ES2961919T3 - Composición de gel emulsionado que contiene diclofenaco - Google Patents
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Abstract
Se proporciona una composición de gel emulsionada que comprende diclofenaco sódico, agua, un agente gelificante, un antioxidante y un tensioactivo que tiene un HLB de 14 o más, en la que el agente gelificante es un polímero no iónico soluble en agua. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Composición de gel emulsionado que contiene diclofenaco
Campo técnico
La presente invención se refiere a una composición de gel emulsionado que contiene diclofenaco.
Técnica anterior
Se conoce como gel a un tipo de formas farmacéuticas de formulaciones transdérmicas y, en particular, un gel emulsionado tiene una sensación de uso excelente en el momento y después de la aplicación sobre la piel en comparación con un gel no emulsionado. Además, un gel emulsionado comprende un componente acuoso y un componente oleoso, y el componente oleoso está dispersado de forma estable en el gel.
Se conoce como diclofenaco a un agente antiinflamatorio no esteroideo y se usa ampliamente en quimioterapia. Además, también se conoce un gel que contiene diclofenaco (Bibliografías de patentes 1 a 3). Se sabe que, en un ensayo de estabilidad de una formulación que contiene diclofenaco, se genera 1-(2,6-diclorofenil)-2-indolinona en condiciones de calentamiento.
Lista de citas
Bibliografía de patentes
Bibliografía de patente 1: JP 2015-522049 T
Bibliografía de patente 2: JP 2016-193862 A
Bibliografía de patente 3: JP 2017-81901 A
Se divulga una técnica anterior adicional referida a composiciones de gel en los documentos JP H09 12452 A, US 2004/101538 A1, WO 2016/038553 A1 y US 2010/099766 A1.
Sumario de la invención
Problema técnico
Los presentes inventores han descubierto, sin embargo, que la estabilidad farmacológica del diclofenaco de sodio es baja en un gel emulsionado que comprende diclofenaco de sodio, en algunos casos.
Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición de gel emulsionado que contiene diclofenaco con una estabilidad farmacológica excelente, de acuerdo con la reivindicación 1.
Solución del problema
La presente invención proporciona lo siguiente: Una composición de gel emulsionado que comprende diclofenaco de sodio, agua, un agente gelificante, un antioxidante y un tensioactivo que tiene un h Lb de 14 o más, en el que el agente gelificante es un polímero no iónico hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa modificada de forma hidrófoba, y en donde la composición no comprende un polímero iónico o comprende un polímero iónico en una cantidad del 0,5 % en masa o menos basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado.
Preferentemente, el polímero no iónico hidrosoluble comprende hidroxipropilmetilcelulosa modificada de forma hidrófoba.
Preferentemente, el antioxidante comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2-mercaptobencimidazol, edetato de disodio, tocoferol, dibutil hidroxitolueno y galato de propilo.
Preferentemente, el tensioactivo que tiene un HLB de 14 o más comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso de monococo de polioxietilensorbitano, monoestearato de polietilenglicol, polioxietilenfitoesterol, polioxietilen cetil éter, polioxietilen behenil éter y polioxietilen oleil éter.
Preferentemente, el pH de la composición de gel emulsionado es de 7,0 o más.
Efectos ventajosos de la invención
De acuerdo con la presente invención, puede proporcionarse una composición de gel emulsionado que contiene diclofenaco excelente en cuanto a la estabilidad farmacológica del diclofenaco de sodio. Además, de acuerdo con la presente invención, la sensación de uso en el momento o después de la aplicación sobre la piel también es excelente.
Breve descripción de los dibujos
[Figura 1] La Figura 1 es un gráfico que ilustra los resultados del Ensayo 3.
Descripción de las realizaciones
La presente invención se describirá ahora con detalle.
En el presente documento, en ocasiones puede hacerse referencia al diclofenaco o a una sal del mismo como "fármaco".
En el presente documento, la expresión "composición de gel emulsionado" significa una composición de gel que contiene una fase acuosa (medio de dispersión) y una fase oleosa (dispersoide). La fase acuosa se refiere a una fase continua que contiene agua y un componente hidrosoluble tal como un agente gelificante, y la fase oleosa contiene un componente modificado de forma hidrófoba o un componente lipófilo, y está dispersada en la fase acuosa. La fase oleosa puede ser una gotita de aceite y puede estar dispersada en forma de micela o vesícula formada por un tensioactivo o similar. La fase acuosa y la fase oleosa están implicadas en la mejora de características tales como la sensación de uso de la composición de gel emulsionado.
En el presente documento, la expresión "estabilidad farmacológica excelente" significa que no es probable que el diclofenaco o una sal del mismo generen un producto de descomposición en la composición de gel emulsionado incluso después de un almacenamiento a largo plazo. La expresión "estabilidad farmacológica excelente" significa que después de almacenar la composición de gel emulsionado a 60 °C durante 1 mes, la cantidad residual del fármaco es del 98 % o más en comparación con la cantidad antes del almacenamiento.
