TW307687B - - Google Patents

Description

鍾濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 307687 A7 B7 五、發明説明（/) 發明範_ 本發明係蘭於一種局部用蕖劑配方，此蕖劑適用於治 療皮虜和黏膜的病毒戚染。 EP-A-141927 (Beecham Group p.l.c.)掲示9 一 （ 4 一羥基一 3 —羥甲基丁一 1 一基）馬瞟昤之化合物（已 習稱為BRL39123或盤悉烏苷（penciclovir) 的邇類或酷 類，並掲示其在處理疱疹病毒戚染的用途。局部投藥已掲 示為合適的用_途徑。以下所逑的盤悉鳥苷（Penciclovir )亦包括其鹽類及酯類。 抗疱疹病毒蕖物於局部使用配方必須能夠釋放足夠的 藥置，俥使其能發揮顯箸的抗病毒作用，且能到達皮虜内 適當的作用部位。 藥物滲入速度快對療效相當重要。通常遭病毒娀染後 24小時會出現病毒所引起的主要表皮病撳。一旦戚染成 功而使角質層（Stratun Cq rneua)受損，抗宿主因子便 會迅速授入而使化學治療的效果大打折扣。 一種新穎的抗病毒藥之局部配方己被發現。與一般慣 用的配方比較起來，它更為優勝。 本發明提供一種含油水性的局部用蕖劑配方或水溶液 配方，可以用於處理皮膚或黏膜的病S歧染。配方中含至 少3 0 %丙二酵各已溶解的盤悉鳥苷（penciclovir)。 該局部用配方含有0. 075%至10% (W/W) 盤悉鳥苷（penciclovir) 、30% 至 60% (W/W)丙 本紙張尺度逋用中B國家標率（CNS )八4规格（210X297公釐〉 83.5 5,000 0.88 __1'________» V toj _ i·— —_^>i In nn (請先閱讀背面之注$項再樓寫本頁) -订_ ;線 307687 A7 --- B7 經濟部中夬揉準局男工消费合作社印袈 五、發明説明（少） -和1 5 % ( w / W )的水（當有油相(0 i 1 P h a s e )存 在時可高逹5〇%)。 較佳的配方中，它可含有1%至10% (W/ W)盤悉鳥苷（penciclovir) 、3 0% 至 5 0% (W/W > θ = 20% (W/W)以上的水（當有油相存在時 *可高達4〇%)。而最佳的配方中，它含有至5% (1^//对）盤悉鳥苷（{)611(：;1(；1〇“3：)、35%至4 5%( W/W)丙二醇、25%至40% (W/W)水、和油相 。配方中最好能含有4〇% (W/W)的丙二醇。 配方中的盤悉鳥苷（pencicl£)vir)含量至少要能在感染部 β達到有效抵抗病毒的瀑度，而不會在兩次用藥之間出現 毒性的表激。盤悉鳥苷（penciclQvir)的最佳濃度是取決 於它在載具（vehicle )的溶解度。配方中盤悉鳥苷（ penciclovir)的水平可高於它的溶解度，這樣才能提供足 夠鍺備，且能使抗病毒劑在載具（Vehicle )中達到飽和 的程度。上述的配方中的港度是0. 5%至10%之間（ 例如2%至8%),但較佳是5%。 配方所含的水最好是已绖纯化的水。純化的方法可以 用蒸镏、離子交換或其他合宜的方法。 本發明之乳化物（Emulsion)中的油相可以包含各種 已知的成份。雖然油相中可能只含有乳化劑（Ebu i s i f i e Γ 或稱Emulgent),但它們應該.含有至少一種乳化翔！？!！一種 以上（包括油、脂肪與/或擷質）的賦形藥（E x c i p i e n t) (請先W讀背面之注意^項再填寫本頁) Γ .裝· 訂

