活性组分。

Claims (9)

1、一种可药用制剂，它包含至少一种可药用透明或半透明固态基质形成物质，在该物质中包裹至少含有一种有益作用剂的颗粒。

2、权利要求1的制剂，其中该基质形成物质是蜡或食用糖并且所述颗粒是直径约为149—1190微米的小颗粒。

3、权利要求2的制剂，其中该有益作用剂是药物。

4、权利要求3的制剂，其中小颗粒是定时释放或立即释放的小颗粒，它包含治疗咳嗽、感冒和/或过敏症的药物。

5、权利要求1的制剂，其中小颗粒是定时释放或立即释放的小颗粒，它包含治疗咳嗽、感冒和/或过敏症的药物。

6、生产权利要求1中制剂的方法，该方法包含使用注入成型法。

7、权利要求6的方法，其中该基质形成物质是蜡。

8、权利要求7的方法，其中该制剂包含的小颗粒是崩解性的或非崩解性的。

9、权利要求7的方法，其中该制剂至少包含一种蜡作为基质形成物质并且该颗粒是小颗粒，包含定时释放或立即释放的小颗粒，所述小颗粒中含有治疗咳嗽、感冒和/或过敏症的药物。