El diclofenaco de sodio también se denomina 2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenilacetato de sodio y es un analgésico antiinflamatorio no esteroideo que inhibe la ciclooxigenasa. Además, el diclofenaco de sodio es eficaz para el tratamiento de enfermedades o síntomas tales como la osteoartrosis, la periartritis escapulohumeral, la tendinitis/tenosinovitis, la peritendinitis, la epicondilitis humeral, el dolor muscular (por ejemplo, lumbago miofascial) e hinchazón/dolor postraumáticos.
Se sabe que el diclofenaco genera fácilmente diversos productos de descomposición a través de una reacción de amidación cíclica intramolecular y una reacción de esterificación. Los ejemplos de productos de descomposición del diclofenaco incluyen 1-[2,6-diclorofenil]-2-indolinona (peso molecular: 278,13) y 2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenilacetato de etilo (peso molecular: 324,20).
El contenido de diclofenaco de sodio puede ser del 0,1 al 3 % en masa, y preferentemente es del 0,5 al 1,5 % en masa, y más preferentemente del 0,8 al 1,2% en masa basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado. El diclofenaco de sodio puede estar comprendido en la fase acuosa o puede estar comprendido en la fase oleosa en la composición de gel emulsionado.
El agua puede ser agua no purificada y preferentemente es agua purificada tal como agua de intercambio iónico, agua destilada o agua de ultrafiltración. El contenido de agua puede ser del 20 al 60 % en masa, y preferentemente es del 30 al 50 % en masa, y más preferentemente del 35 al 45 % en masa basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado. Cuando el contenido de agua es del 20 % en masa o más, la composición de gel emulsionado resultante alcanza una liquidez adecuada y, por lo tanto, puede aplicarse fácilmente sobre la piel y, además, la superficie de piel sobre la que se aplica es menos pegajosa después de la aplicación. Además, cuando el contenido de agua es del 60 % en masa o menos, es más difícil que la composición de gel aplicada sobre la piel fluya hacia abajo.
El agente gelificante es un polímero no iónico hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa modificada de forma hidrófoba.
El derivado de celulosa modificado de forma hidrófoba se refiere a un derivado de celulosa obtenido introduciendo un grupo modificado de forma hidrófoba en un grupo hidroxi de celulosa o celulosa semisintética. El grupo modificado de forma hidrófoba puede ser un grupo alquilo que tiene de 4 a 30 átomos de carbono, y puede ser un grupo alquilo que tiene de 12 a 24 átomos de carbono tal como un grupo cetilo, un grupo laurilo, un grupo estearilo o un grupo oleílo. Además, el grupo modificado de forma hidrófoba puede tener arbitrariamente un enlace éter o un grupo hidroxi. Los ejemplos del derivado de celulosa modificado de forma hidrófoba incluyen hidroxipropilmetilcelulosa modificada de forma hidrófoba (HPMC modificada de forma hidrófoba) e hidroxietilcelulosa (HEC) modificada de forma hidrófoba. Específicamente, la "HPMC modificada de forma hidrófoba" se refiere a HPMC en la que se ha introducido una pequeña cantidad de grupo modificado de forma hidrófoba. El derivado de celulosa modificado de forma hidrófoba tiene un efecto espesante más excelente que un derivado de celulosa tal como HEC o HPC, y también es excelente en compatibilidad con el alcohol. El derivado de celulosa modificado de forma hidrófoba forma fácilmente un gel tixotrópico, es más excelente en la retención de la forma y puede inhibir adicionalmente la pegajosidad que de otro modo se produciría después de la aplicación.
La HPMC modificada de forma hidrófoba puede comprender del 0 al 33 % en masa de un grupo metoxi, comprende preferentemente del 10 al 30 % en masa de un grupo metoxi, más preferentemente comprende del 21,5 al 30 % en masa de un grupo metoxi, y aún más preferentemente comprende del 21,5 al 24 % en masa o del 27 al 30 % en masa de un grupo metoxi basándose en la masa del mismo. La HPMC modificada de forma hidrófoba puede contener del 0 al 20 % en masa de un grupo hidroxipropiloxi, preferentemente comprende del 4 al 15 % en masa de un grupo hidroxipropiloxi, y más preferentemente comprende del 7 al 11 % en masa de un grupo hidroxipropiloxi basándose en la masa del mismo. La HPMC modificada de forma hidrófoba puede ser HPMC que tiene un grupo esteariloxi (esteariloxi HPMC). La esteariloxi HPMC puede comprender del 0,3 al 4,5 % en masa de un grupo esteariloxi hidroxipropiloxi, preferentemente comprende del 0,3 al 2 % en masa de un grupo esteariloxi hidroxipropiloxi, y más preferentemente comprende del 0,3 al 0,6 % en masa o del 1 al 2 % en masa de un grupo esteariloxi hidroxipropiloxi basándose en la masa del mismo. Como HPMC modificada de forma hidrófoba, por ejemplo, puede usarse SANGELOSE 60L, 60M, 90L y 90M (todos son nombres comerciales, fabricados por Daido Chemical Corporation).
