CN115120577B - 一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法。本发明含有双氯芬酸的凝胶贴膏，该含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括背衬层、药物储库层和保护层；其中，所述药物储库层包括双氯芬酸、亲水性基质材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、透皮促渗剂、填充剂、抑菌剂和溶剂制成。本发明安全，有效，无刺激，粘附性较好，能用于风湿性关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、关节炎、非关节性风湿病、非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛及各种炎症所致发热等。

Description

一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
双氯芬酸，属于非甾体抗炎药，主要作用机制是抑制前列腺素合成酶，使前列腺素生物合成受阻，具有抗炎、镇痛及解热作用。用于风湿性关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、关节炎、非关节性风湿病、非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛及各种炎症所致发热等。双氯芬酸为一种新型的强效消炎镇痛药，其镇痛、消炎及解热作用比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。市场上，双氯芬酸主要以口服制剂给药方式为主，如FDA上市药品ZORVOLEX(双氯芬酸胶囊)及DICLOFENAC(双氯芬酸胶囊)，但它与其他非甾体抗炎药一样，口服易引起消化道溃疡和出血等胃肠道副作用。经皮给药制剂可以提高双氯芬酸在疼痛部位的局部药物浓度，增加抗炎作用，避免胃肠道给药的不良反应。
凝胶贴膏系指将原料药物与适宜的亲水性基质混匀后涂布于背衬材料上制成的贴膏剂。与普通的药物制剂相比，凝胶贴膏作为一种新型的经皮给药系统，具有顺应性好；避免肝脏首过效应和胃肠灭活，从而提高治疗效果；延长药物作用时间，减少用药次数；控制药物恒速且持久地进入人体循环，充分发挥药效，减轻药物不良反应的众多优势。而与传统膏药相比，凝胶贴膏具有保湿，透气，可反复揭贴，对皮肤刺激和过敏性较小等优势。因此，在双氯芬酸给药方式单一，且副作用严重的当今市场，一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏成为人们希望实现的一种双氯芬酸给药剂型。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法。
本发明提供的一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏，该含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括背衬层、药物储库层和保护层；
其中，所述药物储库层包括如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸0.1～2％；
亲水性基质材料1～30％；
交联剂0.01～1％；
交联调节剂0.01～1％；
保湿剂20～50％；
透皮促渗剂0.1～10％；
填充剂0.5～5％；
抑菌剂0.05～1％；
余量为溶剂。
上述的凝胶贴膏中，所述药物储库层包括如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
所述双氯芬酸0.1～3％；
所述亲水性基质材料1～30％；
所述交联剂0.01～1％；
所述交联调节剂0.01～1％；
所述保湿剂20～50％；
所述透皮促渗剂0.1～10％；
所述填充剂0.5～5％；
所述抑菌剂0.05～1％；
余量为所述溶剂。
上述的凝胶贴膏中，所述药物储库层包括如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
所述双氯芬酸0.5～1.5％；
所述亲水性基质材料5～10％；
所述交联剂0.05～0.5％；
所述交联调节剂0.05～0.5％；
所述保湿剂25～35％；
所述透皮促渗剂0.5～5％；
所述填充剂1～3％；
所述抑菌剂0.1～0.2％；
余量为所述溶剂。
上述的凝胶贴膏中，所述药物储库层还包括缓释剂；
