CN111867574A - 含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物 - Google Patents

含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111867574A
CN111867574A CN201980015587.4A CN201980015587A CN111867574A CN 111867574 A CN111867574 A CN 111867574A CN 201980015587 A CN201980015587 A CN 201980015587A CN 111867574 A CN111867574 A CN 111867574A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gel composition
oil
poe
emulsified gel
mass
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201980015587.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111867574B (zh
Inventor
中西利博
长濑祐子
松村慎也
古濑靖久
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Original Assignee
Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc filed Critical Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Publication of CN111867574A publication Critical patent/CN111867574A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111867574B publication Critical patent/CN111867574B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

本发明提供一种乳化凝胶组合物，其含有双氯芬酸钠、水、胶凝剂、抗氧化剂、和HLB值为14以上的表面活性剂，其中上述胶凝剂为非离子性水溶性高分子。

Description

含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物
技术领域
本发明涉及含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物。
背景技术
凝胶剂已知是经皮制剂的剂型的一种，其中，乳化凝胶剂与未经乳化的凝胶剂相比，涂布在皮肤上时和涂布后的使用感更优异。另外，乳化凝胶剂包含水性成分和油性成分，油性成分在凝胶剂中稳定地分散。
双氯芬酸已知是非甾体抗炎药，广泛地应用于化学疗法。另外，还已知有含有双氯芬酸的凝胶剂(专利文献1～3)。已知在含有双氯芬酸的制剂的稳定性试验中，在加热条件下会产生1-(2,6-二氯苯基)-2-吲哚啉酮(indolinone)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2015-522049号公报
专利文献2：日本特开2016-193862号公报
专利文献3：日本特开2017-81901号公报
发明内容
发明要解决的课题
然而，本发明人等发现，在含有双氯芬酸钠的乳化凝胶剂中，存在双氯芬酸钠的药物稳定性较低的情况。
因此，本发明的目的在于，提供一种药物稳定性优异的含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物。
解决课题的手段
本发明提供以下的[1]至[5]。
[1]乳化凝胶组合物，其含有双氯芬酸钠、水、胶凝剂、抗氧化剂、和HLB值(亲水亲油平衡值)为14以上的表面活性剂，其中，胶凝剂为非离子性水溶性高分子。
[2]如[1]所述的乳化凝胶组合物，其中,非离子性水溶性高分子包含疏水化羟丙基甲基纤维素。
[3]如[1]或[2]所述的乳化凝胶组合物，其中,抗氧化剂包含选自2-巯基苯并咪唑、依地酸钠、生育酚、二丁羟基甲苯和没食子酸丙酯中的至少1种化合物。
[4]如[1]至[3]任一项所述的乳化凝胶组合物，其中,HLB值为14以上的表面活性剂包含选自聚氧乙烯山梨糖醇酐单椰油脂肪酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯鲸蜡基醚和聚氧乙烯山萮基醚中的至少1种化合物。
[5]如[1]至[4]任一项所述的乳化凝胶组合物，其中,乳化凝胶组合物的pH为7.0以上。
发明效果
根据本发明，可提供一种含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物，该组合物中的双氯芬酸钠的药物稳定性优异。另外，根据本发明，应用于皮肤时或应用后的使用感也优异。
附图说明
图1是表示试验例3的结果的图。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。
本发明的一实施方式是一种乳化凝胶组合物，其含有双氯芬酸钠、水、胶凝剂、抗氧化剂、和HLB值为14以上的表面活性剂，胶凝剂为非离子性水溶性高分子。本说明书中，也将双氯芬酸或其盐称为“药物”。