El agente gelificante comprende un agente gelificante que tiene una estructura de celulosa (tal como un enlace (31,4-glucósido), comprende uno o más compuestos seleccionados del grupo que consiste en HPC y HPMC modificadas de forma hidrófoba. Cuando se incluye HPC o HPMC modificada de forma hidrófoba, la viscosidad de la composición de gel resultante puede mejorarse fácilmente, para inhibir más fácilmente la caída de la composición de gel de la piel. Además, se mejora adicionalmente la capacidad de extensión en la aplicación de la composición de gel sobre la piel, y puede inhibirse adicionalmente la pegajosidad provocada de otro modo en la superficie de la piel aplicada después de frotar la composición de gel.
El contenido de agente gelificante puede ser del 0,5 al 5 % en masa, preferentemente es del 0,8 al 4 % en masa, y más preferentemente del 1,1 al 3 % en masa basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado. Mucho más preferentemente, la composición de gel emulsionado de la presente realización no comprende un polímero iónico. La composición de gel emulsionado puede comprender, sin embargo, un polímero iónico tal como un polímero de carboxivinilo, carboximetil celulosa, ácido poliacrílico y una sal de cualquiera de estos en una cantidad del 0,5 % en masa o menos basándose en la masa de todo el gel emulsionado, de manera que los efectos de la presente invención no se vean alterados. Cuando la composición de gel emulsionado comprende un polímero iónico, el contenido de polímero iónico es del 0,5 % en masa o menos basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado. Cuando la composición de gel emulsionado comprende un polímero de carboxivinilo, se produce una interacción con una sustancia fisiológicamente activa específica tal como el diclofenaco de sodio y, por lo tanto, el polímero iónico se agrega fácilmente y, además, se forman fácilmente migas al frotar la composición de gel emulsionado sobre la piel. El término "migas" significa, que cuando se frota una composición en la piel, el contenido sólido contenido en la composición se seca para formar un grumo (pastoso) parecido a suciedad. A medida que disminuye el contenido de polímero iónico, la composición de gel emulsionado resultante presenta mejores efectos. Cuando la composición de gel emulsionado comprende HPC o HPMC modificada de forma hidrófoba, no se provoca la agregación como se ha descrito anteriormente, la viscosidad puede aumentarse adecuadamente y, en la aplicación sobre la piel, se puede impedir que la composición de gel caiga y forme migas. Además, la composición de gel emulsionado que comprende HPMC modificada de forma hidrófoba también es excelente en cuanto a capacidad de extensión en la aplicación y tiende a ser menos pegajosa después de la aplicación.
El antioxidante puede ser un componente capaz de inhibir la autooxidación del diclofenaco de sodio con luz u oxígeno. Los ejemplos de antioxidantes incluyen 2-mercaptobencimidazol, edetato de disodio, hidrogenosulfito de sodio, sulfito de sodio, pirosulfito de sodio, tocoferol, acetato de tocoferol, dibutilhidroxitolueno, dibutilhidroxianisol, galato de etilo, galato de propilo, galato de isopropilo, oxibenzona, ácido ascórbico y palmitato de ascorbilo. Se prefiere el dibutilhidroxitolueno porque puede presentar un efecto antioxidante suficiente incluso cuando el contenido es bajo.
El contenido de antioxidante puede ser del 0,01 al 2 % en masa, y preferentemente es del 0,02 al 1 % en masa, y más preferentemente del 0,05 al 0,5 % en masa basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado. El antioxidante puede estar comprendido en la fase acuosa o puede estar comprendido en la fase oleosa en la composición de gel emulsionado.
El tensioactivo es un tensioactivo no iónico que tiene un valor de HLB de 14 o más. Un valor de HLB (equilibrio hidrófilo-lipófilo, por sus siglas en inglés) se refiere a un valor numérico correspondiente al equilibrio hidrófilo-lipófilo de un tensioactivo, y se define en un intervalo de 0 a 20. Un valor de HLB más cercano a 0 (cero) significa una lipofilia más fuerte, y un valor de HLB más cercano a 20 significa una hidrofilia más fuerte. Por ejemplo, el monolaurato de polietilenglicol (10 E. O.) (NIKKOL MYL-10, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.) tiene un valor de HLB de 12,5 y el POE (15) cetil éter (NIKKOL BC-15, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.) tiene un valor de HLB de 15,5.