所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和巴西棕榈蜡中的至少一种。
上述的凝胶贴膏中，所述药物储库层中所述缓释剂的质量百分含量为0.01～0.1％。
上述的凝胶贴膏中，所述亲水性基质材料选自纤维素及其衍生物、高分子合成材料和其他源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物中的至少一种；
所述纤维素及其衍生物包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和微晶纤维素中的至少一种；
所述高分子合成材料包括聚丙烯酸-聚丙烯酸盐或酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丁烯、聚异丁烯、聚丁烯酸或酯、聚乙烯醇、卡波姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸醇和聚丙烯酸盐或酯中的至少一种；所述聚丙烯酸-聚丙烯酸盐或所述聚丙烯酸盐为聚丙烯酸-聚丙烯酸或聚丙烯酸的钾盐、钠盐和钙盐中的至少一种；
所述其他源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物包括明胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、藻酸和玉米淀粉中的至少一种；
所述高分子合成材料优选聚丙烯酸-丙烯酸钠共聚物(如NP-600、NP-700、NP-800)，羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶中的一种或多种；
所述交联剂选自铝盐、钙盐、镁盐和其他高价金属盐中的至少一种；所述铝盐包括氢氧化铝、甘羟铝、氯化铝、碳酸铝、醋酸铝、硫酸铝钾和硝酸铝中的至少一种，所述镁盐包括氢氧化镁、铝酸镁和硝酸镁中的至少一种，所述钙盐包括氯化钙、氢氧化钙和硫酸钙中的至少一种；所述其他高价金属盐包括氯化铁、硫酸铁和氯化锌中的至少一种；优选氢氧化铝或者甘羟铝，进一步优选甘羟铝；
所述交联调节剂选自酒石酸、柠檬酸、磷酸、依地酸、葡糖糖酸、苹果酸或其上述酸的盐中的至少一种，所述酸的盐为其钠盐或钾盐形式；优选酒石酸；
所述保湿剂选自甘油、甘露醇、丙二醇和山梨醇中的至少一种；优选甘油、山梨醇；
所述透皮促渗剂选自如下(1)-(5)中的至少一种：(1)有机溶剂类，所述有机溶剂类选自乙醇、丙二醇、脂肪酸酯、二甲基亚砜及其同类物中的至少一种；(2)有机酸、脂肪醇，所述有机酸、脂肪醇选自油酸、亚油酸和月桂醇中的至少一种；(3)氮酮及其同系物；(4)表面活性剂，所述表面活性剂选自阳离子型、阴离子型和非离子型中的至少一种，所述表面活性剂具体选自十二烷基硫酸钠或吐温80；(5)角质保湿与软化剂如尿素、水杨酸和吡咯烷酮类；(6)萜烯类，所述萜烯类选自薄荷脑、樟脑、柠檬烯和桉树脑中的至少一种；优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)、薄荷脑；
所述填充剂选自高岭土、氧化锌、二氧化钛；优选高岭土和二氧化钛中的一种或两种。
所述抑菌剂选自单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、维生素E、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙脂、山梨酸和苯甲酸中的至少一种；
所述溶剂选自水和/或甘油。
上述的凝胶贴膏中，所述背衬层为含有如下底物的无纺布或薄膜：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯和人造丝中一种或多种的混合物；
所述背衬层的厚度为2～3毫米；
所述药物储库层涂布的厚度可为1～4毫米，具体可为2毫米、1～2毫米；
所述保护层包括聚甲基丙烯酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯薄膜中一种或多种的混合物；优选流延聚丙烯膜；
所述保护层的厚度为50～150μm。
本发明还提供了上述的凝胶贴膏的制备方法，包括如下步骤：
(1)取保湿剂、透皮促渗剂、填充剂、抑菌剂混合，后依次加入亲水性基质材料、交联剂混合，得到混合物；
(2)取双氯芬酸及所述交联调节剂，加入所述溶剂并搅拌使之完全溶解，再加到所述混合物混合，得到药物储库层膏体；
(3)将所述药物储库层膏体涂布在背衬层上，所述药物储库层膏体的另一面覆上所述保护层，切片，即得到含有双氯芬酸的凝胶贴膏。
上述方法中，步骤2)还可包括所述双氯芬酸及所述交联调节剂中加入所述缓释剂混合。
本发明具有以下优点：