本说明书中，“乳化凝胶组合物”是指具备水相(分散介质)和油相(分散质)的凝胶状组合物。水相是由水、胶凝剂等水溶性成分构成的连续相，油相由疏水性成分或亲油性成分构成，分散在水相中油相可以为油滴，也可以以由表面活性剂等形成的微胞或囊泡的形态分散。水相和油相涉及乳化凝胶组合物的使用感等特性的改善。
本说明书中的“优异的药物稳定性”是指即使双氯芬酸或其盐在乳化凝胶组合物中长时间保存，也不易产生分解物。“优异的药物稳定性”例如是指将乳化凝胶组合物在60℃保存1个月后，与保存前相比，所残留的药物残留量为98％以上。
双氯芬酸钠是也被称为2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸钠的、抑制环氧合酶的非甾体类消炎镇痛药。另外，双氯芬酸钠对变形性关节病、肩周炎、腱/腱鞘炎、跟腱周围炎、肱骨上髁炎、肌肉痛(肌肉/肌筋膜性腰背痛等)、外伤后的肿胀和疼痛等疾病或症状的治疗有效。
已知双氯芬酸容易由于分子内环状酰胺化反应、酯化反应而生成各种分解物。例如，作为双氯芬酸的分解物，可举出：1-[2,6-二氯苯基]-2-吲哚啉酮(分子量：278.13)、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯(分子量：324.20)等。
双氯芬酸钠的含量以乳化凝胶组合物的总量为基准，可以为0.1～3质量％，优选为0.5～1.5质量％，更优选为0.8～1.2质量％。在乳化凝胶组合物中，双氯芬酸钠既可以包含在水相中，也可以包含在油相中。
水可以为未经过精制的水，但优选为离子交换水、蒸馏水、超过滤水等精制水。水的含量以乳化凝胶组合物的总量为基准，可以为20～60质量％，优选为30～50质量％，更优选为35～45质量％。当水的含量为20质量％以上时，乳化凝胶组合物具有适度的流动性，易于涂布在皮肤上，而且涂布后不易产生涂布面的粘稠感。另外，当水的含量为60质量％以下时，涂布在皮肤后的凝胶组合物更不易垂落。
胶凝剂可以为具有增粘作用的非离子性水溶性高分子，也可以为天然来源的高分子、半合成高分子或合成高分子。作为天然来源的非离子性水溶性高分子，例如可举出：阿拉伯胶、瓜尔胶、琼脂、淀粉、刺槐豆胶、甘露聚醣、半乳甘露聚糖、凝胶多糖、葡聚糖、茁霉多糖。
另外，胶凝剂也可以为半合成的非离子性水溶性高分子，例如可举出：甲基羟丙基淀粉、羟丙基淀粉等半合成淀粉，羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等半合成纤维素，海藻酸丙二醇酯、和疏水化纤维素衍生物。
疏水化纤维素衍生物是指通过向纤维素或半合成纤维素的羟基引入疏水性基团而得到的纤维素衍生物。作为疏水性基团，可以为具有4～30个碳原子的烷基，也可以为鲸蜡基、月桂基、硬脂基、油基等具有12～24个碳原子的烷基。另外，疏水性基团可任选地具有醚键、羟基。作为疏水化纤维素衍生物，例如可举出：疏水化羟丙基甲基纤维素(疏水化HPMC)、疏水化羟乙基纤维素(HEC)等。具体地，“疏水化HPMC”是指引入有少量疏水性基团的HPMC。疏水化纤维素衍生物与HEC、HPC等纤维素衍生物相比，增粘效果更优异，与醇的相容性也更优异。疏水化纤维素衍生物容易形成触变性凝胶，保型性也更优异，可进一步抑制涂布后的粘稠感。
疏水化HPMC以其质量为基准，可包含0～33质量％的甲氧基，优选包含10～30质量％的甲氧基，更优选包含21.5～30质量％的甲氧基，进一步优选包含21.5～24质量％或27～30质量％的甲氧基。疏水化HPMC以其质量为基准，可包含0～20质量％的羟丙氧基，优选包含4～15质量％的羟丙氧基，更优选包含7～11质量％的羟丙氧基。疏水化HPMC可以为具有硬脂氧基的HPMC(硬脂氧基HPMC)。硬脂氧基HPMC以其质量为基准，可包含0.3～4.5质量％的硬脂氧基羟丙氧基，优选包含0.3～2质量％的硬脂氧基羟丙氧基，更优选包含0.3～0.6质量％或1～2质量％的硬脂氧基羟丙氧基。作为疏水化HPMC，例如可使用Sangelose60L、60M、90L、90M(商品名，大同化成工业社制)。
进而，胶凝剂也可以为合成的非离子性水溶性高分子，例如可举出：聚乙烯醇、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺。
胶凝剂优选包含具有纤维素结构(例如β-1,4-糖苷键)的胶凝剂，更优选包含选自HPMC、HPC和疏水化HPMC中的1种以上的化合物，进一步优选包含选自HPC和疏水化HPMC中的1种以上的化合物。通过含有HPC或疏水化HPMC，凝胶组合物的粘性容易提高，容易抑制从皮肤的垂落(掉落)。另外，将凝胶组合物涂布在皮肤上时的延展性(铺展性)进一步提高，可进一步抑制涂擦后的涂布面的粘稠感。
胶凝剂的含量以乳化凝胶组合物的总量为基准，可以为0.5～5质量％，优选为0.8～4质量％，更优选为1.1～3质量％。
本实施方式的乳化凝胶组合物最优选不含离子性高分子。然而，只要在不损害本发明效果的范围内，乳化凝胶组合物还可以含有羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素、聚丙烯酸及其盐等离子性高分子。当乳化凝胶组合物含有离子性高分子时，离子性高分子的含量以乳化凝胶组合物的总量为基准，优选为1质量％以下，更优选为0.5质量％以下。当乳化凝胶组合物含有羧乙烯基聚合物时，与双氯芬酸钠等特定的生理活性物质产生相互作用，离子性高分子容易凝集，而且涂擦在皮肤上时容易产生皮肤褶皱。“褶皱”是指将组合物涂擦在皮肤上时，组合物中含有的固体成分干燥等而产生垢状(糊状)的块。离子性高分子的含量越低，乳化凝胶组合物越能发挥优异的效果。当乳化凝胶组合物含有HPC或疏水化HPMC时，不会产生上述那样的凝集，可适度地增加粘度，还可以抑制涂布在皮肤上时的凝胶组合物的垂落和皮肤褶皱。进而，对于含有疏水化HPMC的乳化凝胶组合物来说，存在涂布时的延展性也优异，涂布后不易粘稠的倾向。