Los ejemplos de un tensioactivo de este tipo incluyen POE (9) lauril éter, POE (21) lauril éter, POE (25) lauril éter, POE (10) oleil éter, POE (15) oleil éter, POE (20) oleil éter, POE (50) oleil éter, Po E (12) alquil éter secundario, alcohol de POE lanolina, POE (30) lanolin, POE (15) cetil éter, POE (20) cetil éter, POE (23) cetil éter, POE (25) cetil éter, POE (30) cetil éter, POE (40) cetil éter, pOe (20) estearil éter, POE (20) behenil éter, POE (30) behenil éter, POE (20) POP (4) cetil éter, monoestearato de polietilenglicol (25 E. O.), monoestearato de polietilenglicol (40 E. O.), monoestearato de polietilenglicol (45 E. O.), monoestearato de polietilenglicol (55 E. O.), diestearato de polietilenglicol-150, POE (60) tetraoleato de sorbitano, POE (20) monoestearato de sorbitano, POE (20) monoisoestearato de sorbitano, POE (20) monooleato de sorbitano, POE (6) monolaurato de sorbitano, POE (20) éster de ácido graso de monococo de sorbitano, POE (30) colestanol, POE (60) aceite de ricino hidrogenado, POE (80) aceite de ricino hidrogenado, POE (100) aceite de ricino hidrogenado, monomiristato de decaglicerilo, monolaurato de hexaglicerilo, monolaurato de decaglicerilo, POE (25) fitoestanol, POE (20) fitoesterol y di-POE (10) lauril éter fosfato de sodio. Específicamente, pueden usarse NIKKOL BL-9, NIKKOL BL-21, NIKKOL b L-25, NIk Ko L BO-10V, NIKKOL BO-15V, NIKKOL BO-20V, NIKKOL BO-50V, NIKKOL BT-12, NIKKOL BWA-10, NIKKOL TW-30, NIKKOL BC-15, NIKKOL BC-20, NIKKOL BC-23, NIKKOL BC-25, NIKKOL BC-30, NIKKOL BC-40, NIKKOL BS-20, NIKKOL BB-20, NIKKOL BB-30, NIKKOL BPC-34, NIKKOL MYS-25V, NIKKOL MYS-40V, NIKKOL MYS-45V, NIKKOL MYS-55V, NIKKOL CDS-6000P, NIKKOL GO-460V, NIKKOL TS-10V, NIKKOL TI-10V, NIKKOL TO-10V, NIKKOL GL-1, NIKKOL TL-10, NIKKOL DHC-30, NIKKOL HCO-60, NIKKOL HCO-80, NIKKOL HCO-100, NIKKOL Decaglyn 1-M, NIKKOL Hexaglyn 1-L, NIKKOL Decaglyn 1-L, NIKKOL BPSH-25, NIKKOL BPS-20 y NIKKOL DLP-10 (todos son nombres comerciales, fabricados por Nikko Chemicals Co., Ltd.) como tensioactivo. En la descripción anterior, un valor numérico descrito entre paréntesis después de POE se refiere a un número promedio de moles de una unidad de oxietileno añadida.
Cuando el tensioactivo tiene un grupo polioxietileno, el valor de HLB puede cambiarse de acuerdo con un número promedio de moles de una unidad de oxietileno añadida. Por ejemplo, un número promedio de moles de una unidad de oxietileno añadida en un polioxietilen alquil éter puede ser de 20 a 150, y preferentemente es de 30 a 150. El POE éster de ácido graso de coco de sorbitano tiene más preferentemente un número promedio de moles de una unidad de oxietileno añadida de 20 a 60.
Además, un grupo alquilo del polioxietilen alquil éter es preferentemente un grupo alquilo que tiene de 10 a 24 átomos de carbono, más preferentemente tiene de 16 a 24 átomos de carbono, y aún más preferentemente tiene de 18 a 22 átomos de carbono. Un tensioactivo preferente es POE estearil éter, oleil éter<p>O<e>, POE lauril éter, POE miristil éter, POE palmitil éter, POE octildocecil éter, POE cetil éter o POE behenil éter. El POE estearil éter tiene más preferentemente un número promedio de moles de una unidad de oxietileno añadida de 45 a 60. El POE cetil éter tiene más preferentemente un número promedio de moléculas de una unidad de oxietileno añadida de 23 a 60. El POE behenil éter tiene más preferentemente un número de moles de una unidad de oxietileno añadida de 20 a 60.
La medición de un valor de HLB puede realizarse mediante un método conocido por los expertos en la materia. La medición de un valor de HLB se realiza mediante, por ejemplo, un método en el que un tensioactivo que tiene un HLB conocido utilizado como patrón y una muestra que tiene un HLB desconocido se usan respectivamente para emulsionar un aceite utilizado como patrón (tal como parafina líquida) y agua purificada, y una relación de combinación a la que puede obtenerse la emulsión más estable si se compara entre el patrón y la muestra. Una composición utilizada en la medición puede tener una composición que contiene el 40 % en masa de una fase oleosa, el 56 % en masa de agua purificada y el 4 % en masa de un tensioactivo o una muestra que tiene un HLB desconocido. Además, el método de medición puede determinarse refiriéndose a la descripción de los documentos JP 2010-099017 A, JP 2005-272750 A, JP 2002-301352 A y similares.
