PL166678B1

PL166678B1 - Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierajacego9-(4-hydroksy-3-hydroksymetylobut-1-ylo)-guani e , jej sole i estry PL PL PL

Info

Publication number: PL166678B1
Application number: PL91295865A
Authority: PL
Inventors: Hazel-Ann Griffiths; Alan J Goodall; Joshua Oduro-Yeboah
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1990-01-26
Filing date: 1991-01-24
Publication date: 1995-06-30
Also published as: CA2074503A1; DE69122229D1; ATE142880T1; GR3021385T3; CY1999020I2; WO1991011187A1; CY1984A; DE69122229T2; CA2074503C; IL97008A; KR0170414B1; LU90110I2; EP0511991A1; IL97008A0; JP2545317B2; HU215842B; IE910249A1; HK218996A; HU9202431D0; FI923371A0

Abstract

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego typu olej-w-wodzie zawierajacego 9-(4- hydroksy-3-hydroksymetylobut-1-ylo)guanine, jej sole i estry, zwanej penciclovirem i co naj- mniej 30% wagowych glikolu propylenowego do leczenia infekcji wirusowych skóry i blony sluzowej, znamienny tym, ze ogrzewa sie skladniki fazy olejowej az do stopienia i miesza z faza wodna obejmujaca gikol propylenowy w temperaturze analogicznej do temperatury fazy olejo- wej, przy czym penciclovir wprowadza sie do fazy olejowej albo do fazy wodnej i calosc pozostawia do ochlodzenia. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego zawierającego

9-(4-hydroksy-3-hydroksymetylobut-l-ylo)guaninę, jej sole i estry do stosowania miejscowego, nadającego się do leczenia infekcji wirusowych skóry i błony śluzowej.

W opisie patentowym EP-A-141927 (Beecham Group p.l.c.) opisano 9-(4-hydroksy-3hydroksymetylobut-l-ylo)guaninę znaną jako związki BRL 39123 lub penciclovir, jej sole i estry oraz jej zastosowanie do leczenia infekcji wywołanych wirusem opryszczki. Jako odpowiednią drogę podawania opisano stosowanie miejscowe. W niniejszym opisie przez penciclovir należy rozumieć również sole i estry tego związku.

Przy preparatach antyopryszczkowych do użytku miejscowego ważne jest, aby ilość leku uwalnianego z preparatu była wystarczająca do wywarcia znacznego działania antywirusowego i aby lek szybko docierał do miejsca działania w skórze.

Ważna jest szybka penetracja, ponieważ w większości przypadków choroba naskórkowa wywołana wirusem pojawia się w ciągu pierwszych 24 godzin po zakażeniu. Gdy już raz powstanie infekcja i zostanie uszkodzona zrogowaciała warstwa skóry, szybkie wejście czynników odpornościowych żywiciela może pozostawić pod znakiem zapytania wartość chemioterapii.

W opisie patentowym EP-Ai-216459 przedstawiono sposób wytwarzania 9-(4-hydroksy-3hydroksymetylobut-1-ylo)guaniny w postaci wodzianu oraz soli sodowej. Opis ten nie dotyczy preparatu farmaceutycznego.

W opisie patentowym EP-A1-0044 543 przedstawiono preparat farmaceutyczny do leczenia infekcji wirusowej skóry zawierający 9-(2-hydroksyetoksymetylo)guaninę (acyclovir) oraz glikol propylenowy.

Chociaż acyclovir i penciclovir pochodzą z tej samej klasy strukturalnej związków, to struktura łańcucha bocznego pencicloviru jest bardziej rozgałęziona dwoma grupami OH, zaś łańcuchy acycloviru są proste z pojedynczą grupą OH. Dlatego nie należało oczekiwać zdolności ekstrapolowania pencicloviru przy penetracji skóry takiej samej jak acycloviru.

Obecnie stwierdzono, że penciclovir w połączeniu z co najmniej 30% wagowymi glikolu propylenowego i z wodą w preparacie farmaceutycznym do stosowania miejscowego wytworzonym sposobem według wynalazku pozwala otrzymać ulepszone właściwości w porównaniu z preparatami tradycyjnymi.

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego typu olej-w-wodzie do leczenia infekcji wirusowych skóry lub błony śluzowej, według wynalazku polega na tym, że ogrzewa się składniki fazy olejowej aż do stopienia i miesza z fazą wodną obejmującą glikol propylenowy w temperaturze analogicznej do temperatury fazy olejowej, przy czym penciclovir wprowadza się do fazy olejowej albo do fazy wodnej i całość pozostawia do ochłodzenia.