抗氧化剂只要是可抑制双氯芬酸钠因光或氧而发生的自动氧化的成分即可。作为抗氧化剂，例如可举出：2-巯基苯并咪唑、依地酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、生育酚、醋酸生育酚、二丁羟基甲苯、二丁羟基苯甲醚、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸异丙酯、羟甲苯酮、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯。从即使含量少也能发挥充分的抗氧化作用的观点考虑，优选为二丁羟基甲苯。
抗氧化剂的含量以乳化凝胶组合物的总量为基准，可以为0.01～2质量％，优选为0.02～1质量％，更优选为0.05～0.5质量％。在乳化凝胶组合物中，抗氧化剂既可以包含在水相中，也可以包含在油相中。
表面活性剂只要是其HLB值为14以上的非离子性表面活性剂即可。HLB值是表示表面活性剂的亲水性与亲油性的平衡的数值，规定在0～20的范围内。HLB值越接近0，意味着亲油性越强，HLB值越接近20，意味着亲水性越强。例如，聚乙二醇单月桂酸酯(10E.O.)(NIKKOL MYL-10，日光化学(株)制)的HLB值为12.5，POE(15)鲸蜡基醚(NIKKOL BC-15，日光化学(株)制)的HLB值为15.5。
作为这样的表面活性剂，例如可举出：POE(9)月桂基醚、POE(21)月桂基醚、POE(25)月桂基醚、POE(10)油基醚、POE(15)油基醚、POE(20)油基醚、POE(50)油基醚、POE(12)仲烷基醚、POE羊毛脂醇、POE(30)羊毛脂、POE(15)鲸蜡基醚、POE(20)鲸蜡基醚、POE(23)鲸蜡基醚、POE(25)鲸蜡基醚、POE(30)鲸蜡基醚、POE(40)鲸蜡基醚、POE(20)硬脂基醚、POE(20)山萮基醚、POE(30)山萮基醚、POE(20)POP(4)鲸蜡基醚、聚乙二醇单硬脂酸酯(25E.O.)、聚乙二醇单硬脂酸酯(40E.O.)、聚乙二醇单硬脂酸酯(45E.O.)、聚乙二醇单硬脂酸酯(55E.O.)、聚乙二醇二硬脂酸酯-150、POE(60)山梨糖醇酐四油酸酯、POE(20)山梨糖醇酐单硬脂酸酯、POE(20)山梨糖醇酐单异硬脂酸酯、POE(20)山梨糖醇酐单油酸酯、POE(6)山梨糖醇酐单月桂酸酯、POE(20)山梨糖醇酐单椰油脂肪酸酯、POE(30)胆甾烷醇、POE(60)氢化蓖麻油、POE(80)氢化蓖麻油、POE(100)氢化蓖麻油、单肉豆蔻酸十甘油酯、单月桂酸六甘油酯、单月桂酸十甘油酯、POE(25)植物甾烷醇、POE(20)植物甾醇、二POE(10)月桂基醚磷酸钠。具体地，可举出以下物质作为表面活性剂：NIKKOL BL-9、NIKKOL BL-21、NIKKOL BL-25、NIKKOL BO-10V、NIKKOL BO-15V、NIKKOL BO-20V、NIKKOL BO-50V、NIKKOL BT-12、NIKKOLBWA-10、NIKKOL TW-30、NIKKOL BC-15、NIKKOL BC-20、NIKKOL BC-23、NIKKOL BC-25、NIKKOL BC-30、NIKKOL BC-40、NIKKOL BS-20、NIKKOL BB-20、NIKKOL BB-30、NIKKOL BPC-34、NIKKOL MYS-25V、NIKKOL MYS-40V、NIKKOL MYS-45V、NIKKOL MYS-55V、NIKKOL CDS-6000P、NIKKOL GO-460V、NIKKOL TS-10V、NIKKOL TI-10V、NIKKOL TO-10V、NIKKOL GL-1、NIKKOL TL-10、NIKKOL DHC-30、NIKKOL HCO-60、NIKKOL HCO-80、NIKKOL HCO-100、NIKKOLDecaglyn 1-M、NIKKOL Hexaglyn 1-L、NIKKOL Decaglyn 1-L、NIKKOL BPSH-25、NIKKOLBPS-20、NIKKOL DLP-10(均为商品名，日光化学(株)制)。上述中，POE后的括号内记载的数字是氧化乙烯单元的平均加成摩尔数。
在表面活性剂具有聚氧乙烯基的情况下，其HLB值可根据氧化乙烯单元的平均加成摩尔数而变化。例如，聚氧乙烯烷基醚的氧化乙烯单元的平均加成摩尔数可以为20～150，优选为30～150。POE山梨糖醇酐椰油脂肪酸酯的氧化乙烯单元的平均加成摩尔数更优选为20～60。
另外，聚氧乙烯烷基醚的烷基优选为具有10～24个碳原子的烷基，更优选具有16～24个碳原子，进一步优选具有18～22个碳原子。优选的表面活性剂为POE硬脂基醚、POE油基醚、POE月桂基醚、POE肉豆蔻基醚、POE棕榈基醚、POE辛基十二烷基醚、POE鲸蜡基醚或POE山萮基醚。POE硬脂基醚更优选为氧化乙烯单元的平均加成摩尔数为45～60。POE鲸蜡基醚的氧化乙烯单元的平均加成摩尔数更优选为23～60。POE山萮基醚的氧化乙烯单元的平均加成摩尔数更优选为20～60。
HLB值的测定通过本领域技术人员公知的方法实施即可。HLB值的测定例如可举出如下方法：分别使用作为标准的HLB已知的表面活性剂和HLB未知的样品，将作为标准的油(例如，液体石蜡)和精制水进行乳化，此时，求出可得到最稳定的乳液的组合的比率并将两者进行比较。用于测定的组合物的组成可以为：油相40质量％、精制水56质量％、表面活性剂或HLB未知的样品4质量％。另外，测定方法也可以参考日本特开2010-099017号公报、日本特开2005-272750号公报、日本特开2002-301352号公报等中的记载。