1、本发明双氯芬酸凝胶贴膏加入缓释剂具有缓释的效果，能延长使用时间，并且无刺激，粘附性较好，能减少患者使用的次数，以减少了基础原材料的浪费。
2、本发明采用单硬脂酸甘油酯+维生素E作为抑菌剂，不仅抑菌效果好，还能对皮肤起保护作用。
3、本发明含双氯芬酸的凝胶贴膏稳定性良好，不易变质，符合药用要求，安全，有效，无刺激，能用于风湿性关节炎、粘连性脊椎炎、非炎性关节痛、关节炎、非关节性风湿病、非关节性炎症引起的疼痛，各种神经痛、癌症疼痛、创伤后疼痛及各种炎症所致发热等。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法
含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括3毫米背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺布)、药物储库层(厚度2毫米)和100μm保护层(流延聚丙烯膜)。
其中，药物储库层由如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸1％；
亲水性基质材料(聚丙烯酸-丙烯酸钠共聚物NP-600)10％；
交联剂(甘羟铝)0.5％；
交联调节剂(酒石酸)0.5％；
保湿剂(甘油)35％；
透皮促渗剂(N-甲基吡咯烷酮)5％；
填充剂(高岭土)3％；
抑菌剂(单硬脂酸甘油酯+维生素E，质量比为10:1)0.2％；
余量为溶剂(水)。
具体的制备方法，包括如下步骤：
(1)取保湿剂、透皮促渗剂、填充剂、抑菌剂混合，后依次加入亲水性基质材料、交联剂混合，得到混合物；
(2)取双氯芬酸及交联调节剂，加入溶剂并室温(25℃)300转/分钟搅拌30分钟使之完全溶解，再加到步骤1)中混合物混合，得到药物储库层膏体；
(3)将药物储库层膏体涂布在背衬层上，药物储库层膏体的另一面覆上保护层，切片，即得到含有双氯芬酸的凝胶贴膏。
实施例2、含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法
含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括3毫米背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺布)、药物储库层(3毫米)和100μm保护层(流延聚丙烯膜)。
其中，药物储库层药物储库层由如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸1％；
亲水性基质材料(聚丙烯酸-丙烯酸钠共聚物NP-600)5％；
交联剂(甘羟铝)0.05％；
交联调节剂(酒石酸)0.05％；
保湿剂(甘油)25％；
透皮促渗剂(N-甲基吡咯烷酮)0.5％；
填充剂(高岭土)1％；
抑菌剂(单硬脂酸甘油酯+维生素E，质量比为10:1)0.1％；
余量为溶剂(水)。
制备方法与本发明实施例1相同。
实施例3、含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法
含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括3毫米背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺布)、药物储库层(厚度2毫米)和100μm保护层(流延聚丙烯膜)。
其中，药物储库层由如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸1％；
亲水性基质材料(聚丙烯酸-丙烯酸钠共聚物NP-600)7.5％；
交联剂(甘羟铝)0.1％；
交联调节剂(酒石酸)0.1％；
保湿剂(甘油)30％；
透皮促渗剂(N-甲基吡咯烷酮)2.5％；
填充剂(高岭土)1.5％；
抑菌剂(单硬脂酸甘油酯+维生素E，质量比为10:1)0.15％；
余量为溶剂(水)。
制备方法与本发明实施例1相同。
实施例4、含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法
含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括3毫米背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺布)、药物储库层(厚度3毫米)和100μm保护层(流延聚丙烯膜)。
其中，药物储库层由如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸1％；
