JPH0665078A - リシンクロニキシネート含有医薬用軟カプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 長期間安定で、標準的機械類による製造が容
易で、さらに、カプセルを経口投与したとき治療作用が
迅速に開始し、従来市販されているリシンクロニキシネ
ートの錠剤よりも有害な副作用が少ないゼラチン軟カプ
セルを提供することにある。 【構成】 活性成分としてリシンクロニキシネートを含
む、このゼラチン軟カプセルは、平均分子量がおよそ２
００から１０００のポリエチレングリコール、グリセロ
ール（３−１０重量％）および水（５−１５％）を含む
親水性基剤をベースとする。このカプセルは痛みおよび
炎症に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、鎮痛および抗炎症性薬
剤のリシンクロニキシネート（lysine clonixinate）を
活性成分として含有する経口投与用医薬組成物（を服用
単位として含む軟カプセル）に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−〔（３−クロロ−２−メチルフェニ
ル）アミノ〕−３−ピリシンカルボン酸のＬ−リシン塩
（またはリシンクロニキシネート）は、西ドイツ特許出
願第２，２５３，１３４号明細書および米国特許第３，
９７３，０２７号に開示されている。これら両明細書
に、経口、非経口および直腸投与用製剤が引用されてい
る。

【０００３】経口投与はリシンクロニキシネートの好ま
しい投与経路であるが、錠剤が当業界で知られた唯一の
製剤タイプであり、市販されているのもこれだけであ
る。しかし、固形錠剤形または散剤充填硬殻カプセル形
のリシンクロニキシネートの経口投与は、消化管にかな
りの局所潰瘍を生じるという問題がある。他方、薬剤の
経口投与後の治療作用開始時間は重要な問題である：患
者の側から見れば、薬剤が可能な限り速やかに、痛みま
たは炎症解除を開始することが強く望まれる。従って、
より迅速な治療開始を提供し、しかも不快さの少ないリ
シンクロニキシネートの経口用医薬製剤の開発が必要で
あろう。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】弾性ゼラチン軟カプセ
ルは、医薬、ビタミン、栄養補充剤等の経口投与のため
の散剤充填硬殻カプセルまたは錠剤に代わるものとして
広く用いられている。これら軟カプセルは、慣用的な硬
カプセルまたは錠剤より嚥下が容易であることから、し
ばしば患者に好まれる。リシンクロニキシネートのよう
に極めて水溶性である化合物の場合、軟カプセル製剤は
殻が壊れやすく、それによって充填物質が漏出するとい
う問題がある。溶液または懸濁液形態の充填物中のリシ
ンクロニキシネートでは、この場合、酸化防止というま
た別の問題が生じる。

【０００５】本発明の目的は、有効単位投与量（an eff
ective unit dosage amount ）のリシンクロニキシネー
トを含有する軟カプセルであって、該カプセルが長時間
にわたり安定で、標準的機械類で容易に製造でき、さら
に現在市販されているリシンクロニキシネート錠剤より
も有害な副作用が少なく、経口投与により迅速な治療作
用を開始させることができるリシンクロニキシネート含
有軟カプセルを提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の一つの具体例
は、その充填物が、活性成分としてリシンクロニキシネ
ートを含み、当該充填物は、平均分子量がおよそ２００
から１０００のポリエチレングリコール, 重量で３から
１０％のグリセロールおよび５から１５％の水を含む親
水性基剤をベースとしていることを特徴とする、ゼラチ
ン軟カプセルタイプの単位投与量形医薬（a pharmaceut
ical dosage unit form ）である。単位投与量当たりの
推奨リシンクロニキシネート含有量は、２０から３００
ｍｇ、好ましくは１２５ｍｇである。好ましいポリエチ
レングリコールは平均分子量がおよそ４００である。カ
プセル充填物は、所望の場合は、保存料、香料および／
または甘味料のような付加成分を含むことができる。リ
シンクロニキシネートは、実質的に充填物に溶解されて
あり、カプセル殻が溶解するとき速やかに腸管内に放出
される。

【０００７】本発明の充填物は、慣用的なゼラチン軟カ
プセル殻とともに用いることができる。慣用的な殻製剤
の場合、およそ３０−３５重量部のゼラチン、およそ１
５−４８重量部の可塑剤（例えばグリセロールまたはソ
ルビトール）および１６−４０重量部の水が含まれる。
さらに、ゼラチン殻は、混合パラベンのような保存料を
僅かな比率で含むことができる。慣用的な方法では、ゼ
ラチン組成物は、真空条件下で混合され溶融される。カ
プセルは、慣用的な方法および装置を用いて、同時に成
形され充填される。ゼラチンカプセルは、所望の形およ
びサイズに成形され、それによって、通常は水の助けを
借りて容易に嚥下することができる。生成されたカプセ
ルは、水および消化液に溶ける。

【０００８】本発明の充填物において用いられるポリエ
チレングリコールの平均分子量の幅（およそ２００から
１０００）は、極めて重大である。なぜならば、極めて
低分子量のポリエチレングリコールは、慣用的なゼラチ
ン軟カプセルの殻を通過して拡散する傾向があるからで
ある。翻って、高分子量のポリエチレングリコールを使
用した場合、あまりに粘稠でポンプ注入が不可能な担体
を生じる傾向があり、通常の機械類では製造が困難であ
る。