166 678

Nowy preparat wytworzony sposobem według wynalazku do stosowania miejscowego może zawierać 0,075-10% wagowych pencicloviru i 30-60% wagowych glikolu propylenowego oraz os 15% wagowych wody (aż do 50% gdy występuje faza olejowa).

W korzystnym aspekcie preparat wytworzony sposobem według wynalazku zawiera 1-10% wagowych pencicloviru, 30-50% wagowych glikolu propylenowego, od 20% wagowych wody (do 40% gdy występuje faza olejowa), podczas gdy najkorzystniejszy preparat zawiera 2-5% wagowych pencicloviru, 35-45% wagowych glikolu propylenowego, 25-40% wagowych wody razem z fazą olejową. W szczególności preparat wytworzony sposobem według wynalazku zawiera około 40% wagowych glikolu propylenowego.

Ilość pencicloviru obecnego w preparacie powinna być co najmniej wystarczająca do utrzymania antywirusowo skutecznego stężenia w miejscu infekcji, bez wykazywania oznak toksyczności. Optymalne stężenie pencicloviru będzie zależeć od jego rozpuszczalności w nośniku. W sposobie według wynalazku penciclovir może być dodawany w stężeniu przekraczającym jego rozpuszczalność, ażeby zapewnić zapas i utrzymać w nośniku nasycenie środkiem antywirusowym. Szczególnie korzystnie w powyższym wykonaniu według wynalazku dodaje się ten składnik w ilości 0,5-10% wagowych, na przykład 2-8%, korzystnie 5%.

Jako wodę do sporządzania preparatu korzystnie stosuje się wodę oczyszczoną za pomocą destylacji, wymiany jonowej lub innym odpowiednim sposobem.

Fazę olejową emulsji według wynalazku można utworzyć ze znanych składników znanym sposobem. Mimo, że faza ta może po prostu zawierać środek emulgujący (zwany emulgatorem) pożądane jest, aby zawierała mieszaninę co najmniej jednego emulgatora z jedną lub kilkoma zarobkami obejmującymi oleje, tłuszcze i/lub woski wraz z ewentualnymi środkami błonotwórczymi oraz stabilizatorami, jak również środkami zagęszczającymi m. in. oleje. Korzystnie, jak wyjaśniono bardziej szczegółowo poniżej, wraz z lipofilowym emulgatorem pełniącym funkcję stabilizatora, wprowadza się dodatkowy stabilizator hydrofilowy. Korzystne jest również włączenie zarówno oleju jak i tłuszczu. Emulgator(y) składają się na tak zwany wosk emulgujący a wosk wraz z olejem i/lub tłuszczem składają się na tak zwaną emulgującą bazę maści, która tworzy zdyspergowaną olejową fazę emulsji.

Preparaty miejscowe typu olej-w-wodzie mogą być sporządzane wieloma metodami, z których wszystkie zależą głównie od uszeregowania emulgatora lub środka emulgującego i stabilizatora emulsji na granicy faz olej/woda z niepolarnymi lub lipofilowymi grupami rozpuszczalnymi w oleju i polarnymi lub hydrofitowymi lub lipofilowymi grupami rozpuszczalnymi w fazie wodnej lub ciekłej. Tak więc, bardziej polarne emulagtory hydrofitowe dają emulsje olej-w-wodzie. Zasada ta została określona „równowagą hydrofilowo-lipofilowej“ (H.L.B.) przez W. C. Griffena J. Soc. Cosmet. Chem. 1954,5,249 i różnym emulgatorom zostały przypisane numery HLB na podstawie których można przewidzieć ich zachowanie ze składnikami fazy wodnej i fazy olejowej (do których teoretycznie mają zastosowanie wymagane liczby HLB).

Emulgatory i stabilizatory emulsji odpowiednie do stosowania w sposobie według wynalazku obejmują monostearynian sorbitowopolioksyetylenowy (polysorbate 60), monostearynian sorbitu, monooleinian sorbitu, alkohol cetostearylowy, alkohol mirystylowy, monostearynian glicerylu, siarczan sodowo-laurylowy, Cetomacrogol 1000 i Carbomer 940.

