CN1128947A - 包囊颗粒的软壳明胶 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在液体中包含颗粒的软壳明胶胶囊。
Description
本发明涉及含有在液体载体中的颗粒的软壳明胶胶囊。该胶囊填料是一种可药用液体和以一定浓度加到该液体中的适当大小颗粒的组合物,该浓度要使该液体填充胶囊空间时,不会使得胶囊移动时,颗粒会在液体中移动位置。这种现象使得填充物更明显。
引言
由多羟基化合物或另一种增塑剂增塑的液体明胶衍生的软弹性胶囊已成功地用于口服和栓剂药物剂型。这些胶囊是软的并具有其中填充有液体、糊状物或粉状物的球状明胶壳。胶囊可被制成多种形式,例如,这些胶囊在工业上可生产成圆形的、卵形的、长方形的、管状的、和栓剂形式。通常工业方法生产的胶囊在其长轴方向具有一缝口。在口服剂型中,通过加热密封过程生产缝口,以确保缝口是开口点并在胃中快速发生开裂(即少于5分钟)。用于栓剂的胶囊常常配制成使得该缝口在体腔的潮湿环境中破裂。这种药物释放剂型及与其制备相关的技术是公知的并可从研究和商业渠道获得。
本发明涉及改进的软明胶胶囊技术,它采用液体填充方法来释放药物。尤其,该改进涉及颗粒释放,并优选地以分散或悬浮在液体中且填充在软明胶胶囊中的小珠或小球形式进行的颗粒释放,其中液体含量小于其颗粒的充填空间。例如,植物油用作液体并将含有药物的颗粒以一定浓度加到该油中,使得当颗粒放置时,有一部分油不含有颗粒。
本发明简述
本发明包含一种改进的明胶胶囊制剂,其中的改进包括用混合物填充软明胶胶囊,该混合物含有包含至少一种有益试剂的颗粒和可包含一种有益试剂的无毒液体载体,其中,当液体/颗粒混合物填充到胶囊的内部总体积时,颗粒体积小于胶囊的内体积。
第二方面,本发明涉及一种填充物可见的软明胶胶囊的方法,该方法包括用混合物填充软明胶胶囊,该混合物含有包含至少一种有益试剂的颗粒和一种可含有有益试剂的无毒液体载体,其中,当液体/颗粒混合物填充到胶囊内部总体积时,颗粒填充的体积小于胶囊的内部体积。
另一方面,本发明包括一种制备的产品,它是一种具有软的、柔韧的明胶外壳和一种内部填充料的胶囊,该填充料含有与明胶外壳相容的可药用液体载体,并且包含不溶于所述液体的小载药颗粒,除了颗粒间的空间之外,该颗粒的体积不超过胶囊内部体积的约90%。
本发明详细描述
广义来说,本发明包括一种软明胶胶囊(SGC),它填充有液体和不溶性颗粒,但颗粒并不是如此之多以至于完全填满胶囊。这样,当胶囊倾斜时,颗粒在胶囊内部移动;胶囊和液体的配制是要使得移动颗粒是可观察的。颗粒移动使其更易于检测有缺陷的胶囊,如将无关材料填充到胶囊中或因某原因而使填充物漏出的胶囊。这样的体系特别有用于提醒最终使用者注意胶囊可能有某些缺陷的事实,例如当填充胶囊时所发生的。
这种胶囊由三部分组成,软明胶外壳、一种运载颗粒的相容的无毒液体和含有益试剂的颗粒,而且颗粒的筛分要使为数众多的颗粒适合于最终产品而不影响他们在载体/明胶环境中前后移动,而且该颗粒不粘合到胶囊壁也不在载体中凝聚。
优选的制剂包括含有一种具有中等粘度的轻油和圆形颗粒的软明胶外壳,该圆形颗粒不溶于油中或不会凝聚并且不粘合到明胶胶囊壁上。颗粒存在的量是要当胶囊静置时,使得部分油不含颗粒。换言之,胶囊顶部略有空间,该空间由悬浮剂(优选的制剂中的油)填充,并且胶囊的其余部分含有颗粒。显然,当颗粒与载体混合时,它必须仍然是肉眼可见的。同样,制成的SGC将是充分透明的,使得在正常光线条件下,无论怎样定位胶囊,通过明胶壁和载体可以看见颗粒。悬浮剂的粘度是当将胶囊倾斜或从静置的位置滚动时,要使胶囊中的颗粒可以很容易地移动;可以设想,为了使颗粒移动,将胶囊倾斜或滚动一点。