【０００９】本発明の投与量単位に対応する充填物中の
グリセロール（３−１０重量％）および水（５−１５重
量％）の含有量は、ポリエチレングリコールとゼラチン
軟カプセル殻との間の望ましくない一切の相互作用を減
少させるために極めて重大である。グリセロールおよび
水は、充填物とゼラチン軟カプセル殻の水分含有量の間
に一種の平衡を設定することによって、湿潤剤（humect
ants）として機能する。同様に、グリセロールは、ポリ
エチレングリコールがゼラチン軟カプセルから過剰量の
可塑剤を取り除かないように、平衡可塑剤（equilibriu
m plasticiser）として作用する。従って、水およびグ
リセロールは、ポリエチレングリコールがゼラチン軟カ
プセルを硬く脆くさせ、取り扱い中に破損したり穴が開
き易くなるのを防止する。本発明の好ましい充填組成物
は、実施例１のようなものである。

【００１０】リシンクロニキシネートはカプセルの充填
物中に溶解されて保持されており、従って、殻が溶解し
たときは消化管に速やかに放出されるという事実は、当
業界で既知の対応する錠剤の生体利用度より高い生体利
用度を、本発明のカプセルに与えるものである。この特
色（これは実施例２の薬理学キネティクスにより示され
ている）は、患者に対するより迅速な治療の開始を表
し、したがって、現在市販されている錠剤を越える利点
である。本発明の単位投与量形態による投与はまた別の
利点を有する。すなわち、殻が溶けるとき、リシンクロ
ニキシネートはその環境中に非常に速やかに拡散する。
したがって、局所糜瀾、およびそれに付随する害または
不快さは、現時点での錠剤より少ない。本発明のカプセ
ルは、標準的機械類で容易に製造され、以下の実施例３
で示したように、高い湿度の下で１年以上安定であるこ
とが分かった。

【００１１】

【実施例】実施例１ リシンクロニキシネートのゼラチン軟カプセルの調製 表１に示したカプセル当たりの組成物を有する２種の充
填物質を調製した。充填物質を窒素雰囲気化で完全に混
合し、慣用的な軟ゼラチン殻でカプセル被覆した。この
充填物質は非膨張性で、慣用的なゼラチン軟カプセルの
製造方法（例えば米国特許第２，２８８，３２７号、同
２，３１８，７１８号に開示されたようなもの）に適合
することが分かった。さらに、ゲル化された充填物質は
温度に対して安定で、過剰量の水または可塑剤を弾性ゼ
ラチン軟カプセルから取り去ることはなかった。

【００１２】 表１ カプセル充填組成物の典型例 （ｍｇ／カプセル） ───────────────────────────────── 成分 充填例Ａ 充填例Ｂ ───────────────────────────────── リシンクロニキシネート １２５ １２５ ポリエチレングリコール４００ ３４４ ２９３ 無水グリセロール ３５ ３１ 水 ５６ ５０ ─────────────────────────────────

【００１３】実施例２ リシンクロニキシネートのゼラチン軟カプセルと錠剤と
の薬理キネティクス比較試験 慣用的な薬理キネティクス比較実験を、絶食させた２８
人の健常人ボランティアで実施した。そのうちの１４人
に、市販のリシンクロニキシネートの錠剤１２５ｍｇを
１回投与し、他の１４人に、表１の充填物組成Ａを有す
るゼラチン軟カプセル形として同じ用量を投与した。得
られた薬理キネティクスの結果は表２に示す。

【００１４】 表２ ２種の剤形の薬理キネティクスパラメーター ───────────────────────────── パラメーター ゼラチンカプセル 錠剤 ───────────────────────────── ｔ_1/2 （ｈ） ０．１７ ０．２９ ｔ_max （ｈ） ０．５ １．０ ＡＵＣ（μｇ／ｈ／ｍｌ） １０．３６ １０．０９ Ｃ_max ( μｇ／ｍｌ） ４．８ ５．６ ───────────────────────────── 註記：ｔ_1/2 は半減期；ｔ_max はＣ_max が得られる時
間；ＡＵＣは曲線内の面積；Ｃ_max は最大濃度。

【００１５】実施例３ リシンクロニキシネートのゼラチン軟カプセルの安定性
試験 実施例１にしたがって調製した２種の典型的なゼラチン
軟カプセルの安定性試験を、２０−２５℃で５０−７０
％の相対湿度の条件下で、３６ヵ月の期間にわたって実
施した。カプセルは破損の兆候もなく安定で、活性成分
は、例えば酸化による変化は認められなかった。

【００１６】

【発明の効果】上記したところから明らかなように、本
発明によれば、長期間安定で、標準的機械類による製造
が容易で、さらに、カプセルを経口投与したとき治療作
用が迅速に開始し、従来市販されているリシンクロニキ
シネートの錠剤よりも有害な副作用が少ないゼラチン軟
カプセルが提供される。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 軟カプセルの充填物が、活性成分として
   リシンクロニキシネートを含み、当該充填物が３−１０
   重量％のグリセロール、５−１５重量％の水、およびお
   よそ２００から１０００の平均分子量を有するポリエチ
   レングリコールを含むことを特徴とする、ゼラチン軟カ
   プセルタイプの単位投与量形医薬。
2. 【請求項２】 上記リシンクロニキシネート含有量が２
   ０から３００ｍｇである、請求項１に記載の単位投与量
   形医薬。
3. 【請求項３】 上記リシンクロニキシネート含有量が１
   ２５ｍｇである、請求項２に記載の単位投与量形医薬。
4. 【請求項４】 上記ポリエチレングリコールの平均分子
   量がおよそ４００である、先行する請求項１ないし３の
   いずれか一に記載の単位投与量形医薬。