亲水性基质材料(聚丙烯酸-丙烯酸钠共聚物NP-700)10％；
交联剂(硫酸铝钾)0.5％；
交联调节剂(葡糖糖酸)0.5％；
保湿剂(甘露醇)35％；
透皮促渗剂(薄荷脑)5％；
填充剂(高岭土)3％；
抑菌剂(单硬脂酸甘油酯+维生素E，质量比为10:1)0.2％；
余量为溶剂(水)。
制备方法与本发明实施例1相同。
实施例5、含有双氯芬酸的凝胶贴膏及其制备方法
含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括3毫米背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺布)、药物储库层(厚度3毫米)和100μm保护层(流延聚丙烯膜)。
其中，药物储库层由如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸1％；
亲水性基质材料(聚丙烯酸-丙烯酸钠共聚物NP-600)10％；
交联剂(甘羟铝)0.5％；
交联调节剂(酒石酸)0.5％；
保湿剂(甘油)35％；
透皮促渗剂(N-甲基吡咯烷酮)5％；
填充剂(高岭土)3％；
抑菌剂(单硬脂酸甘油酯+维生素E，质量比为10:1)0.2％；
缓释剂(山嵛酸甘油酯)0.05％；
余量为溶剂(水)。
上述(1)取保湿剂、透皮促渗剂、填充剂、抑菌剂混合，后依次加入亲水性基质材料、交联剂混合，得到混合物；
(2)取双氯芬酸、交联调节剂和缓释剂，加入溶剂并搅拌使之完全溶解，再加到所述混合物混合，得到药物储库层膏体；
(3)将所述药物储库层膏体涂布在背衬层上，所述药物储库层膏体的另一面覆上所述保护层，切片，即得到含有双氯芬酸的凝胶贴膏。
实施例6、
根据本发明实施例1～5所列出的配方，按照前述的制备方法制备成膏体，每贴(10×14cm)含膏体14g，进行效果评价，具体如下：
1、体外透皮实验
进行SD大鼠离体皮肤体外透皮试验，结果如表1所示。
表1体外透皮对比试验
Figure BDA0003791463420000071
Figure BDA0003791463420000081
通过上述实验结果可知，本发明实施例1-4与对比例相比，体外透皮效果好；本发明实施例5透过速率变慢，能达到缓释的效果。
2、皮肤刺激性和局部过敏性试验
对本发明实施例1进行了局部过敏性试验：使用SPF级豚鼠40只(雌雄各半)，样品组20只，空白样品对照组和阳性对照组(2，4-二硝基氯苯)各10只(雌雄各半)，于试验第1天、8天和15天，右侧背部局部给药致敏；于试验第29天，左侧肋腹部给药激发，激发后6h、24h和48h观察皮肤过敏反应情况。结果：样品组及空白样品组激发反应平均值为0，即均无过敏反应，而阳性对照组激发反应平均值为1.5、致敏率为100％，具有极强的致敏性；
对实施例2进行了皮肤刺激性试验：使用新西兰白兔6只(雌雄各半)，采用同体左右侧自身对比法，左侧给予本品，右侧给予对照品(空白样品)贴覆给药，给药期间及未次给药后3天内，给药单位均未见红斑和水肿，由此证明：此试验条件下，本品对家兔皮肤无刺激作用。
3、稳定性考察
又对实施例3的处方进行了稳定性考察，具体结果如表2所示：
表2实施例3长期稳定性考察试验
Figure BDA0003791463420000082
由此可知，实施例3的含双氯芬酸的凝胶贴膏稳定性良好，不易变质，符合药用要求。
对比例、
含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括3毫米背衬层(聚对苯二甲酸乙二醇酯的无纺布)、药物储库层2毫米和100μm保护层(流延聚丙烯膜)。
其中，药物储库层由如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸3％；
亲水性基质材料(聚丙烯酸-丙烯酸钠共聚物NP-600)35％；
交联剂(甘羟铝)0.5％；
交联调节剂(酒石酸)0.5％；
保湿剂(甘油)35％；
透皮促渗剂(N-甲基吡咯烷酮)5％；
填充剂(高岭土)3％；
抑菌剂(对羟基苯甲酸甲酯)1.5％；
余量为溶剂(水)。
制备方法与本发明实施例1相同。

Claims (7)

1.一种含有双氯芬酸的凝胶贴膏，其特征在于：该含有双氯芬酸的凝胶贴膏由上至下依次包括背衬层、药物储库层和保护层；
其中，所述药物储库层包括如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
双氯芬酸0.1～2％；
亲水性基质材料1～30％；
交联剂0.01～1％；
交联调节剂0.01～1％；
保湿剂20～50％；
透皮促渗剂0.1～10％；
填充剂0.5～5％；
抑菌剂0.05～1％；
余量为溶剂；