T 線 本纸張尺度遑用肀國國家楳準（匚阳）六4規格（210><297公釐） 83.5 5,000 0.88 A7 B7_ 五、發明説明（3) ,亦含有非必須的薄獏形成割（F i 1 a F q r π e r s )、穩定割 、增稠割、和配合劑（Badying Agent)。較好的是（下 面會詳述）加入親水性乳化劑（Hydrophilic Emulsifier )和親脂性乳·化劑（L i p q p h i 1 i c E π u 1 s i f i e r)作為穩定 劑。如加入油或脂肪也是不錯。乳化劑會形成所諝的乳化 锻（Emulsifying Wax )。乳化蟠配合油和（或）脂肪會 形成所謂乳化軟蕾基質，而此基質會形成乳化物中的油性 分散層（Oil Dispersed Phase )。 油溶於水的局部用配方可由很多方法配成，但所有方 法都主要依賴乳化劑的排列對位（A 1 i g n m e n t )和油/水 界面處的乳化穩定劑的作兩。在油/水界面處，非極性或 親脂性的官能基溶於油相中，而極性或親水性或親脂性官 能基則溶於水相或連續相中。因此較極性及親水性的乳化 劑會形成油溶於水的乳化物。這値現象已經整理成「親水 -親脂平衡 j 原理（Hydrophilic-lipophilic Balance, 或稱 H.L.B )，参閲 Griffen, W.C. J. Soc, Cosmet, C h e a . 1 9 5 4 , 5 , 2 4 9 ,各種乳化劑皆有H . L . B值。由此數 值可預測某物質與水相和液相組成物之間的作用情況。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 適用於本發明配方之乳化割或乳化物穩定劑包括聚氣 乙烯山梨糖醇酐單硬脂酸（Polysorbate 60)、山梨糖醇 酐單油酸、鲸脂通硬脂酸醇、肉豆冠醇、甘油基單硬脂馥 、月桂硫酸納和 Cetomacrogol 100 和 Carbomer 9 4 0 〇 選擇本配方所用之油或脂肪的捸準是基於其能否具有 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（f) 所需的化粧品持性，:.因此軟音最好能夠不油铽、不染色、 能清洗，亦要有適當均匀一致的持性，以避免從藥蕾管子 或其他容器漏出。具親脂性及高溶點之物質均適合使用.， 例如蜂蠟、羊嬙酸和辛酸的部份酯化甘油酯、矽油、白色 軟石插和（或）液態石擷、其他礦或蔬菜油等。一些直鏈 或有支鐽的單/雙鹼基烷化酯亦可適用，例如：二異丙基 己二酸鹽、異鯨鱲基硬脂酸、橄子脂肪酸的丙二醇二酯、 isopropyl my ri state (異丙基十四酸甘油三酯）、癸油 酸鹽（d e c y 1 ο 1 e a t e )異丙基棕撊酸鹽、丁基硬脂酸鹽、 2 —乙基己基棕撋酸鹽、或2 —乙基己醯酸與餺蠟基或硬 脂基醇（習稱為C r 〇 d a u q 1 C A P )的混合酯類，:， 除了軟胥形式，此水溶液或含油水性的配方亦可製成 洗劑（L ◦ t i ο η )、皮暾塗料（S k i η P a i n t )、凝嘐（G e 1) 、噴射劑（S p r a y )。氣霧劑（A e r o s o 1 )、擦劑（ L i n i m e n t)或凝膠燦（G e 1 S t i c k )。製造的方法已為精 於此技術的人士所習知。在一些藥劑學和化粧品學的課本 ，如 Harry所箸 Leonard Hill Books出版的 Cosneticology 或大英藥典 British Pharmacopoeia ) 1984 年第二 Ί--- 經濟部中央揉準局身工消费合作社印製 次修訂本（U S Ρ X X I ) ( Μ a c k Ρ u b 1 i s h i η g C ο a ρ a η :/ 發行） 中皆有紋述這些方法。 此産品有足供單次或多次使用的防腐能力，消毒與不 消毒並非大問題。 ' 在描述過程中，曽使用以下名詞，現加以解釋： -6 - 83.5 5,000 0-88 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） Α7 Β7 經濟部中央梂率局属工消費合作社印製 五、發明説明（今） 氣蓀剤（Aerosol ) —藥用氣孬劑是把有療效的成份在壓 力下包装，在啓動適當活拴糸統時會釋出該等藥物。氣绣 劑是指在含有活性成份和推進劑（Propellant),並在受 壓力的容器中噴出的氣蓀狀物塍。可是，此名詞亦可用於 所有配備齊全的壓力化（Pressurized )産品上，此類産 品有些能夠盛載或産生泡沫或半固醱狀的流醱。如此，除 非另外指明，本發明的氣霧劑配方不只包括局部_用的藥 物成份，亦包括把藥劑製成氣霧的容器和推進劑（ Propellant)。所有成份會放於受壓容器中，並能産生噴 蓀、泡沫或半固體狀液塍。 氣霧割通常包括容器、推進劑、含有活性成份的濃縮 物、活栓（或附有測置表的活拴）和發動器（Actuator) 。這些元件會決定傳送速率（Delivery Rate )、泡沫密 度、和流體黏性等持性。氣蓀劑可以是二相（氣態和液態 )或三相（氣、液和固相）或液體配方。二相配方中的活 性成份是溶於液化推進劑或氣化推進劑中而成為溶液。其 溶劑可以是推進劑或是推進劑和一些輔助溶劑的混合物。 這些辅助溶劑例如醇類、丙二醇等通常可以增加活性成份 的溶解度。三相配方則是活性成份和氣化推進劑的懸浮液 或乳化液。懸浮液内的活性成份藉適當之賦形劑（ Excipients)分散於推進劑糸統中。