Wybór odpowiednich olejów i tłuszczów dla preparatu prowadzi do uzyskania pożądanych własności kosmetycznych. Zatem krem powinien być korzystnie produktem nietłuszczącym, nieplamiącym i spierającym się, o odpowiedniej konsystencji, aby uniknąć wycieków z tub lub innych pojemników. Odpowiednie są substancje o stosunkowo wysokich temperaturach topnienia, takie jak wosk pszczeli, częściowe glicerydy kwasów kapronowego i kaprylowego lub olej silikonowy, miękka biała parafina i/lub ciekła parafina lub inne oleje mineralne lub roślinne. Można również stosować prostołańcuchowe lub rozgałęzione mono- lub dwuzasadowe alkiloestry takie jak adypinian dwuizopropylu, stearynian izoacetylu, dwuestry glikolu propylenowego z tłuszczowymi kwasami z oleju kokosowego, mirystynian izopropylu, oleinian decylu, palmitynian izopropylu, stearynian butylu, palmitynian 2-etyloheksylu lub mieszany ester kwasu 2-etylopentylokarboksylowego z mieszaniną alkoholi cetylowego lub stearylowego znany jako Crodamol CAP.

166 678

Tak samo jak kremy, preparat wodny/olej-w-wodzie może być płynem do przemywania, pudrem w kremie, żelem, sprayem, aerozolem, mazidłem lub sztyftem żelowym, które sporządza się znanymi sposobami, na przykład tak jak opisano w standardowych podręcznikach farmaceutycznych i kosmetycznych, takich jak Harry'ego Cosmetology opublikowana przez Leonard Hill Books, The British Pharmacopoeia, USP dwudzieste pierwsze wydanie poprawione (USP XXI) (1984) w dystrybucji Mack Publishing Company.

Aerozol - Aerozole farmacuetyczne są produktami pakowanymi pod ciśnieniem i zawierają składniki o działaniu leczniczym, które uwalniają się po zadziałaniu odpowiedniego układu zaworowego. Określenie „aerozol używa się w odniesieniu do rozpylania w postaci drobnej mgły, która jest emitowana ze zbiornika ciśnieniowego zawierającego składnik aktywny i propelent. Jednakowoż określenie to zostało użyte w szerszym znaczeniu i obejmuje wszystkie produkty zawarte w pojemnikach ciśnieniowych, przy czym niektóre dostarczają piany lub półstałe płyny. Zgodnie z tym, o ile nie zaznaczono inaczej, nawiązanie tutaj do preparatu w aerozolu należy rozumieć, że obejmuje kompozycje farmaceutyczne do stosowania zewnętrznego, zawierające farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, który obejmuje propelent, przy czym kompozycje te przystosowane są do stosowania w pojemnikach ciśnieniowych, z których kompozycja wydostaje się w postaci mgły, piany lub półstałej cieczy.

Aerozol na ogół składa się z pojemnika, propelenta, koncentratu zawierającego składnik aktywny, zaworu (który może być zaworem odmierzającym) i urządzenia uruchamiającego. Charakter tych składników określa cechy takie jak szybkość podawania, gęstość piany i lepkość płynu. Aerozole mogą być dwufazowe (gaz i ciecz) lub trójfazowe (gaz, ciecz i ciało stałe) lub mogą być preparatami ciekłymi. Preparaty dwufazowe składają się z roztworu składników aktywnych w płynnym propelencie i z odparowanego propelenta. Rozpuszczalnikiem może być propelent lub mieszanina propelenta i współrozpuszczalnika takiego jak alkohol i glikole polietylenowe, które często stosowane są do zwiększenia rozpuszczalności składników aktywnych. Preparaty trójfazowe stanowią zawiesinę lub emulsję składnika(ów) aktywnego(ych) i dodatkowo odparowanego propelenta. Zawiesina składa się ze składnika(ów) aktywnego(ych) zdyspergowanego w układzie propelenta z pomocą odpowiednich zarobek takich jak środki zwilżające i/lub stałe nośniki takie jak talk lub krzemionki koloidalne. Preparat pianowy stanowi emulsję zawierającą jeden lub więcej składników aktywnych, środków powierzchniowo czynnych, wodnych lub niewodnych cieczy i propelenty. Jeśli propelent jest w fazie wewnętrznej (nieciągłej) (tzn. typu olej-w-wodzie) wypływa trwała piana a jeśli propelent jest w fazie zewnętrznej (ciągłej) (tzn. typu woda-w-oleju) wypływa mgła lub szybko zanikająca piana [patrz The United States Pharmacopeia, XXI („USP) przy 1334].