所述亲水性基质材料选自纤维素及其衍生物、高分子合成材料和其他源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物中的至少一种；
所述纤维素及其衍生物包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素和微晶纤维素中的至少一种；
所述高分子合成材料包括聚丙烯酸-聚丙烯酸盐或酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚丁烯、聚异丁烯、聚丁烯酸或酯、聚乙烯醇、卡波姆、聚丙烯酸、聚丙烯酸醇和聚丙烯酸盐或酯中的至少一种；所述聚丙烯酸-聚丙烯酸盐或所述聚丙烯酸盐为聚丙烯酸-聚丙烯酸或聚丙烯酸的钾盐、钠盐和钙盐中的至少一种；
所述其他源于生物体的亲水性胶体、多糖、多肽或其亲水性衍生物包括明胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、藻酸和玉米淀粉中的至少一种；
所述交联剂选自铝盐、钙盐和镁盐中的至少一种；所述铝盐包括氢氧化铝、甘羟铝、氯化铝、碳酸铝、醋酸铝、硫酸铝钾和硝酸铝中的至少一种，所述镁盐包括氢氧化镁、铝酸镁和硝酸镁中的至少一种，所述钙盐包括氯化钙；
所述交联调节剂选自酒石酸、柠檬酸、磷酸、依地酸、葡糖糖酸、苹果酸或其上述酸的盐中的至少一种，所述酸的盐为其钠盐或钾盐形式；
所述保湿剂选自甘油、甘露醇、丙二醇和山梨醇中的至少一种；
所述透皮促渗剂选自如下(1)-(5)中的至少一种：(1)有机酸、脂肪醇，所述有机酸、脂肪醇选自油酸、亚油酸和月桂醇中的至少一种；(2)氮酮及其同系物；(3)表面活性剂，所述表面活性剂选自阳离子型、阴离子型和非离子型中的至少一种，所述表面活性剂具体选自十二烷基硫酸钠或吐温80；(4)角质保湿与软化剂，选自尿素、水杨酸和N-甲基吡咯烷酮；(5)萜烯类，所述萜烯类选自薄荷脑、樟脑、柠檬烯和桉树脑中的至少一种；
所述填充剂选自高岭土、氧化锌、二氧化钛；
所述抑菌剂选自单硬脂酸甘油酯、单月桂酸甘油酯、单油酸甘油酯、维生素E、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙脂、山梨酸和苯甲酸中的至少一种；
所述溶剂选自水和/或甘油。
2.根据权利要求1所述的凝胶贴膏，其特征在于：所述药物储库层包括如下质量百分含量的组分制成，以总量为100％计：
所述双氯芬酸0.5～1.5％；
所述亲水性基质材料5～10％；
所述交联剂0.05～0.5％；
所述交联调节剂0.05～0.5％；
所述保湿剂25～35％；
所述透皮促渗剂0.5～5％；
所述填充剂1～3％；
所述抑菌剂0.1～0.2％；
余量为所述溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的凝胶贴膏，其特征在于：所述药物储库层还包括缓释剂；
所述缓释剂选自山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和巴西棕榈蜡中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的凝胶贴膏，其特征在于：所述药物储库层中所述缓释剂的质量百分含量为0.01～0.1％。
5.根据权利要求1所述的凝胶贴膏，其特征在于：所述背衬层为含有如下底物的无纺布或薄膜：聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚氨酯和人造丝中一种或多种的混合物；
所述背衬层的厚度为2～3毫米；
所述药物储库层涂布的厚度为1～4毫米；
所述保护层包括聚甲基丙烯酸酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯薄膜中一种或多种的混合物；
所述保护层的厚度为50～150μm。
6.权利要求1-5中任一项所述的凝胶贴膏的制备方法，包括如下步骤：
(1)取保湿剂、透皮促渗剂、填充剂、抑菌剂混合，后依次加入亲水性基质材料、交联剂混合，得到混合物；
(2)取双氯芬酸及所述交联调节剂，加入所述溶剂并搅拌使之完全溶解，再加到所述混合物混合，得到药物储库层膏体；
(3)将所述药物储库层膏体涂布在背衬层上，所述药物储库层膏体的另一面覆上所述保护层，切片，即得到含有双氯芬酸的凝胶贴膏。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤2)还可包括所述双氯芬酸及所述交联调节剂中加入所述缓释剂混合。
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