那些賦形劑可以是濕 潤劑和（或）固態載證（Carriers),如滑石（talc)或 膠態砂石（silicas )。 (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) •裝. 訂 線 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐} 83.5 5,000 0.88 307687 A7 B7 五、發明説明（V ) (诗先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 泡沫配方通常是乳化物，其中含有一種或多種活性成份、 界面活化劑（Surfactant)、水溶液或非溶液性液髏、及 推進剤。如果推進劑是在内（非連續）相（即層油溶於水 類型）中，會放出穩定之泡沫。如果推進劑是在外（連缅 )相（即羼水溶於油類型），則會産生噴蓀或快速破裂的 泡沫。 〔參考 T h e U n i t e d S t a t e s P h a r b a c 〇 p e i a , X XI (’ U S P ’）第 1 3 3 4 頁〕 凝膠（Gel ) -凝膠是半固體狀物質，其中含有撖小無機 粒子組成的懸浮液，或含有受液龌互相滲透的大型有機分 子。由於凝膠是一些微小而獨立的粒子形成的網絡（ Network ),它可以視為一種二相（Two-phase )条統。 在二相凝膠中，如果分散相（Dispersed Phase )中的粒 子髏積較大，則這種凝謬通常稱為糜劑（Magna )。凝膠 與糜劑皆可以具有流動減黏性（Thixotropic ),邸在靜 止時為半固體狀，在播拌時則變為液態的持性。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 單相凝膠中的有機大分子在液體内平均分佈。分散之 大分子與液腥間並無明顯的界面。單相凝膠可以用合成的 大分子（如Carboner) 或天然膠〔如黃耆膠（ Tragacanth或Mucilages )〕製成。雖然單相凝膠通常是 水溶液，但酵類或油類亦可用作逋缅相（Continuous Phase )。舉例說，礦油與聚乙烯樹脂结合可産生一種可 作油質軟蕾基質用途之凝膠〔見USP,如上述之第1336頁〕 —8 — 83.5 5,000 0.88 本紙法尺度逍用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 五、發明説明（ 洗割（L Q t i q η )-較佳的洗割是含有外用之流體或具流動 減黏性（T h i X 〇 t r ο P i c )之乳化物。這些洗割是利用表面 活化劑穩定之「含油水性」型乳化物。它們可以在長期靜 止放置後分離或分層，因此在使用前應該搖勻。它們亦需 要使用足夠的防腐劑以防止徹生物污染C見USP,如上逑第 1337頁〕0 凝膠條（Gel Stick )-凝膠條的定義可參考Harry所著 的C 〇 s m e t i c ο 1 〇 g y第六版，第7 4 0頁。 擦劑（L i n i m e n t) —擦劑可以是溶液或不同物質的混合物 ，這些混合物在本發明中是摻入於油頚、醇類皂溶液或乳 化物中。它們是外用藥劑，通常以摩擦方式塗於波膚表面 。擦劑中的油類和皂類是方便塗敷和按摩之用。 噴蓀（Spray )—噴蓀配方是各種藥物的水溶液，利用有 噴射功能〔如蓀化器（A t 〇 b i z e r)或噴霧器（N e b u 1 i z e r )〕的容器存放及使用局部用藥物。 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印装 本發明進一步提供局部用藥劑配方的製備方法，包括 混合盤悉鳥苷（P e n c i c 1 〇 v i r )、丙二醇和水，或另加油相 (Oil Phase )的配方。 配製乳化物的方法當然要視乎所用原料的用量和性質 而定，但基本上仍是依照習用的乳化技術進行f參T h e Pharmaceutical Codex, London, The Pharmaceutical 83.5 5,000 0.88 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（多） P r e s s , 1 9 7 9 )。較佳的方法是在乳化過程前，預先把 盤悉鳥苷（penciclovir)混於乳化軟音之中。或者，把盤 悉鳥苷（penciclovir)全部放於水溶液中，使其成為溶液 或懸浮液，然後再加軟膏基質進行乳化。又或者，把水j容 液配成乳化物，再加進水、丙二醇、和盤悉鳥苷（ penciclovir)並使之分散於乳化物中。在以上程序中，乳 化前把水溶液及軟膏基質加熱到4 01C至8 Ot之間（最 好是5 0至7 〇υ)。乳化過程中可以利用摞準的簧驗室 混合器強烈攪拌。可以用膠體磨（Culloidal Hill)進行 均化（Homogenizing)或研磨（Milling ),使油相中的 分散物較為微细。 本發明的局部用配方可應用於治療或預防疱疹病毒所 引起的病毒SS染（如單純疱疹I型及I型）和水痘一帶狀 疱疹病毒所引起之感染。 此配方的使用方法是在患處每天用藥二至四次（最好 二或三次）。 以下是本發明的實例 實例一 經濟部中央橾準局Λ工消费合作社印裝 % W / W 18.0 10.0 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 油 相