Żele - Żele są układami półstałymi składającymi się bądź z zawiesin wytworzonych z małych cząstek nieorganicznych bądź z dużych cząstek organicznych wzajemnie przenikających się z cieczą. Gdy żel składa się z siatki małych drobnych cząstek, klasyfikuje się jako układ dwufazowy. W układzie dwufazowym, klasyfikuje się jako układ dwufazowy. W układzie dwufazowym, jeśli wielkość cząstek fazy zdyspergowanej jest stosunkowo duża, czasami żel określany jest jako magma. Zarówno żele jak i magmy mogą być tiksotropowe - odstawione tworzą ciała półstałe, zaś po zamieszaniu stają się ciekłe.

Jednofazowe żele składają się z organicznych makromolekuł jednolicie rozprowadzonych w cieczy tak, że nie istnieją widoczne granice między zdyspergowanymi nakromolekułami a cieczą. Jednofazowe żele mogą być sporządzone z syntetycznych makrocząsteczek [np. Carbomeru* = zarobki, które w tym omówieniu zaznaczone są gwiazdką, klasyfikowane są jako preparaty według farmakopei (USP lub BP)] lub z naturalnych żywic np. tragakantu*. Te ostatnie preparaty nazywane są również mazidłami. Chociaż jednofazowe żele są zwykle wodne również jako faza ciągła mogą być stosowane alkohole i oleje. Na przykład, olej mineralny może być połączony z żywicą polietylenową tworząc żel, który może być stosowanyjako oleista baza maści [patrz USPjak wyżej, przy 1336].

Lotion - Korzystne płyny do przemywania obejmują emulsje płynne lub tiksotropowe przeznaczone do zewnętrznego stosowania na ciało. Płyty te są emulsjami typu olej-w-wodzie stabilizowanymi za pomocą środka powierzchniowo czynnego. Podczas długiego stania mogą się one rozdzielić lub rozwarstwić i przed każdym użyciem należy je wstrząsnąć. Wymagane jest odpowiednie zakonserwowanie przed zanieczyszczeniami bakteryjnymi (patrz UPS jak wyżej, przy 1337).

166 678

Sztyft żelowy - Określenie sztyft żelowy podane jest w Harry'ego Cosmeticology, wydanie 6, przy 740.

Mazidła - Mazidła są roztworami lub mieszaninami różnych substancji w oleju, alkoholowych roztworach mydła lub emulsjami jak w obecnym wynalazku. Są one przeznaczone do stosowania zewnętrznego zwykle przez nacieranie lub wcieranie w skórę, przy czym baza olejowa lub mydlana uapewnia łatwe stosowanie i masaż.

Spray - W niniejszym opisie preparaty w postaci sprayu stanowią roztwory wodne różnych leków, które stosuje się zewnętrznie z pojemnika zaopatrzonego w środki do rozpylania np. atomizer lub rozpylacz.

Sposób sporządzania emulsji będzie oczywiście różny zależnie od ilości i charakteru składników, ale tym niemniej będzie prowadzony zgodnie z technikami znanymi w technologii emulsji (patrz The Pharmaceutical Codex, Londyn, The Pharmaceutical Press, 1979). W korzystnym sposobie penciclovir może być wprowadzony w emulgowaną maść przed emulgowaniem z częścią wodną. Alternatywnie penciclovir można najpierw całkowicie włączyć w część wodną gdzie utworzy roztwór sam lub zmieszany roztwór/Kiwiesinę, a następnie zemulgować w bazie maści, albo z części wodnej można sporządzić emulsję a pozostałą część wody, glikolu propylenowego i pencicloviru dodać do tej emulsji i zemulgować. Przy tym postępowaniu korzystnie podgrzewa się część wodną i bazę maści do temperatury około 40-80°C, korzystnie 50-70°C przed zemulgowaniem, które osiąga się przez energiczne mieszanie na przykład w standardowym mikserze laboratoryjnym. Drobniejsze dyspersje fazy olejowej można otrzymać przez homogenizowanie lub mielenie w młynie koloidalnym.

Preparaty zewnętrzne wytworzone sposobem według wynalazku można stosować do leczenia i zapobiegania infekcjom wirusowym wywoływanym przez wirusy opryszczki, takie jak wirus opryszczki pospolitej typy 1 i 2 oraz ospy wietrznej i półpaśca. Preparat powinien być stosowany w obszarze zainfekowanym 2-6 razy dziennie, korzystnie 2-3 razy.

Następujące przykłady ilustrują wynalazek. Kremy zawierające glikol propylenowy.

Przykład I.

Faza olejowa:

Polawax NF (stały wosk otrzymany z alkoholu cetostearylowego zawierający polioksyetylenową pochodną estru sorbitanu kwasu tłuszczowego) Biała miękka parafina

BRL 29123 (penciclovir) % wagowe

10,0

5,0

Siarczan sodowo-laurylowy Glikol propylenowy Woda destylowana do

Faza wodna:

0,77

44,0

100,0

Przykład II.

Alkohol cetostearylowy Biała miękka parafina Monostearynian glicerylu BRL 39123 (penciclovir)

Faza olejowa:

18,781

7,50

2,2

Siarczan sodowo-laurylowy Glikol propylenowy Woda destylowana do

Faza wodna:

0/75

44,0

100,0

16^678

Przykład III.

Faza olejowa:	% wagowe
Alkohol cetostearylowy	7,41
Biała miękka parafina	14,25
Ciekła parafina	5,70
BRL 39123 (penciclovir)	3,0
Faza wodna:
Siarczan sodowo-laurylowy	0,86
Glikol propylenowy	-4),0
Woda destylowana do	100,0
Przykład IV.
Faza olejowa:	% wagowe
Alkohol cetostearylowy	7,8
Biała miękka parafina	15,0
Jasny olej mineralny	6,0
BRL 39123 (penciclovir)	0,5
Faza wodna:
Cetomacrogol 1000 (eter monocetylowy
glikolu polietylenowego 1000)	0,9
Glikol propylenowy	<40,0
Woda destylowana do	1(00,0
Przykład V.
Faza olejowa:	% wagowe
Alkohol cetostearylowy	7,(8
Biała miękka parafina	15,0
Adypinian dwubutylu	20,0
BRL 39123 (penciclovir)	0,5
Faza wodna:
Siarczan sodowo-laurylowy	0,9
Glikol propylenowy	25,0
Woda destylowana do	1M.0
Przykład VI.
Faza wodna:	% wagowe
Siarczan sodowo-laurylowy	0,85
Glikol propylenowy	<00
Woda destylowana	26,07
Faza olejowa:
Alkohol cetostearylowy	7,33
Ciekła parafina	5,(64
Carbomer 940 (kwas poliakrylowy)	1,(00
BRL 39123 (penciclovir)	5,(00
Biała miękka parafina do	ΙΜ,Ο

Sposób wytwarzania

Składniki fazy olejowej ogrzano do temperatury 65-70°C, stale mieszając aż do roztopienia. Do stopionej fazy olejowej dodano BRL 39123 (penciclovir) i homogenizowano przez 5 minut. Fazę wodną ogrzano do temperatury 65-70°C i mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia, po czym dodano ją do fazy olejowej, utrzymywano w tej samej temperaturze i homogenizowano przez 10 minut. Krem mieszano podczas chłodzenia i w temperaturze 40-45°C obniżono ciśnienie do 900 hPa. Mieszanie kontynuowano, aż do obniżenia temperatury do 25-30°C, po czym krem zapakowano do stałych pojemników.

166 678

Poniżej przedstawiamy dane porównujące penetrację podskórną „in vitro“ pencicloviru w uwodnionym kremie BP i preparatach z glikolem propylenowym, wytworzonych sposobem według wynalazku. Dane domiejscowe przedstawiono poniżej dla czterech próbek każdego preparatu.

Preparat (5% pencicloviru)	Stan równomiernego przepływu (pgcm‘^ah'1)	Stopień przepływu
Uwodniony krem BP (AC)	0,0185	1
AC zawierający 20%
glikolu propylenowego	0,2873	16
AC zawierający 40%
glikolu propylenowego	0,5133	28

Należy zauważyć, że istnieje znaczna poprawa penetracji pencicloviru w preparatach glikolu propylenowego zwłaszcza zawierającego 40% glikolu propylenowego w porównaniu do standardowego preparatu BP.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,100 zł.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego typu olej-w-wodzie zawierającego 9-(4hydroksy-3-hydroksymetylobut-1-ylo)guaninę, jej sole i estry, zwanej penciclovirem i co najmniej 30% wagowych glikolu propylenowego do leczenia infekcji wirusowych skóry i błony śluzowej, znamienny tym, że ogrzewa się składniki fazy olejowejaż do stopienia i miesza z fazą wodną obejmującą gikol propylenowy w temperaturze analogicznej do temperatury fazy olejowej, przy czym penciclovir wprowadza się do fazy olejowej albo do fazy wodnej i całość pozostawia do ochłodzenia.