表面活性剂的含量以乳化凝胶组合物的总量为基准，可以为0.5～4质量％，优选为1～3质量％，更优选为1.5～2.5质量％。当表面活性剂的含量为4质量％以下时，涂布感更优异，不易感觉到粘稠。当表面活性剂的含量为0.5质量％以上时，可更充分地抑制皮肤褶皱，成为更充分的乳化状态。
本实施方式的乳化凝胶组合物还可以含有低级醇。低级醇在凝胶基剂中起到与水溶性高分子形成凝胶的液体介质的作用。另外，在含有低级醇的情况下，可缩短涂布组合物后的干燥时间，使用感也进一步提高。低级醇可以为具有1～6个碳原子的脂族醇，优选为具有1～3个碳原子的脂族醇。碳原子数越多的醇，涂布后干得越慢。作为低级醇，例如可举出乙醇、异丙醇，优选为乙醇。低级醇可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
低级醇的含量没有特别限定，以乳化凝胶组合物中含有的水的质量为基准，可以为水的0.5～2倍的量，优选为0.6～1.5倍的量，更优选为0.8～1.2倍的量。当低级醇的含量为水的含量的0.5倍以上的量时，可进一步提高涂布感，可进一步缩短涂布后的干燥时间。当低级醇的含量为水的含量的2倍以下的量时，有可进一步促进胶凝剂的溶胀或溶解、且容易维持凝胶组合物的乳化状态的倾向，还可进一步减少低级醇对皮肤的刺激。
本实施方式的乳化凝胶组合物还可以含有其他有效成分、油性成分、吸收促进剂、溶解剂、pH调节剂等任选的成分。
对于本实施方式的乳化凝胶组合物来说，疏水性成分(例如，特定的生理活性物质、抗氧化剂、油性成分)一体化地形成油相，并根据需要通过乳化而成为乳化凝胶。
其他有效成分是医药领域中已知具有药理作用的药物，只要是除了双氯芬酸或其盐以外的成分，就没有特别限定。作为其他有效成分，例如可举出：消炎镇痛药(例如，吲哚美辛、酮洛芬、联苯乙酸、氟比洛芬、洛索洛芬、布洛芬、布洛芬吡啶甲醇、愈创蓝油烃、尿囊素、吡罗昔康、甘草酸、甘草次酸、水杨酸、水杨酸甲酯、单水杨酸乙二醇酯)、抗组胺药(例如，化学介质释放抑制剂、组胺H1受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、组胺H3受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂)、精油成分(例如，l-薄荷醇、樟脑、柠檬烯、异胡薄菏醇、龙脑、丁香酚、桉树油、薄荷油、丁香油、肉桂油、茶树油)、杀菌药(例如，异丙基甲基苯酚、葡萄糖酸氯已定、利凡诺、苯扎氯铵)、局部麻醉药、止痒剂(例如，克罗米通、鱼石脂、松焦油)、血液循环促进剂(例如，辣椒提取成分(辣椒提取物、辣椒酊)、辣椒素、二氢辣椒素、辣椒红素、壬酸香草基酰胺、烟酸苄酯)、类固醇激素、小檗碱、黄柏粉末、山金车酊、生育酚等。生理活性物质可以为对应的化合物的游离形式，也可以为药学上可接受的盐的形式。其他有效成分可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。
油性成分只要是可构成乳化凝胶组合物的油相的成分即可。作为油性成分，例如可举出：鳄梨油、亚麻籽油、橄榄油、橙油、洋甘菊油、芝麻油、小麦胚芽油、米糠油、红花油、角鲨烷(植物角鲨烷、橄榄角鲨烷等)、角鲨烯、大豆油、茶油、月见草油、山茶油、松节油、玉米油、菜籽油、棕榈油、薄荷油、蓖麻油、葵花籽油、霍霍巴油、棉籽油、椰油、桉树油、花生油、柠檬油、玫瑰油等植物性油，牛脂、角鲨烷、角鲨烯、甲鱼油、乳脂、马油、貂油、羊毛脂、蛋黄油等动物性油脂，胆甾醇类(胆甾醇、植物甾醇等)、脂肪酸(癸酸、油酸等)、脂族醇(油醇、月桂醇、异硬脂醇等)、脂肪酸酯(己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯等)、石蜡油、硅油等。
吸收促进剂只要是具有促进双氯芬酸或其盐的经皮吸收的作用的吸收促进剂即可，可根据双氯芬酸或其盐的种类而选择。作为吸收促进剂，例如可举出：癸二酸二乙酯、己二酸二异丙酯等脂肪酸酯类，碳酸亚丙酯、克罗米通、丙二醇等。
作为溶解剂，可举出：高级醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、鲨肝醇、山萮醇、油醇、十六烷醇、辛基十二烷醇)，脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸鲸蜡基酯、肉豆蔻酸肉豆蔻基酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二异丙酯、己二酸二异丙酯、油酸油基酯、月桂酸己酯、异辛酸鲸蜡基酯、中链脂肪酸甘油三酯、丙二醇脂肪酸酯等)，N-甲基-2-吡咯烷酮，三醋精，苄醇，l-
Figure BDA0002651098780000092
基甘油基醚，多元醇(甘油、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇、1,3-丁二醇、二丙二醇、l-
Figure BDA0002651098780000093
氧基丙烷-1,2-二醇等)，二甲基亚砜。
pH调节剂是为了使乳化凝胶组合物的pH为适合于皮肤的pH而添加的成分。作为pH调节剂，例如可举出：柠檬酸、乙酸、乳酸、磷酸等酸性剂，单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、磷酸氢钠等碱性剂。优选的pH调节剂为二乙醇胺。