关于形成明胶壁的物质,可以使用本领域已知的任何物质以形成外壳。这些物质可包含交联剂或聚合剂,稳定剂,抗氧剂,保护光敏填充物的光吸收剂,防腐剂等。形成软明胶胶囊壁的物质在文献中是充分公开的并且对生产者和技术人员而言是熟知的。另外,在生产SGC制剂时,配制和混合组分可按本领域已知的任何途径或任何技术进行。
本发明可使用任何适合于SGC技术并可与颗粒相容的无毒液体。在室温或室温左右,该液体必须可流动并不干扰颗粒移动。并且液体的密度必须小于颗粒的密度,使得在正常使用时胶囊倾斜时,颗粒将沉降或在液体中流动。可以使用两种或两种以上液体的混合物;优选地,它们将是可混溶的液体。为了可以观察悬浮的颗粒这些物质必须透明到一定程度。按照高标准SGC技术,可以将添加剂如防腐剂,着色剂,稳定剂,UV吸收剂等混合到载体中。除了填充到胶囊中的颗粒所包含的试剂外,液体可以包含一种试剂,任何这种试剂都应该溶解在液体中并应该引起液体变得不透明。
优选的液体为油或多羟基醇,如甘油及其类似的多羟基醇,及其酯和聚碳酸酯或糖浆,也可以使用在室温下为液体的蜡,例如由Gatefosse,Elmsford,New York,USA生产的Labrafac Lipophile,Labrafil M1944CS,Labrasol,Transcutol,Peceol和Plurol;由Morflex,Greensboro,NC,USA生产的枸橼酸三乙酯,枸橼酸乙酰三乙酯,枸橼酸三-正丁酯或枸橼酸乙酰三-正丁酯;甘油三乙酸酯或其它不溶解明胶或颗粒的物质。
也可以使用这些物质的混合物。当作为GRAS物质时,植物油和矿物油是相当有用的并且在药物制备领域具有相当长的使用历史。例如,实用的植物油列表将包括蓖麻籽油,椰子油,花生油,棕榈核油,凯诺拉(canola)油,鳄梨油,月见草油,米糠油,璃璃苣油,葵花油,大豆油,棕榈油,玉米油和红花油。所有的油都可应用于本文所提到的上文SGC产品中。该列表是不详尽的;只要液体对人或动物的使用是安全的并具有上述必需的物理性质即可。
制剂中可以使用任何种类的颗粒,只要它包含有益的试剂,在悬浮液体中是稳定的,肉眼是可见的并且当胶囊倾斜时,在胶囊中是可移动的即可。
术语“有益的试剂”指当按规定的方法使用时,以一种或另一种对哺乳动物发挥作用的任何化合物或物质。例如,药物为该定义的有益试剂。但另外有大量其它化合物,它们对使用是具有主观或客观的有益作用,它们也包括在该术语含义的范围内。例如,当用于治疗消化不良时,抗酸剂或抗气剂具有有益作用。呼吸清凉剂对很多人提供主观和客观有益的作用。营养剂如维生素,矿物质或氨基酸添加物对需要补充其饮食的人来说是有益的。调味剂和甜味剂提供主观益处并且也提供能量的来源,它们也包括在内。这些实例仅说明包括在术语“有益的试剂”范围内的很多不同种物质中的少数几个。其它的对于本专业实际工作者来说都是显而易见的。
本文最关心的是药物和药物释放。词“药物”用其广义含义并包括对使用者产生药理作用的任何试剂,并且可按本文所述,通过SGC技术利用颗粒来给药。药物的任何固体或液体形式只要它能制成颗粒则都可以使用,对于任何构成本发明有益试剂的化合物而言是真实的,可以使用脂溶性和水溶性药物。用于治疗咳嗽感冒和过敏反应症状的药物是最有利的,它们包括抗组胺药;用于治疗炎症,疼痛和发热的药物;鼻减充血剂;祛痰药;用作咳嗽和感冒治疗的镇静剂等。最优选的是盐酸苯丙醇胺,咳美芬乙二磺酸盐,扑热息痛,阿斯匹林或另外的非甾体抗炎剂,假麻黄碱盐酸盐(Psedoeph-rino hydrochloride),美沙芬溴氢化合物和扑尔敏。
关于颗粒,限定因素仅仅是其大小,密度,稳定性,不与明胶壁粘合和不凝聚。
就所关心的大小而言,主要考虑制备一定大小的颗粒,使得它们在正常光条件下肉眼可见,同时使得它们足够小以便当胶囊倾斜时,可以在悬浮液中流动并互相翻滚。优选的颗料范围约为149-1190微米。在任何特定的胶囊中颗粒大小可以变化,只要这种变化没有大到使大颗粒把小颗粒遮掩住即可。优选颗粒大小约为420-840微米(约20-40目筛)。
可以用许多方法控制粒度。大颗粒可以通过研磨并过筛而减小。小颗粒可通过常规包衣技术而增大到需要的大小。参考本专业的方法和技术,将颗粒制成上述大小。
可以使用任何颗粒形状,只要该形状可以自由移动即可。在特定的SGC中,颗粒形状可以变化,即可以是圆的,不规则的,长方形的,椭圆形的,正方形的。颗粒可以具有不同的形状只要当SGC倾斜时,该颗粒可以彼此自由流动。优选的是圆形颗粒,小珠。
有很多使颗粒成形的方法,它包括简单地研磨物质,然后通过逐渐增大网眼的筛子过筛直至得到合适大小的颗粒类型,和通过混合和包衣系统制成圆形颗粒。
颗粒可以由纯试剂组成,或者更经常地,试剂可以由保护层包衣,该保护层可以影响或不影响颗粒溶解和释放活性组分的速度。纯试剂制成颗粒通常是使原料通过某种方法(通常为机械方法)而成形。可以加入某种包衣剂以保护纯化的化合物。为了功能和美观的原因,经常不只用一种物质包衣颗粒。有许多方法包衣颗粒。例如,盘包衣(pan coating)是公认的提供基本颗粒的技术。更高级的方法是制备一芯核,然后在芯核外面涂敷一层或多层包衣剂。如果将“核芯粒”有区别地包衣,即某些颗粒具有较厚的包衣层,将具有不同包衣剂厚度的任何颗粒装到一个胶囊中,那么药物可扩大释放时间。该技术是在美国专利2,738,303中由R.H.Blythe开创的。在该专利中,他描述了以单位剂量形式的治疗制剂,其制备方法为,将非包衣的芯(non-pariel)粒(糖丸)过筛,放到包衣盘中,用糖浆湿润,然后用硫酸右旋苯丙胺和硫酸钙二水合物的80∶20的混合物处理并干燥。将该方法重复几次来增加糖丸上的药物;用滑石粉处理来制备芯丸。然后将这些小丸用蜡-脂肪涂层溶液处理一次或多次以制备具有一层或多层脂肪包围芯丸的小丸。新的发展包括在芯丸外加一渗透壁和制剂,在该制剂中,将药物溶解在颗粒的成壁物质中并且药物通过该壁到达外部而接触水。在文献,例如,在美国专利4,434,153中可以找到关于这种颗粒的参考;本文引入有关部分供参考。也见美国专利4,961,932,它包含所述关于微小或小药丸及含有同样的剂量形式的大量所列举的专利。
在颗粒中可以使用色彩变化,以使得移动更明显。例如红,白和蓝颗粒的移动比所有的颗粒都是白色的所观察到的清楚得多。可以使用任何种类的染料或色淀,只要它们对使用者无毒或不具有不适合的或有害的作用即可。
为了观察颗粒移动,颗粒和液体的密度之间必须有所不同。例如,如果使用小珠,则可以将小珠制成重于载体液体。然而,也可以是相反的。即液体可以具有比小珠更高的密度,以便使得当胶囊倾斜时,液体将移动并推动漂浮的小珠到胶囊内的另一个位置。
当调配颗粒与液体和形成明胶壁物质的组分时,与试剂的稳定性相比,必须考虑的另一个因素是颗粒的稳定性。固体必须不溶于悬浮剂。其次,当颗粒与液体,形成明胶壁的物质和可以从壁形成物质中渗出的任何物质相接触时,颗粒必须保持化学惰性。要鉴别所有能导致颗粒-载体相互作用的组合物是不可能的。如果已知颗粒包衣剂溶于特定的载体中,并且该载体是所选择的载体,则该颗粒包衣剂不应用于配制包衣小珠。也应该注意用于制备SGC的明胶物质含大量水,它溶于悬浮剂中并且对颗粒具有有害的作用。
不仅在这些制剂中,正如在任何制剂中一样,也考虑有益试剂的稳定性。用于配制不产生化学降解的产品的单独处方是不存在的。每一种制剂必须根据具体情况,这属于制剂技术领域中技术人员的技巧。
