JP4001950B2 - 消炎鎮痛剤エアゾール組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、鎮痛成分としてピロキシカムを含有する消炎鎮痛剤エアゾール組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
最近において、非ステロイド性物質を鎮痛成分として含有する経皮吸収型の消炎鎮痛剤が紹介されている。これらのうち、ピロキシカムを含有する消炎鎮痛剤は、抗炎性および鎮痛作用に優れているとともに、無臭性の薬剤である点で注目されている。
【０００３】
一方、経皮吸収型消炎鎮痛剤の製剤としては、液剤、軟膏、ジェル、エアゾールなどが知られており、これらのうち、エアゾールタイプの消炎鎮痛剤は、患部の瞬間冷却性および鎮痛効果の即効性に優れている。斯かるエアゾールタイプの消炎鎮痛剤は、通常、鎮痛成分を油分（有機溶剤）に溶解させて原液とし、この原液を噴射剤と共に耐圧容器（エアゾール容器）に充填することにより調製される。ここに、鎮痛成分を溶解するための油分（有機溶剤）としては、ベンジルアルコール−エタノール混合溶剤などが一般的に使用されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかして、本発明者らが、常法に従って、ピロキシカムを含有するエアゾール組成物を調製したところ、ピロキシカムが溶解されてなる原液が黄色に呈色し、この呈色現象に伴って下記のような問題を生じることが認められた。
【０００５】
（１）噴射後に皮膚に付着する内容物（噴射剤が気化した後の残留物）によって適用部位に黄色のシミが残り、適用者に不快感を与える。
（２）患部の周囲にまで噴射物が飛散し、衣服などが汚染されることがある。
（３）黄色に呈色した原液（ピロキシカムが有機溶剤に溶解されてなる溶液）は、粉末状のピロキシカムを直接適用する場合に比べて経皮吸収性および鎮痛効果が劣る。
【０００６】
このような呈色現象は、ピロキシカムを有機溶剤に溶解することにより不可避的に発生するものであった。
一方、エアゾール以外の製剤（液剤、軟膏、ジェル）においても、ピロキシカムを含有する製剤が黄色に呈色することが指摘されており、ピロキシカムを含有する消炎鎮痛剤組成物であって、黄色に呈色することのない組成物の提供が強く望まれていた。
【０００７】
本発明は、上記のような問題を解決するためになされたものである。
本発明の第１の目的は、ピロキシカムを含有するにも関わらず、原液成分が黄色に呈色することのない消炎鎮痛剤エアゾール組成物を提供することにある。
本発明の第２の目的は、適用部位において内容物による黄色のシミを生じさせない消炎鎮痛剤エアゾール組成物を提供することにある。
本発明の第３の目的は、内容物が衣服などに付着しても、これらを汚染することのない消炎鎮痛剤エアゾール組成物を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明者が上記の目的を達成するべく鋭意検討を重ねた結果、ピロキシカムを溶解しない有機物質よりなる懸濁媒体を油分として使用することにより、当該懸濁媒体中にピロキシカム微粉末が分散されてなる、黄色に呈色することのない懸濁液（原液）が得られることを見出し、斯かる知見に基いて本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明の消炎鎮痛剤エアゾール組成物は、白色結晶性粉末であるピロキシカム０．０５〜３重量％と、流動パラフィン、ケロシン、スクワラン、スクワレン、テレピン油、サフラン油、トウモロコシ油、リモネン、オクタン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、イソペラゴン酸オクチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸プロピル、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸オクチル、イソノナン酸ドデシル、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、イソステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール、イソプロピルアルコール、エタノール、ｎ−パラフィンおよびオクタン酸イソオクチルから選ばれた、当該ピロキシカムの２５℃における溶解度が１ｇ／Ｌ以下である液状懸濁媒体２〜１５重量％と、液化石油ガスよりなる噴射剤８０〜９７．９５重量％とよりなることを特徴とする。
本発明の消炎鎮痛剤組成物においては、前記液状懸濁媒体が、イソプロピルアルコールであることが好ましい。
【００１０】
また、ピロキシカムの微粉末が液状懸濁媒体中に分散され、当該ピロキシカム微粉末の平均粒子径が０．５〜７０μｍの範囲にあることが好ましい。
【００１１】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のエアゾール組成物について説明する。
本発明のエアゾール組成物は、ピロキシカム（鎮痛成分）を液状懸濁媒体（油分）中に分散させて懸濁液を得、この懸濁液を原液として液化石油ガスよりなる噴射剤と共に耐圧容器に充填することにより調製される。
【００１２】
本発明のエアゾール組成物を構成するピロキシカムは、抗炎性および鎮痛作用を有する鎮痛成分であり、下記構造式で表される非ステロイド性の化合物である。ピロキシカムは、無臭性の白色結晶性粉末であるが、ベンジルアルコールなどの有機溶剤に溶けやすく、ピロキシカムが溶解された溶液はきわめて濃い黄色を呈する。
【００１３】
【化１】