本实施方式的乳化凝胶组合物的pH优选为7.0以上，更优选大于7.0，进一步优选为7.3以上。当pH为7.3以上时，药物(双氯芬酸钠)的稳定性进一步提高，经皮吸收性也更加优异。另外，本实施方式的乳化凝胶组合物的pH优选为8以下。
对于本实施方式的乳化凝胶组合物而言，例如可通过称量各成分并通过搅拌等混合而得到乳化组合物。
在凝胶组合物的制备中，可以在混合水溶性成分而形成水相后添加疏水性成分而混合，也可以在混合疏水性成分而形成油相后添加水溶性成分而混合，还可以为其他方法。
对于凝胶组合物的乳化方法来说，既可以简单地混合，也可以通过在混合时使用高压均质机或高速搅拌机来向组合物施加高的剪切力。另外，也可以将组合物加温或冷却而使其乳化。乳化方法可以由本领域技术人员考虑水溶性成分与疏水性成分的组合、乳化剂的有无来适当选择。
实施例
试验例1：抗氧化剂
根据表1和2的记载，混合各成分，制备参考例1～22的组合物。表1所述的“成分A”及其含量根据表2的记载，精制水的含量以使组合物总量为100质量％的方式设定。表1中的其他成分是指双氯芬酸钠以外的生理活性物质和任选的成分。
将得到的组合物封入小瓶内，以竖立在60℃的恒温室内的方式静置，保存1个月。1个月后，从恒温室中取出小瓶。从小瓶中取出组合物，通过高效液相色谱法定量双氯芬酸的浓度。另外，将刚制备好的各组合物中含有的双氯芬酸的量设为初始值(100％)，计算保存后的组合物中含有的双氯芬酸的残留率(％)。
结果示于表2。评价按照以下基准进行分类。
A：残留率为99％以上
B：残留率为98％以上且低于99％
C：残留率为97％以上且低于98％
D：残留率低于97％
[表1]
含量[质量％]
双氯芬酸钠 1
成分A 如表2所记载
聚山梨酯80(HLB＝15.0) 0.1
聚乙二醇400 1
乳酸 0.05
丙二醇 2
己二酸二异丙酯 5
精制水 余量
乙醇 45
其他成分 3
合计 100
[表2]
成分A 成分A含量[质量％] 药物残留率
参考例1 无 0 C
参考例2 2-巯基苯并咪唑 0.62 A
参考例3 2-巯基苯并咪唑 0.31 A
参考例4 2-巯基苯并咪唑 0.06 A
参考例5 依地酸钠 0.8 A
参考例6 依地酸钠 0.01 A
参考例7 依地酸钠 0.005 A
参考例8 亚硫酸氢钠 0.3 A
参考例9 亚硫酸氢钠 0.15 B
参考例10 亚硫酸氢钠 0.03 D
参考例11 焦亚硫酸钠 0.15 B
参考例12 焦亚硫酸钠 0.07 D
参考例13 焦亚硫酸钠 0.01 D
参考例14 生育酚 0.1 A
参考例15 生育酚 0.05 A
参考例16 生育酚 0.01 A
参考例17 二丁羟基甲苯 1 A
参考例18 二丁羟基甲苯 0.5 A
参考例19 二丁羟基甲苯 0.1 A
参考例20 没食子酸丙酯 0.2 A
参考例21 没食子酸丙酯 0.1 A
参考例22 没食子酸丙酯 0.02 A
试验例2：药物稳定性的评价
根据表3，混合各成分后，制备乳化凝胶组合物。表3中的数字是指“质量％”。作为疏水化HPMC，使用硬脂氧基HPMC(硬脂氧基羟丙氧基＝0.3～0.6质量％)。表3中的其他成分是指双氯芬酸钠以外的生理活性物质和任选的成分。
[表3]
参考例23 参考例24
双氯芬酸钠 1 1
疏水化HPMC 0.9 0.9
HPC 1 1
二丁羟基甲苯 0.1 0.1
乳酸 0 0
二乙醇胺 0 0.02
ニカゾールTS620 5 5
丙二醇 5 5
己二酸二异丙酯 7 7
精制水 余量 余量
乙醇 余量 余量
其他成分 7.36 7.36
合计 100 100
pH 7.3 8.0
将得到的参考例23和24的乳化凝胶组合物封入层压铝管中，静置在60℃的恒温室内。1个月后，从恒温室中取出该管。通过目测观察乳化凝胶组合物，测定分离的油层的厚度。从管中取出乳化凝胶组合物，通过高效液相色谱法，计算双氯芬酸、分解物1(1-[2,6-二氯苯基]-2-吲哚啉酮)、分解物2(2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸乙酯)的浓度，并通过双氯芬酸的校准曲线进行换算。将各化合物的浓度作为相对于理论量(将制备时的双氯芬酸浓度设为100％)的相对值，示于表4。
[表4]
Figure BDA0002651098780000141
试验例3：凝胶组合物的保存稳定性的评价
根据表5和表6，混合各成分后，制备凝胶组合物。表5中的数字是指“质量％”，作为成分C，使用表6所述的成分。关于精制水和无水乙醇，加入精制水和无水乙醇的混合溶液(质量比＝1：1)，使最终的凝胶组合物的总质量为双氯芬酸钠的质量的100倍。作为疏水化HPMC，使用硬脂氧基HPMC(硬脂氧基羟丙氧基＝0.3～0.6质量％)。表5中的其他成分是指双氯芬酸钠以外的生理活性物质和任选的成分。
[表5]
Figure BDA0002651098780000142
[表6]
成分B HLB值
比较例1 无 -
比较例2 单硬脂酸甘油酯 4.0
比较例3 单硬脂酸丙二醇酯 3.5
比较例4 五油酸十聚甘油酯 3.5
比较例5 单硬脂酸乙二醇酯 3.5
比较例6 山梨糖醇酐倍半油酸酯 4.0
比较例7 山梨糖醇酐单异硬脂酸酯 5.0
比较例8 POE(6)山梨糖醇酐蜂蜡酸酯 7.5
比较例9 油酸POE(5)甘油酯 9.5
比较例10 POE(20)山梨糖醇酐三油酸酯 11.0
实施例1 单硬脂酸聚乙二醇(45EO)酯 18.0
实施例2 聚氧乙烯植物甾醇 18.0
实施例3 POE(40)鲸蜡基醚 20.0
将得到的比较例1～10和实施例1～3的凝胶组合物封入试管中，至凝胶组合物的深度为约10cm，静置在60℃的恒温室内。13天后，将试管从恒温室中取出，从试管的侧面目测观察凝胶组合物，测定分离的油层的厚度。