Polawax NF 白色軟石躐 BRL 39123 盤悉鳥笼（penciclovir) -1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 五'發明説明（1 水 相 月桂硫酸鈉 丙二醇 蒸餾水（加至） A7 B7 0.75 40.0 10 0.0 實例二 油 相 鲸脂蠟醇 白色軟石蠟 單硬脂酸甘油酯 BRL 39123 盤悉鳥¥ (penciclovir: % W / W 6.72 13.78 7.50 水 相 月桂硫酸鈉 丙二醇 蒸餾水（加至 • 75 4 0.0 10 0. — ^-------^ 政------iT-----Λ妹(請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實例 油 相 鲸脂撖醇 白色軟石蠟 % W / W 7.41 14.25 -11- 本紙張尺度逋用中國國家梂準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 83.5 5,000 0.88 Τ 五、發明説明 實例四 A7 B7 液態石擷 BRL 39123 盤悉鳥甘（penciclovir) 水 相 月桂硫酸納 丙二醇 蒸餾水（加至）

油 相 鯨脂蠟醇 白色軟石蟠 輕礦油 BRL 39123 盤悉鳥替（penciclovirO .70 0.86 4 0.0 10 0.0 % W / W 7.8 15.0 — ；-------^------1T-----.^棘 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局更工消費合作社印製 實例五 水 相 Cetomacrogol 丙二醇 蒸餾水（加至） 4 0.0 10 0.0 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 83.5 5,000 0.88

T 3α7687 ·—---- 五、發明説明（丨I ) A7 B7 水 相 月桂硫酸納 丙二醇 蒸蹯水 % W / W 0.85 40.0 10 0.0 油 相 鯨脂蟠醇 液態石蟠 Carboner 940 BRL 39123 盤悉鳥笼（penciclovir) 白色軟石蟠（加至） 7.33 5.641.00 5.00100.00 經濟部t央梂隼局貝工消費合作社印裝 生産方法 把油相的成份加熱至6 5至7 0 t：，並不斷搜伴 直 至融化為止。然後把BRL 39123 (盤悉鳥苷（pencicl〇vi ))加進融化之油相中，並進行均化（H〇m〇genisati〇n) 五分鐘。把水相成份加熱至6 5至7 〇 t：並不斷擬拌直至 達到溶液狀態。然後把水相加進油相中，保持相同之溫度 ，並進行均化十分鐘。在冷卻過程中攪拌所得之膏狀物， 並在冷卻至40至451C時，抽真空至〇. 9巴（bar ) 。攪拌過程一直持鑛，至蕾狀物的溫度冷卻到25至3 0 力。最後，把蕾狀物放於適合容器中。 13 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.5 5,000 0.88 m ·1· ·Ι··Α In —^^—11 m i In I— n ml I ---—-----m. HI • (請先聞讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁)

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Claims (1)

1. IU. 3 修補

   ABCD 六、申請專利範圍 苐八0 — 0 —九三一號申請專利範園修正本 1 ·—棰用於治療皮膚或黏膜病番感染的含油水性局 部用第學組成!，其特激在於提升貉悉烏苷（penciclovir) .之穿透效果和含有〇 · 5至1 0%盤悉鳥苷（Penciclovir) 、3 0至5 0%丙二琴和從2 0至5 0%的水但其限制為 此组成物不含脂肪酸。 2 ·如申請專利範園第1項的藥學組成物，其含有2 至8%盤悉鳥苷（盤悉鳥苷（pencici〇vir) ) 、35至4 5%丙二酵和2 5至40%水，並含有油相物買。 3 ·如申讅專利範園第1項的藥學組成物，其中盤悉 烏.苦（.盤悉烏芽（penciclovir))含量為1%。 (請先閲讀背面之注意^項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局身工消費合作杜印製 本纸尺度逋用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 補充說明 補; Pencidovir Cream BP 水溶液配方 % w/w BRL 39123 (penc iclovir) 5.00 鯨臘硬脂醯醇 7.41 白軟臘 14.25 液態臘 5.70 苯氣基乙醇 1.00 月桂基硫酸鈉 0.86 蒸餾水加至 100.00 Pencidovir丙二醇配方 BRL 39123 (penciclovir) % w/w 5.00 棘臘硬脂醯醇 7.41 白軟臘 14.25 液態腦 5.70 月桂基硫酸鈉 0.86 丙二酉享 40.00 蒸蹓水加至 100.00