【００１４】
本発明のエアゾール組成物におけるピロキシカムの含有割合は、通常０．０５〜３重量％とされ、好ましくは０．３〜１．５重量％とされる。この割合が０．０５重量％未満では十分な鎮痛効果を発揮することがでない。一方、３重量％を超えて含有させても、含有割合に見合う鎮痛効果が得られず、また液状懸濁媒体中におけるピロキシカムの分散性が低下する傾向がある。
【００１５】
本発明のエアゾール組成物を構成する液状懸濁媒体は、当該組成物中においてピロキシカムの分散媒体として作用すると共に、適用部位（患部）への付着性・展着性を付与する油状成分として作用する。
【００１６】
斯かる液状懸濁媒体は、ピロキシカムを実質的に溶解しないことが必要とされる。具体的には、ピロキシカムの溶解度（２５℃）が、通常１ｇ／Ｌ以下とされ、好ましくは０．５ｇ／Ｌ以下とされる。
このように、ピロキシカムを実質的に溶解しない液状懸濁媒体を油状成分として使用することにより、ピロキシカムが溶解されることにより不可避的に生じる呈色現象の発生を防止することができる。
また、適用部位において良好な付着性・展着性を発現させる観点から、液状懸濁媒体の沸点は８０〜２２０℃の範囲にあることが好ましい。
【００１７】
斯かる液状懸濁媒体の具体例としては、流動パラフィン、ケロシン、スクワラン、スクワレン、テレピン油、サフラン油、トウモロコシ油、リモネンなどの炭化水素類；オクタン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、イソペラゴン酸オクチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸プロピル、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸オクチル、イソノナン酸ドデシル、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリンなどのエステル類；イソステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール、イソプロピルアルコール、９０％エタノール、６０％エタノール、４０％エタノールなどのアルコール類を挙げることができ、これらは単独で、または２種類以上を組み合わせて使用することができる。これらのうち、イソプロピルアルコールは、良好な使用感を発現することができることから特に好ましい。
【００１８】
本発明のエアゾール組成物における液状懸濁媒体の含有割合は、２〜１５重量％とされ、好ましくは５〜８重量％とされる。この割合が２重量％未満では、ピロキシカムの分散性が低下すると共に、適用部位に対する付着性・展着性が劣るものとなる。一方、この割合が１５重量％を超えると、適用部位からの液ダレ、適用部位におけるベタツキ感などの不快感を招き、目的とする使用感が得られない。
【００１９】
また、ピロキシカムによる鎮痛効果と、ピロキシカムの分散安定性とをバランスよく発現させる観点から、ピロキシカム１重量部あたりにおける液状懸濁媒体の使用量は３．８〜４０重量部であることが好ましい。
【００２０】
液状懸濁媒体（油分）中に分散されているピロキシカム微粉末の平均粒子径は、通常０．５〜７０μｍとされ、好ましくは２〜３０μｍ、更に好ましくは１７〜２５μｍとされる。ピロキシカム微粉末の平均粒子径が過大である場合には、当該微粉末がエアゾール容器内において沈降して再分散性が低下し、更に、バルブの目詰まり、適用部位における不快感（異物感・違和感・ザラザラ感）を招く。一方、平均粒子径が過小である場合には、粉末のきしみ感が生じたり、すべり感が低下したりするので好ましくない。
【００２１】
本発明のエアゾール組成物を構成する原液には、各種の任意成分が含有されていてもよい。
【００２２】
斯かる任意成分としては、消炎鎮痛剤組成物などを構成するものとして従来公知の物質であって、ピロキシカムを実質的に溶解しないもの（呈色現象を発生させないもの）の中から適宜選択することができる。
斯かる任意成分の具体例としては、抗炎症成分（例えばグリチルリチン酸、グリチルレチン酸）、血行促進剤（例えばニコチン酸ベンジル）、抗ヒスタミン成分（例えばジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェラミン）、清涼化剤（例えばウイキョウ油、ベルガモット油、ｌ−メントール、ｄｌカンフル、ｄ−ボルネオール、スペミット油、ハッカ油、ユーカリ油、チモール、ケイヒ油、バニリン）、ビタミン剤（例えばビタミンＥ）などの補助薬効成分；ソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノトール油脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレート、ソルビタンモノトール油脂肪酸エステル、ソルビタンセスキオレート、ソルビタンセスキトール油脂肪酸エステル）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル〔例えばＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＯＥ（３０）ソルビタンモノパルミテート、ＰＯＥ（６〜２０）ソルビタンモノオレート〕、ポリオキシエチレンひまし油〔例えばＰＯＥ（３〜６０）ひまし油〕、硬化ひまし油誘導体〔例えばＰＯＥ（３〜６０）硬化ひまし油〕、ポリエチレングリコール＃４００、エチレングリコール、ポリプロピレングリコール、Ｄ．Ｐ．Ｇ、メチラール、トリオクタン酸グリセリンなどの展着剤；環状ジメチルシリコーンオイル、アミノ変性シリコーンオイル、ポリエーテル変性シリコーンオイルなどのシリコーンオイル；軽質無水ケイ酸 、カタリン、カラミン、酸化亜鉛、マイカ、タルク、疎水性シリカなどの無機粉末；ナイロン６、ポリエチレン、ポリプロピレン、ナイロン１２、ポリエチレンテレフタレート、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートなどの有機粉末；界面活性剤などの分散剤、芳香剤、植物性抽出物類などを挙げることができる。
【００２３】
本発明のエアゾール組成物は、必須成分（ピロキシカムおよび液状懸濁媒体）並びに任意成分からなる懸濁液（呈色されていない原液）を、液化石油ガスよりなる噴射剤と共に耐圧容器に充填することにより調製される。
【００２４】
以上のようにして得られるエアゾール組成物を患部に向けて噴射すると、液化石油ガスよりなる噴射剤（常圧下での沸点：−３０〜−８℃）は、適用部位に付着することなく直ちに気化し、当該適用部位には、原液に相当する内容物（呈色されていない懸濁物質）が残留する。
【００２５】
【実施例】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、表中、原液成分および噴射剤に係る数値の単位は「重量％」である。
【００２６】
＜実施例１〜３０＞
下記表１〜３に示す配合処方に従って原液成分を調製し、得られた原液成分の各々と、液化石油ガスよりなる噴射剤とを耐圧容器内に充填することにより、本発明の組成物が充填されてなるエアゾール製品を作製した。
なお、各実施例により調製された原液成分は、何れも、ピロキシカムの微粉末が液状懸濁媒体中に分散された懸濁液であり、当該懸濁液において呈色現象は認められなかった。また、当該懸濁液中における分散粒子（ピロキシカム微粉末）の平均粒子径は１７〜２５μｍの範囲にあった。
【００２７】
＜比較例１〜７＞
下記表４に示す配合処方に従って原液成分を調製し、得られた原液成分の各々と噴射剤とを耐圧容器内に充填することにより、比較用の組成物が充填されてなるエアゾール製品を作製した。なお、調製された原液成分は、何れも、ピロキシカムが有機溶剤に溶解されてなる溶液であり、黄色に呈色されていた。
【００２８】
＜組成物の評価＞
上記の実施例１〜３０および比較例１〜７により調製された組成物の各々について、「再分散性」および「適用部位への着色性（汚染性）」について評価した。結果を併せて表１〜４に示す。
【００２９】
（１）再分散性（本発明の組成物のみ実施）：
ガラス瓶中に収容した試料を遠心分離器により５００ｒｐｍの回転数で１分間処理することにより、固形分（ピロキシカム微粉末）を強制的に沈降させ、次にシェイキングカッサー器を用いて振幅２０ｃｍの条件で震盪し、沈降した粉末が十分に再分散するまでに要した震盪回数を求めた。この回数が１５以内であれば、良好な再分散性を有するものと判断される。
【００３０】
（２）適用部位への着色性：
実施例および比較例で作製したエアゾール製品の各々を用い、４５℃の温度雰囲気下において、各エアゾール組成物を皮膚および白色ガーゼに向けて噴射し、適用部位における着色状態（皮膚における黄色のシミ／ガーゼの汚染状態）を観察した。
【００３１】
【表１】

【００３２】
【表２】

【００３３】
【表３】

【００３４】
【表４】

【００３５】
【発明の効果】
（１）本発明のエアゾール組成物は、白色結晶性粉末であるピロキシカムの微粉末が液状懸濁媒体中に分散されてなる懸濁液を原液成分として含有しているので、当該原液成分が黄色に呈色することはない。
従って、本発明のエアゾール組成物によれば、内容物によって衣服などが汚染（着色）されたり、適用部位に黄色のシミが残るようなことはない。
（２）本発明のエアゾール組成物によれば、液状懸濁媒体中に分散された状態で存在するピロキシカム微粉末により、優れた経皮吸収性および鎮痛効果が発現される。また、原液成分を構成する液状懸濁媒体は、当該ピロキシカムを溶解する公知の有機溶剤（例えばベンジルアルコール）などに比べて皮膚に対する刺激性も少ない点で有利である。

Claims (2)

1. 白色結晶性粉末であるピロキシカム０．０５〜３重量％と、
   流動パラフィン、ケロシン、スクワラン、スクワレン、テレピン油、サフラン油、トウモロコシ油、リモネン、オクタン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、イソノナン酸イソノニル、イソペラゴン酸オクチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸ドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸プロピル、アジピン酸ジオクチル、ステアリン酸オクチル、イソノナン酸ドデシル、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリオクタン酸グリセリン、イソステアリルアルコール、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルドデカノール、イソプロピルアルコール、エタノール、ｎ−パラフィンおよびオクタン酸イソオクチルから選ばれた、当該ピロキシカムの２５℃における溶解度が１ｇ／Ｌ以下である液状懸濁媒体２〜１５重量％と、
   液化石油ガスよりなる噴射剤８０〜９７．９５重量％とよりなる消炎鎮痛剤エアゾール組成物。
2. 液状懸濁媒体がイソプロピルアルコールである請求項１記載の消炎鎮痛剤エアゾール組成物。