结果示于表7和图1。可知，比较例2～10的凝胶组合物与不含表面活性剂的比较例1的凝胶组合物相比，在60℃保存13天后，分离的油层的量增多，保存稳定性降低。另一方面，实施例1～3的凝胶组合物在保存后油层也不分离，维持了均匀的状态。
[表7]
油层的厚度[mm]
比较例1 1
比较例2 4
比较例3 29
比较例4 25
比较例5 27
比较例6 24
比较例7 19
比较例8 4
比较例9 5
比较例10 8
实施例1 0
实施例2 0
实施例3 0
试验例4：药物稳定性的评价
根据表8，混合各成分后，制备乳化凝胶组合物。表8中的数字是指“质量％”。所使用的疏水化HPMC如试验例2所记载。表8中的其他成分是指双氯芬酸钠以外的生理活性物质和任选的成分。加入乳酸，其量为使凝胶组合物的pH为期望的值的量。聚山梨酯80的HLB值为15.0。
[表8]
比较例11 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
双氯芬酸钠 1 1 1 1 1 1
疏水化HPMC 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9 0.9
HPC 1 1 1 1 1 1
2-巯基苯并咪唑 - 0.1 - - - -
依地酸钠 - - 0.1 - - -
生育酚 - - - 0.1 - -
二丁羟基甲苯 - - - - 0.1 -
没食子酸丙酯 - - - - - 0.1
聚乙二醇400 1 1 1 1 1 1
丙二醇 2 2 2 2 2 2
聚山梨酯80 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
己二酸二异丙酯 5 5 5 5 5 5
精制水 余量 余量 余量 余量 余量 余量
乙醇 45 45 45 45 45 45
乳酸 适量 适量 适量 适量 适量 适量
其他成分 3 3 3 3 3 3
合计 100 100 100 100 100 100
将得到的乳化凝胶组合物填充入层压铝管内，在60℃的恒温室内保存1个月。1个月后，从恒温室中取出层压铝管。从层压铝管中取出组合物，通过高效液相色谱法计算双氯芬酸的残留量。将双氯芬酸的浓度作为相对于理论量(将制备时的双氯芬酸浓度设为100％)的相对值，示于表9。将得到的值(药物残留率)按照试验例1的评价基准进行分类。
结果示于表9。实施例4～8与比较例11相比，药物残留率高。
[表9]
比较例11 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8
pH 7.0 7.1 7.1 7.0 7.0 7.1
药物残留率[％] 97.0 98.5 98.1 98.3 98.3 98.2
药物残留率 C B B B B B
试验例5：药物稳定性的评价
根据表10，混合各成分后，制备乳化凝胶组合物。表10中的数字是指“质量％”。所使用的疏水化HPMC如试验例2所记载。表10中的其他成分是指双氯芬酸钠以外的生理活性物质和任选的成分。加入乳酸和二乙醇胺，它们的量为使凝胶组合物的pH为期望的值的量。POE(30)山萮基醚的HLB值为18.0。
[表10]
实施例9 实施例10 实施例11
双氯芬酸钠 1 1 1
疏水化HPMC 0.9 0.9 0.9
HPC 1 1 1
二丁羟基甲苯 0.1 0.1 0.1
乳酸 0.002 - -
二乙醇胺 - 0.017 0.068
ニカゾールTS620 5 5 5
精制水 余量 余量 余量
乙醇 余量 余量 余量
丙二醇 5 5 5
己二酸二异丙酯 7 7 7
POE(30)山萮基醚 2 2 2
其他成分 7.36 7.36 7.36
合计 100 100 100
将得到的乳化凝胶组合物填充入层压铝管内，在60℃的恒温室内保存1个月。1个月后，从恒温室中取出层压铝管。从层压铝管中取出组合物，通过高效液相色谱法计算双氯芬酸的残留量。将双氯芬酸的浓度作为相对于理论量(将制备时的双氯芬酸浓度设为100％)的相对值，示于表11。将得到的值(药物残留率)按照试验例1的评价基准进行分类。
结果示于表11。实施例9～11的药物残留率均很高。
[表11]
实施例9 实施例10 实施例11
pH 7.0 7.3 8.0
药物残留率[％] 98.3 98.0 98.4
药物残留率 B B B

Claims (5)

1.乳化凝胶组合物，其含有双氯芬酸钠、水、胶凝剂、抗氧化剂、和HLB值为14以上的表面活性剂，
上述胶凝剂为非离子性水溶性高分子。
2.权利要求1所述的乳化凝胶组合物，其中，上述非离子性水溶性高分子包含疏水化羟丙基甲基纤维素。
3.权利要求1或2所述的乳化凝胶组合物，其中，上述抗氧化剂包含选自2-巯基苯并咪唑、依地酸钠、生育酚、二丁羟基甲苯和没食子酸丙酯中的至少1种化合物。
4.权利要求1～3任一项所述的乳化凝胶组合物，其中，上述HLB值为14以上的表面活性剂包含选自聚氧乙烯山梨糖醇酐单椰油脂肪酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯植物甾醇、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯山
Figure FDA0002651098770000011
基醚和聚氧乙烯油基醚中的至少1种化合物。
5.权利要求1～4任一项所述的乳化凝胶组合物，其中，上述乳化凝胶组合物的pH为7.0以上。