El contenido de tensioactivo puede ser del 0,5 al 4 % en masa, preferentemente es del 1 al 3 % en masa, y más preferentemente del 1,5 al 2,5% en masa basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado. Cuando el contenido de tensioactivo es del 4 % en masa o menos, la sensación de aplicación es más excelente y la pegajosidad se siente mínimamente. Cuando el contenido de tensioactivo es del 0,5 % en masa o más, las migas pueden inhibirse más suficientemente y se obtiene un estado emulsionado más suficiente.
La composición de gel emulsionado de la presente realización puede comprender además un alcohol inferior. El alcohol inferior actúa como un medio líquido formando un gel junto con el polímero hidrosoluble en la base de gel. Además, cuando se incluye el alcohol inferior, se puede acortar el tiempo de secado después de la aplicación de la composición y se mejora adicionalmente la sensación de uso. El alcohol inferior puede ser un alcohol alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es preferentemente un alcohol alifático que tiene de 1 a 3 átomos de carbono. Como el alcohol tiene un mayor número de átomos de carbono, el secado tarda más tiempo después de la aplicación. Los ejemplos del alcohol inferior incluyen etanol e isopropanol, y se prefiere el etanol. Estos alcoholes inferiores pueden usarse solos o en combinaciones de dos o más.
El contenido de alcohol inferior no se limita especialmente y puede ser, basándose en la masa de agua comprendida en la composición de gel emulsionado, una cantidad de 0,5 a 2 veces, es preferentemente una cantidad de 0,6 a 1,5 veces, y más preferentemente una cantidad de 0,8 a 1,2 veces. Cuando el contenido de alcohol inferior es una cantidad de 0,5 veces o superior del contenido de agua, la sensación de aplicación puede mejorarse adicionalmente y el tiempo de secado después de la aplicación puede acortarse adicionalmente. Cuando el contenido de alcohol inferior es una cantidad de 2 veces o inferior del contenido de agua, la hinchazón o la disolución del agente gelificante puede acelerarse adicionalmente, existe una tendencia a que el estado emulsionado de la composición de gel pueda retenerse fácilmente y pueda reducirse adicionalmente el estímulo a la piel por parte del alcohol.
La composición de gel emulsionado de la presente realización puede comprender además un componente opcional tal como un segundo principio activo, un componente aceitoso, un potenciador de la absorción, un agente disolvente y un regulador del pH.
En la composición de gel emulsionado de la presente realización, los componentes modificados de forma hidrófoba (tales como una sustancia fisiológicamente activa específica, un antioxidante y un componente oleoso) forman integralmente la fase oleosa, y el producto resultante se emulsiona si es necesario para obtener un gel emulsionado. El segundo principio activo no se limita especialmente siempre que sea un fármaco que se sabe que tiene acción farmacológica en el campo médico y sea un componente que excluye el diclofenaco y una sal del mismo. Los ejemplos del segundo principio activo incluyen analgésicos antiinflamatorios (tales como indometacina, ketoprofeno, felbinaco, flurbiprofeno, loxoprofeno, ibuprofeno, ibuprofeno piconol, guayazuleno, alantoína, piroxicam, ácido glicirrícico, ácido glicirretínico, ácido salicílico, salicilato de metilo y monosalicilato de etilenglicol), antihistamínicos (tales como un inhibidor de la liberación de mediadores químicos, antagonistas de los receptores de histamina H1, antagonistas de los receptores de histamina H2, antagonistas de los receptores de histamina H3 y antagonistas de los receptores de histamina H4), componentes de aceites esenciales (tales como 1-mentol, alcanfor, limoneno, isopulegoal, borneol, eugenol, aceite de eucalipto, aceite de menta, aceite de clavo, aceite de canela y aceite de árbol de té), antisépticos (tales como isopropilmetilfenol, gluconato de clorhexidina, acrinol y cloruro de benzalconio), anestésicos locales, antipruriginosos (tales como crotamitón, ichhammol y alquitrán de pino), promotores de la circulación sanguínea (tales como componentes del extracto de pimiento rojo (extracto de pimiento rojo y tintura de pimiento rojo), capsaicina, dihidrocapsaicina, capsantina, vanililamida del ácido nonanoico y bencilo del ácido nicotínico), hormonas esteroideas, berberina, corteza de felodendro en polvo, tintura de árnica y tocoferol. La sustancia fisiológicamente activa puede estar en forma de un cuerpo libre de un compuesto correspondiente o puede estar en forma de una sal farmacológicamente aceptable. Estos segundos principios activos pueden usarse solos o en combinación de dos o más.
El componente oleoso puede ser un componente capaz de constituir la fase oleosa de la composición de gel emulsionado. Los ejemplos del componente oleoso incluyen aceites vegetales tales como aceite de aguacate, aceite de linaza, aceite de oliva, aceite de naranja, aceite de manzanilla, aceite de sésamo, aceite de germen de trigo, aceite de salvado de arroz, aceite de cártamo, escualano (fitoescualano, escualano oliva o similares), escualeno, aceite de soja, aceite de té, aceite de onagra, aceite de camelia, aceite de trementina, aceite de maíz, aceite de colza, aceite de palma, aceite de menta, aceite de ricino, aceite de girasol, aceite de jojoba, aceite de algodón, aceite de coco, aceite de eucalipto, aceite de cacahuete, aceite de limón y aceite de rosa, grasas y aceites animales tales como sebo de res, escualano, escualeno, aceite de tortuga, grasa de la leche, aceite de caballo, aceite de visón, lanolina y aceite de yema de huevo, colesteroles (tales como colesterol y fitoesterol), ácidos grasos (tales como ácido cáprico y ácido oleico), alcoholes alifáticos (tales como alcohol oleílico, alcohol laurílico y alcohol isoestearílico), ésteres de ácidos grasos (tales como adipato de diisopropilo y palmitato de isopropilo), aceite de parafina y aceite de silicona.
El potenciador de la absorción puede ser cualquiera que tenga la función de potenciar la absorción transdérmica de diclofenaco o una sal del mismo, y puede seleccionarse de acuerdo con el tipo de diclofenaco o una sal del mismo. Los ejemplos de potenciadores de la absorción incluyen ésteres de ácidos grasos tales como sebacato de dietilo y adipato de diisopropilo, carbonato de propileno, crotamitón y propilenglicol.
Los ejemplos del agente disolvente incluyen alcoholes superiores (tales como alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol butílico, alcohol behenílico, alcohol oleílico, alcohol hexadecílico y octildodecanol), ésteres de ácido graso (tales como miristato de isopropilo, miristato de octildodecilo, miristato de cetilo, miristato de miristilo, sebacato de dietilo, sebacato de diisopropilo, adipato de diisopropilo, oleato de oleílo, laurato de hexilo, isooctanoato de cetilo, triglicéridos de cadena media y éster de ácido graso de propilenglicol), N-metil-2-pirrolidona, triacetina, alcohol bencílico, 1-mentil gliceril éter, alcoholes polihídricos (tales como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, sorbitol, 1,3-butilenglicol, dipropilenglicol y l-mentoxipropano-l,2-diol) y dimetilsulfóxido.
El regulador del pH es un componente que se añade para hacer que el pH de la composición de gel emulsionado sea adecuado para la piel. Los ejemplos del regulador de pH incluyen un agente acidificante tal como ácido cítrico, ácido acético, ácido láctico o ácido fosfórico y un agente alcalinizante tal como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina o hidrogenofosfato de sodio. Un regulador del pH preferente es la dietanolamina.
La composición de gel emulsionado de la presente realización tiene un pH de preferentemente 7,0 o más, más preferentemente más de 7,0 y aún más preferentemente 7,3 o más. Cuando el pH es de 7,3 o más, la estabilidad farmacológica (diclofenaco de sodio) aumenta y la absorción transdérmica también se vuelve más excelente.
Además, el pH de la composición de gel emulsionado de la presente realización es preferentemente de 8 o menos. Para obtener la composición de gel emulsionado de la presente realización, por ejemplo, los componentes respectivos pueden pesarse y mezclarse mediante agitación o similar para obtener una composición emulsionada. En la preparación de la composición de gel, puede añadirse y mezclarse un componente modificado de forma hidrófoba después de formar la fase acuosa mezclando un componente hidrosoluble, o puede añadirse y mezclarse un componente hidrosoluble después de formar la fase oleosa mezclando un componente modificado de forma hidrófoba, o puede emplearse otro método.
Como método para emulsionar la composición de gel, los componentes pueden mezclarse simplemente o se puede aplicarse una fuerza de cizalla elevada al mezclar usando un homogeneizador de alta presión o un agitador de alta velocidad. Además, la composición puede emulsionarse calentando o enfriando. Los expertos en la materia pueden seleccionar adecuadamente el método de emulsificación teniendo en cuenta una combinación de un componente hidrosoluble y un componente modificado de forma hidrófoba, y la presencia/ausencia de un emulsionante.
Ejemplos
Ensayo 1: Antioxidante
Los componentes respectivos se mezclaron como se muestra en las Tablas 1 y 2 para preparar las composiciones de los Ejemplos de referencia 1 a 22. Un "Componente A" y el contenido del mismo mostrado en la Tabla 1 se establecieron como se muestra en la Tabla 2, y se estableció un contenido de agua purificada para hacer que la toda composición fuera del 100 % en masa. Los Componentes adicionales que se muestran en la Tabla 1 se refieren a una sustancia fisiológicamente activa excluyendo el diclofenaco de sodio y otro componente opcional.
Cada una de las composiciones obtenidas de este modo se encerró en un vial y el vial resultante se dejó reposar verticalmente en una cámara termostática a 60 °C para almacenarlo allí durante 1 mes. Después de que pasó 1 mes, el vial se sacó de la cámara termostática. La composición se sacó del vial y se determinó cuantitativamente la concentración de diclofenaco en el mismo mediante cromatografía de líquidos de alta resolución. Además, se usó una cantidad de diclofenaco contenida en cada composición inmediatamente después de la preparación como valor inicial (100%) para calcular una relación residual (%) de diclofenaco comprendido en la composición después del almacenamiento.
Los resultados se muestran en la Tabla 2. Los resultados de la evaluación se ordenaron de acuerdo con los siguientes criterios.
A: La relación residual fue del 99 % o más.
B: La relación residual fue del 98 % o más e inferior al 99 %.
C: La relación residual fue del 97 % o más e inferior al 98 %.
D: La relación residual fue inferior al 97 %.
[Tabla 1]
[Tabla 2
continuación
Ensayo 2: Evaluación de la estabilidad farmacológica
Los componentes respectivos se mezclaron como se muestra en la Tabla 3 para preparar composiciones de gel emulsionado. Cada valor numérico mostrado en la Tabla 3 está en "% en masa". Se usó esteariloxi HPMC (grupo esteariloxi hidroxipropiloxi = del 0,3 al 0,6 % en masa) como HPMC modificada de forma hidrófoba. Los Componentes adicionales que se muestran en la Tabla 3 se refieren a una sustancia fisiológicamente activa excluyendo el diclofenaco de sodio y otro componente opcional.
[Tabla 3]
continuación
La composición de gel emulsionado de cada uno de los Ejemplos de referencia 23 y 24 obtenida de este modo se encerró en un tubo laminado de aluminio y el tubo resultante se dejó reposar en una cámara termostática a 60 °C. Después de que pasó 1 mes, el tubo se sacó de la cámara termostática. La composición de gel emulsionado se observó visualmente para medir el espesor de una capa de aceite separada. La composición de gel emulsionado se sacó del tubo y las concentraciones de un producto de descomposición 1 (l-[2,6-diclorofenil]-2-indolinona) y un producto de descomposición 2 (2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenilacetato de etilo) se calcularon mediante cromatografía de líquidos de alta resolución mediante conversión a través de conversión usando una curva de calibración de diclofenaco. Las concentraciones de los compuestos respectivos se muestran en la Tabla 4 en forma de valor relativo con respecto a una cantidad teórica (considerando la concentración de diclofenaco en el momento de la preparación como el 100 %).
[Tabla 4]
Ensayo 3: Evaluación de la estabilidad en almacenamiento de la composición de gel
Los componentes respectivos se mezclaron como se muestra en las Tablas 5 y 6 para preparar composiciones de gel. Cada valor numérico mostrado en la Tabla 5 está en "% en masa", y se usó un componente mostrado en la Tabla 6 como componente C. En cuanto a agua purificada y etanol absoluto, se añadió una solución mixta de agua purificada y etanol absoluto (relación de masa = 1:1) de manera que la masa total final de la composición de gel pudiera ser 100 veces la masa de diclofenaco de sodio. Se usó esteariloxi HPMC (grupo esteariloxi hidroxipropiloxi = del 0,3 al 0,6 % en masa) como HPMC modificada de forma hidrófoba. Los Componentes adicionales que se muestran en la Tabla 5 se refieren a una sustancia fisiológicamente activa excluyendo el diclofenaco de sodio y otro componente opcional.
[Tabla 5]
[Tabla 6]
Cada una de las composiciones de gel obtenidas de este modo de los Ejemplos Comparativos 1 a 10 y de los Ejemplos 1 a 3 se encerró en un tubo de ensayo a una profundidad de la composición de gel de 10 cm, y el tubo de ensayo resultante se dejó reposar en una cámara termostática a 60 °C. Después de que pasaron 13 días, el tubo de ensayo se sacó de la cámara termostática y se observó visualmente la composición de gel contenida en el mismo a través de una superficie lateral del tubo de ensayo para someter a ensayo el espesor de una capa de aceite separada.
Los resultados son como se muestran en la Tabla 7 y en la Figura 1. En las composiciones de gel de los Ejemplos Comparativos 2 a 10, la cantidad de capa de aceite separada durante el almacenamiento a 60 °C durante 13 días fue mayor en comparación con la de la composición de gel del Ejemplo Comparativo 1 que no comprende un tensioactivo y, por lo tanto, se descubrió que la estabilidad en almacenamiento disminuía. Por otro lado, en las composiciones de gel de los Ejemplos 1 a 3, la capa de aceite no se separó después del almacenamiento y se retuvo un estado homogéneo.
[Tabla 7]
continuación
Ensayo 4: Evaluación de la estabilidad farmacológica
Los componentes respectivos se mezclaron como se muestra en la Tabla 8 para preparar composiciones de gel emulsionado. Cada valor numérico mostrado en la Tabla 8 está en "% en masa". La HPMC modificada de forma hidrófoba utilizada fue la misma que la descrita en el Ensayo 2. Los Componentes adicionales que se muestran en la Tabla 8 se refieren a una sustancia fisiológicamente activa excluyendo el diclofenaco de sodio y otro componente opcional. Se añadió ácido láctico en una cantidad para obtener un valor de pH deseado de la composición de gel. El polisorbato 80 tiene un valor de HLB de 15,0.
[Tabla 8]
Cada una de las composiciones de gel emulsionado obtenidas de este modo se introdujo en un tubo laminado de aluminio y el tubo resultante se almacenó en una cámara termostática a 60 °C durante 1 mes. Después de 1 meses, el tubo laminado de aluminio se sacó de la cámara termostática. La composición se sacó del tubo laminado de aluminio y se calculó la cantidad residual de diclofenaco mediante cromatografía de líquidos de alta resolución. La concentración de diclofenaco obtenida de este modo se muestra en la Tabla 9 como valor relativo a una cantidad teórica (con la concentración de diclofenaco en el momento de la preparación considerada como el 100 %). El valor obtenido de este modo (relación residual de fármaco) se clasificó de acuerdo con los criterios de evaluación del Ensayo 1.
Los resultados se muestran en la Tabla 9. La relación residual de fármaco fue superior en los Ejemplos 4 a 8 que en el Ejemplo Comparativo 11.
[Tabla 9]
Ensayo 5: Evaluación de la estabilidad farmacológica
Los componentes respectivos se mezclaron como se muestra en la Tabla 10 para preparar composiciones de gel emulsionado. Cada valor numérico mostrado en la Tabla 10 está en "% en masa". La HPMC modificada de forma hidrófoba utilizada fue la misma que la descrita en el Ensayo 2. Los Componentes adicionales que se muestran en la Tabla 10 se refieren a una sustancia fisiológicamente activa excluyendo el diclofenaco de sodio y otro componente opcional. Se añadieron ácido láctico y dietanolamina en cantidades para obtener un valor de pH deseado de la composición de gel. El POE (30) behenil éter tiene un valor de HLB de 18,0.
[Tabla 10]
Cada una de las composiciones de gel emulsionado obtenidas de este modo se introdujo en un tubo laminado de aluminio y el tubo resultante se almacenó en una cámara termostática a 60 °C durante 1 mes. Después de 1 meses, el tubo laminado de aluminio se sacó de la cámara termostática. La composición se sacó del tubo laminado de aluminio y se calculó la cantidad residual de diclofenaco mediante cromatografía de rendimiento rápido. La concentración de diclofenaco obtenida de este modo se muestra en la Tabla 11 como valor relativo a una cantidad teórica (con la concentración de diclofenaco en el momento de la preparación considerada como el 100 %). El valor obtenido de este modo (relación residual de fármaco) se clasificó de acuerdo con los criterios de evaluación del Ensayo 1.
Los resultados se muestran en la Tabla 11. La relación residual de fármaco fue alta en todos los Ejemplos 9 a 11.
[Tabla 11]
Claims (5)
1. Una composición de gel emulsionado que comprende diclofenaco de sodio, agua, un agente gelificante, un antioxidante y un tensioactivo que tiene un HLB de 14 o más,
en donde el agente gelificante es un polímero no iónico hidrosoluble seleccionado del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa modificada de forma hidrófoba, y
en donde la composición no comprende un polímero iónico o comprende un polímero iónico en una cantidad del 0,5 % en masa o menos basándose en la masa de toda la composición de gel emulsionado.
2. La composición de gel emulsionado de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero no iónico hidrosoluble comprende hidroxipropilmetilcelulosa modificada de forma hidrófoba.
3. La composición de gel emulsionado de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el antioxidante comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en 2-mercaptobencimidazol, edetato de disodio, tocoferol, dibutil hidroxitolueno y galato de propilo.
4. La composición de gel emulsionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el tensioactivo que tiene un HLB de 14 o más comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en éster de ácido graso de monococo de polioxietilensorbitano, monoestearato de polietilenglicol, polioxietilenfitoesterol, polioxietilen cetil éter, polioxietilen behenil éter y polioxietilen oleil éter.
5. La composición de gel emulsionado de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el pH de la composición de gel emulsionado es de 7,0 o más.
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