这些胶囊提供以一个剂量形式同时释放吸收增强剂和生物利用率差的药物物质的极好的方法。吸收增强剂可溶解在油相中而药物可制备成小珠。生物利用率差的药物物质的实例为蛋白质,肽和亲脂性药物物质如灰黄霉素。吸收增强剂的实例为Labrafil M-1944CS,Labrafil M-2125 CS,Labrafac Hydro,Labrafil WL-2609BS,Labrafac CM-10和Labrasol。
另一种相同的变型是掺入部分填充粉剂形式的药物物质以促进生物利用率差的药物物质如亲脂药物。这种剂量形式的释放特征是立即释放全部剂量或立即释放装载剂量并持续释放维持剂量的组合以满足必要的治疗反应。
根据本剂量形式中要使用的活性药物组分的理化性质,可改变油相以溶解同样的装载剂量。因此,油相将包含两部分或更多部分,即药物可溶在其中的液体组分,药物极不易溶于其中的第二种液体组分和保证为达到所需释放形式而湿润的适宜小珠的第三种液体。上述液体组分可以是许多油如植物油,类脂类和表面活性剂。植物油包括特级精制油如玉米油,花生油,大豆油等。类脂类包括Labra-sol,Labrafac和Labrafac CM 10。上述第三种液体组分可以是表面活性剂。除上述三种液体组分外,可以使用第四种液体组分作为操作助剂。当以需要的浓度使用时理想的操作助剂应该是可与其它液体组分混溶并且当冷却时可以固化全部油相。操作助剂包括的油如椰子油,它在室温下为液体并具有低熔点。这种操作助剂的优点是在制备本剂型过程中,将小珠悬浮到油相中后,整个混合物可冷冻以得到半固体,这将避免小珠沉降。这种半固体混合物可以吸入软明胶胶囊中以制备本剂型。操作助剂因阻止小珠彼此粘合和与明胶壁粘合而也可以促进小珠在剂型内移动。
溶解在油相中的装载剂量的药物组分将迅速吸收到血流中并立即提供所需要的治疗效用。从悬浮在油相中的小珠连续释放药物物质将在所需的长时间内保持血中药量并在整个过程中提供治疗作用。
适宜地选择油相组分,将使我们能够溶解具有不同溶解性的装载剂量的药物。
使用本剂型,可以促进极不溶于水的高亲脂性药物物质的生物利用率。
本剂型通过将一种药物溶解在油中,另一种溶解在小珠中或者将两种药物制成两批分开的小珠,以释放两种药物物质,否则这两种药物物质将彼此相互作用。这种药物的实例可以是阿斯匹林和苯丙醇胺。
本剂型的另一个应用是释放两个剂量的两种药物。其中一个剂量是立即释放的一种药物的全部剂量、另一种药物的装载剂量,以及另一个药物是以连续释放方式释放的维持剂量。组合剂量形式的实例目前以小罩(caplet)形式出售,适于本剂量形式的是Seldane-D,其中,可将丁苯呱丁醇全部溶解在油相中并可将盐酸假麻黄碱制成小珠的形式。其它适于本剂量形式的组合形式为富马酸氯苯苄咯/盐酸假麻黄碱,苄苯呱咪唑/pse HCl,Ceterizine/pse HCl,Claritin/pse HCl和其它非镇静剂抗组胺药/减充血剂组合形式。类似地,药物的其它组合形式如镇痛药/减充血剂,抗组胺药/减充血剂,减充血剂/镇咳药,减充血剂/镇咳药/抗组胺药,镇咳药/抗组胺药,镇痛药/减充血剂/抗组胺药,镇痛药/抗组胺药,镇痛药/减充血剂/抗组胺药/镇咳药,抗高血压药/利尿药也适用于本剂量型式的释放。
通过任何有效的方法可以制备载体和颗粒的混合物;对于该步骤,没有任何特别的要求。这些混合物的制备要使得大量颗粒包含在最终SGC产品中,但并不多到完全填充明胶胶囊的空间。换句话说,最终产品为SGC产品,它由包含颗粒的液体填充,该颗粒填充SGC空间的体积不超过最终SGC产品内部容积的90%。优选的方法是颗粒填充量约为胶囊内部容积的40-80%。
在进行生产时,将使用标准的软壳明胶胶囊生产技术以制备产品。所用的生产技术的实例为板方法(plate procoss),由R.P.Sherer开创的旋转-模方法(rotary-die process),方法使用No-rtor胶囊机和由Lederle开发的Accogel机和方法。这些方法中的每一种都是成熟的技术并且对于任何想要制备软明胶胶囊的人来说都是可以广泛获得的。要声明,这些方法不分优劣,因为它们都能满足要实现本发明的人的需要。
本发明可以使用任何形式或形状,只要它可制备并在使用中该形状不具有限制点,该限制点将干扰颗粒和液体的移动而达到消除本发明优点的程度。胶囊可以是卵圆形的,正方形的,长方形的,具有小钟罩(bumbell)形状,看似沙漏,或具有多个侧面,例如八边形的,六边形的,五边形的等。
填充过程必须考虑颗粒将下沉,除非在生产过程中使用某种方法以保持颗粒均匀地分布在载体中。有很多方法可以实现这一点;每种方法都不分优劣。
下列实施例用于说明本发明。它们不以任何方式限定本发明。实施例
实施例1
制备小珠
将小珠悬在选择的油中并装到软凝胶胶囊中。另一种制备方法,用两个剂量器(dosators)分别将小珠和油装到同一个软凝胶胶囊中。将小珠部分填充到软凝胶胶囊中,使有足够的顶部空间,这部分只由油占据。
如下制备部分填充的SGC的方法。
从当地药店购买含维生素E的大软明胶胶囊。将各个胶囊在其一端切开以使有足够的开口以倒空胶囊内含物。通过该开口将这些胶囊的内含物挤出。然后,用无水乙醇洗涤这些空胶囊数次,以便除去先前内含物的所有痕迹并在室温下干燥数小时。将从CentralPharmaceuticals,Inc.,Seymour,Indiana获得的小珠小心地倾注到空的软明胶胶囊中。用注射器将轻矿物油通过开孔而注入到胶囊中直至装满。用少量水将明胶胶囊切口周围的边缘小心地湿润并用手指紧紧地握住胶囊将其推到一起(5-10分钟)直到边缘密封住。
小珠中的活性组分是扑尔敏12.0mg和苯丙醇胺盐酸盐75.0mg。这些小珠是不同涂层的,因此有些小珠立即释放活性组分,而其它的在12小时期间按几个时间点释放其活性组分。
Claims (12)
1、一种改进的明胶胶囊制剂,其中的改进包括用颗粒混合物填充软明胶胶囊,该混合物在可含有有益试剂的无毒液体载体中至少含有一种有益试剂,其中,当液体/颗粒混合物填充到胶囊内部总体积时,颗粒充填的体积小于胶囊内部体积。
2、根据权利要求1胶囊,其中颗料为直径约为149-1190微米的小珠,液体是油并且除了颗粒间的空间外,该颗粒的体积不超过胶囊内部体积的约90%。
3、根据权利要求2胶囊,其中有益试剂是药物。
4、根据权利要求3胶囊,其中液体是植物油。
5、根据权利要求4胶囊,其中小珠是定时释放或立即释放的小珠,它含有用来治疗咳嗽,感冒和/或过敏症状的药物。
6、根据权利要求5胶囊,其中小珠含量为胶囊内部体积的40-80%。
7、一种用于提供可以看见填充物的软明胶胶囊的方法,该方法包含用含有颗粒的混合物填充软明胶胶囊,该混合物至少含有一种有益试剂和可含有有益试剂的无毒液体载体,其中,当液体/颗粒混合物填充胶囊内部总体积时,颗粒的体积小于胶囊的内部体积。
8、根据权利要求7方法,其中颗粒是直径约在149-1190微米的小珠,液体是油并且颗粒的体积不超过胶囊内部体积的约90%。
9、根据权利要求8方法,其中有益试剂是药物。
10、根据权利要求9方法,其中液体是植物油。
11、根据权利要求10方法,其中小珠是定时释放或立即释放的小珠,它含有用来治疗咳嗽,感冒和/或过敏症状的药物。
12、一种生产产品,它是一种具有柔软的明胶外壳和内部填充物的胶囊,它含有可与明胶包衣相容的可药用液体载体并含有不溶于液体的小载药颗粒,除了颗粒间的空间外,该颗粒的体积不超过胶囊内部体积的90%。
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