CN201980015587.4A 2018-02-27 2019-02-19 含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物 Active CN111867574B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-033220 2018-02-27
JP2018033220 2018-02-27
PCT/JP2019/006127 WO2019167728A1 (ja) 2018-02-27 2019-02-19 ジクロフェナク含有乳化ゲル組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111867574A true CN111867574A (zh) 2020-10-30
CN111867574B CN111867574B (zh) 2023-08-04

Family

ID=67805402

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201980015587.4A Active CN111867574B (zh) 2018-02-27 2019-02-19 含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210077393A1 (zh)
EP (1) EP3760198B1 (zh)
JP (1) JP7053790B2 (zh)
KR (1) KR102390748B1 (zh)
CN (1) CN111867574B (zh)
ES (1) ES2961919T3 (zh)
TW (1) TWI736847B (zh)
WO (1) WO2019167728A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115120577A (zh) * 2022-08-10 2022-09-30 北京羚锐伟业科技有限公司 一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912452A (ja) * 1995-06-27 1997-01-14 Ss Pharmaceut Co Ltd ジクロフェナクナトリウム含有乳化外用剤
JP2005047906A (ja) * 2003-07-16 2005-02-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用消炎鎮痛剤組成物
US20100099766A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Novartis Ag Topical NSAID compositions having sensate component
WO2010103845A1 (ja) * 2009-03-11 2010-09-16 興和株式会社 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2011201834A (ja) * 2010-03-26 2011-10-13 Shiseido Co Ltd ゲル状外用組成物
US20140322300A1 (en) * 2011-12-07 2014-10-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
JP2016188187A (ja) * 2015-03-30 2016-11-04 株式会社池田模範堂 外用医薬組成物
JP2016193862A (ja) * 2015-03-31 2016-11-17 小林製薬株式会社 外用医薬組成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU728163B2 (en) * 1996-08-21 2001-01-04 Children's Hospital Medical Center Skin lightening compositions
GB0108082D0 (en) * 2001-03-30 2001-05-23 Novartis Consumer Health Sa Topical composition
JP2002301352A (ja) 2001-04-09 2002-10-15 Kawaken Fine Chem Co Ltd １，３−プロパンジオール誘導体含有乳化剤及びそれを含有する乳化組成物
JP4626202B2 (ja) * 2003-07-16 2011-02-02 大正製薬株式会社 ピロキシカム含有外用消炎鎮痛剤組成物
JP4209353B2 (ja) 2004-03-26 2009-01-14 花王株式会社 アルキルポリグリセリルエーテルの製法
JP2006151836A (ja) * 2004-11-26 2006-06-15 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用消炎鎮痛剤組成物
US7700125B2 (en) * 2006-02-07 2010-04-20 Kowa Pharmaceuticals America, Inc. Moisture resistant container systems for rapidly bioavailable dosage forms
JP2010099017A (ja) 2008-10-24 2010-05-06 Nikko Chemical Co Ltd 食品用乳化剤又は可溶化剤
US20150231255A1 (en) * 2012-06-20 2015-08-20 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Absorption promoting agent and patch comprising same
NZ702967A (en) 2012-07-12 2017-07-28 Ferring Bv Diclofenac formulations
JPWO2014017411A1 (ja) * 2012-07-23 2016-07-11 マルホ株式会社 爪白癬治療用外用剤
CA2959601A1 (en) * 2014-09-10 2016-03-17 Novartis Ag Topical diclofenac sodium compositions
JP6903410B2 (ja) 2015-10-30 2021-07-14 小林製薬株式会社 水中油型乳化組成物

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0912452A (ja) * 1995-06-27 1997-01-14 Ss Pharmaceut Co Ltd ジクロフェナクナトリウム含有乳化外用剤
JP2005047906A (ja) * 2003-07-16 2005-02-24 Taisho Pharmaceut Co Ltd 外用消炎鎮痛剤組成物
US20100099766A1 (en) * 2008-10-16 2010-04-22 Novartis Ag Topical NSAID compositions having sensate component
WO2010103845A1 (ja) * 2009-03-11 2010-09-16 興和株式会社 鎮痛・抗炎症剤含有外用剤
JP2011201834A (ja) * 2010-03-26 2011-10-13 Shiseido Co Ltd ゲル状外用組成物
US20140322300A1 (en) * 2011-12-07 2014-10-30 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Patch
JP2016188187A (ja) * 2015-03-30 2016-11-04 株式会社池田模範堂 外用医薬組成物
JP2016193862A (ja) * 2015-03-31 2016-11-17 小林製薬株式会社 外用医薬組成物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115120577A (zh) * 2022-08-10 2022-09-30 北京羚锐伟业科技有限公司 一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP7053790B2 (ja) 2022-04-12
TW202000190A (zh) 2020-01-01
EP3760198A1 (en) 2021-01-06
JPWO2019167728A1 (ja) 2020-12-10
EP3760198B1 (en) 2023-09-06
TWI736847B (zh) 2021-08-21
KR102390748B1 (ko) 2022-04-25
KR20200112919A (ko) 2020-10-05
CN111867574B (zh) 2023-08-04
US20210077393A1 (en) 2021-03-18
ES2961919T3 (es) 2024-03-14
WO2019167728A1 (ja) 2019-09-06
EP3760198A4 (en) 2021-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3487633B2 (ja) 皮膚疾患治療乳剤
JP4387639B2 (ja) 経皮吸収製剤
JP2001181180A (ja) 油中水型乳化組成物
CN111867574B (zh) 含有双氯芬酸的乳化凝胶组合物
JP2734520B2 (ja) 微粒子脂肪乳剤
KR20020038595A (ko) 피부 침투제를 포함하는 국소용 제제 및 그의 용도
JP4626202B2 (ja) ピロキシカム含有外用消炎鎮痛剤組成物
JP2017178798A (ja) 外用組成物
JP4285859B2 (ja) Ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルション
US11660268B2 (en) Emulsified gel composition
JP2973077B2 (ja) ビタミンｅ製剤組成物
JP7190981B2 (ja) ゲル組成物
JP3884502B2 (ja) テプレノン経口投与用製剤
JPH0725674B2 (ja) 消炎鎮痛外用クリーム製剤
JP6779730B2 (ja) 外用組成物
JPH05139954A (ja) 消炎鎮痛外用剤
JPWO2005082334A1 (ja) 徐放性クリーム剤
JPH11171796A (ja) テプレノン経口投与用製剤およびその製造方法
JP2019011290A (ja) Ｓ／ｏ型サスペンション及びその製造方法
JPH05132415A (ja) 消炎鎮痛外用剤
JP2010100557A (ja) 亜硫酸塩の臭いの抑制方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant