CN112402399A - 一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法。所述凝胶贴膏包括无纺布层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层包括双氯芬酸二乙胺、水性凝胶基质和抑晶剂。本发明通过加入高分子抑晶剂有效改善了双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的稳定性，提高了生物利用度。

Description

一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法。

背景技术

非甾体类解热镇痛抗炎药，其作用机制是通过与环氧化酶结合掩盖酶的活性中心，从而阻断该酶催化花生四烯酸转化为前列腺素的代谢过程，进而发挥抗炎、消肿和解热、镇痛作用。双氯芬酸属于苯乙酸类非甾体解热镇痛抗炎药，其镇痛、消炎及解热作用比吲哚美辛强2.0~2.5倍，比阿司匹林强26~50倍，效果好，消除快，不良反应少，目前已成为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物。临床常用的主要有双氯芬酸钠、双氯芬酸钾和双氯芬酸二乙胺，临床剂型有肠溶片、缓释片、胶囊、栓剂、凝胶剂、乳胶剂以及贴剂。但是双氯芬酸口服具有肝脏首过效应，只有约50%的剂量能够进入体循环，且不良反应较大。而经皮给药具有局部浓度高、起效快、避免胃肠的刺激及首过效应等特点，使得双氯芬酸外用制剂的研究受到人们的关注。双氯芬酸二乙胺作为一种重要的双氯芬酸衍生物，其适应症与双氯芬酸的钠盐和钾盐相似，临床上主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎；各种软组织肿痛，包括腰背痛、肩周炎、滑膜炎、肌腱及腱鞘炎、颈椎病；软组织损伤包括挫伤、扭伤、撕裂伤、劳损；对红斑狼疮、牙痛、痛经及癌症、手术后疼痛及各种原因引起的发热也有良好的治疗效果。但是研究发现，二乙胺盐经皮给药有效率可达到90.0%，而双氯芬酸的钠盐和钾盐凝胶的有效率仅为80.0%和82.69%。并且双氯芬酸二乙胺盐经皮给药起效时间快，不良反应发生率低，耐受性好。

目前，国内已上市的双氯芬酸二乙胺经皮给药制剂主要有乳胶剂（商品名：扶他林）、凝胶剂（商品名：仕象），也有相关贴剂的报道。双氯芬酸二乙胺凝胶剂和乳胶剂均系外用制剂，能避免对胃肠的刺激及首过作用，降低不良反应，但是存在使用时药物剂量不易控制，易弄脏衣服，持续时间有限等一些问题。另外，已报道的贴剂均是采用药物与压敏胶、促透剂组成，但压敏胶吸水性差，导致贴片存在皮肤顺应性差，透气、透水和透氧性能不佳，长时间贴附会对皮肤造成伤害等问题，而双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏可克服上述的缺陷。

但由于双氯芬酸二乙胺油水分配系数较低，普通的局部给药制剂皮肤渗透性差，药物起效慢，生物利用度不理想。在制剂技术上使用乳化技术将其制成O/W型乳剂，可以在一定程度上增加双氯芬酸二乙胺的脂溶性，从而提高皮肤渗透率。但是O/W乳剂乳滴不稳定，易发生破乳、分层，从而导致凝胶贴膏内药物结晶析出的问题。

因此，需要提供一种新的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，以解决上述问题。

发明内容

鉴于此，本发明的目的在于提供一种使用方便、稳定性更好、生物利用度更高的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：

本发明第一方面提供一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏包括背衬层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层包括双氯芬酸二乙胺的O/W乳剂、水性凝胶基质和高分子抑晶剂；所述O/W乳剂包括双氯芬酸二乙胺、乳化剂、油相、水相；所述亲水凝胶基质包括高分子聚合物、透皮促渗剂、保湿剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、表面活性剂、抑菌剂、pH调节剂中的任意一种或多种的组合物；所述高分子抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆。

本发明所述凝胶贴膏含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺	0.01~10
		抑晶剂	0.02~1
乳化剂	0.02~5
		油相	0.01~10
水性凝胶剂	0.5~50
		填充剂	0.1~20
保湿剂	5~60
		促渗剂	0.01~15
交联剂	0.01~4
		交联调节剂	0~4
pH调节剂	0~3
		助溶剂	0~2
抑菌剂	0~1
		溶剂	10~70

其中，所述凝胶贴膏中的乳化剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、环氧乙烯脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、吐温80中的一种或多种的混合物；

其中，所述凝胶贴膏中的水性凝胶剂包括但不限于聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、阿拉伯胶中的一种或多种的混合；所述填充剂包括但不限于高岭土、微粉硅胶、碳酸钙中的一种或多种的混合；

其中，所述凝胶贴膏中的保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种的混合；

其中，所述凝胶贴膏中的促渗剂包括但不限于月桂氮卓酮、薄荷油、二甲基亚酰胺；

其中，所述凝胶贴膏中的交联剂包括但不限于甘羟铝、甘氨酸铝、氯化铝、氢氧化铝中的一种或多种；

其中，所述凝胶贴膏中的交联调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸中的一种或多种的混合；

其中，所述凝胶贴膏中的助溶剂包括但不限于丙二醇、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种的混合物；

其中，所述凝胶贴膏中的抑菌剂包括但不限于羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇中的一种或多种的混合；

其中，所述凝胶贴膏中的溶剂包括但不限于纯化水、乙醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合。

本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺	0.01~10
		聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆	0.02~1
肉豆蔻酸异丙酯	0.02~5
		蓖麻油	0.01~10
聚丙烯酸钠	0.5~50
		高岭土	0.1~20
甘油	5~60
		山梨糖醇液	0.01~50
薄荷脑	0.01~15
		氢氧化铝	0.01~4
依地酸二钠	0~4
		酒石酸	0~3
丙二醇	0~2
		羟基苯甲酸甲酯	0~1
纯化水	10~70

本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺	0.5~2
		聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆	0.1~0.5
肉豆蔻酸异丙酯	0.1~2
		蓖麻油	0.2~2.5
聚丙烯酸钠	5~25
		高岭土	0.5~8
甘油	10~50
		山梨糖醇液	5~20
薄荷脑	0.2~5
		氢氧化铝	0.1~1
依地酸二钠	0~0.5
		酒石酸	0~1
丙二醇	0~0.5
		羟基苯甲酸甲酯	0~0.3
纯化水	30~40

本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺	1
		聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆	0.2
肉豆蔻酸异丙酯	2
		蓖麻油	1
聚丙烯酸钠	8
		高岭土	1.5
甘油	30
		山梨糖醇液	15
薄荷脑	0.3
		氢氧化铝	0.15
依地酸二钠	0.1
		酒石酸	0.5
丙二醇	0.3
		羟基苯甲酸甲酯	0.09
纯化水	38.06

本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺	2
		聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆	0.5
肉豆蔻酸异丙酯	3
		蓖麻油	2
聚丙烯酸钠	10
		高岭土	2
甘油	30
		山梨糖醇液	15
薄荷脑	0.5
		氢氧化铝	0.2
依地酸二钠	0.12
		酒石酸	0.6
丙二醇	0.3
		羟基苯甲酸甲酯	0.1
纯化水	30.18

本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺	3
		聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆	1
肉豆蔻酸异丙酯	3
		蓖麻油	3
聚丙烯酸钠	15
		高岭土	4
甘油	32
		山梨糖醇液	15
薄荷脑	0.5
		氢氧化铝	0.25
依地酸二钠	0.15
		酒石酸	0.7
丙二醇	0.35
		羟基苯甲酸甲酯	0.11
纯化水	17.94

本发明第二方面提供了一种上述任意一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备方法，包含以下步骤：

a)将油相、乳化剂、双氯芬酸二乙胺、抑晶剂、助溶剂及适量纯化水置于混合容器中，搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液；

b)取处方量的水性凝胶剂溶解于溶剂中，再将交联剂、交联调节剂、填充剂、保湿剂、促渗剂、pH调节剂、抑菌剂充分混合后加至以上水性凝胶中，交联形成凝胶基质；

c)随后将O/W型乳液加至凝胶基质中，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层；

d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成型。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏；本发明所述双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏可用于抗炎、消肿和解热、镇痛。

本发明的优势在于：

本发明提供了一种使用方便、稳定性更好、生物利用度更高的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。

附图说明

图1 实施例2各稳定性条件下双氯芬酸二乙胺含量变化。

图2 实施例4各稳定性条件下双氯芬酸二乙胺含量变化。

图3 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的体内药时曲线。

具体实施方式

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。

本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，还可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书胃滞留缓释制剂各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围内。具体的，本发明实施例说明书中所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，当然也可以看作是重量百分比。

实施例1~4 ：双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏处方组成及其制备

表1 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏处方组成

。

制备工艺：

a)将蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、双氯芬酸二乙胺、聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆、丙二醇及适量纯化水置于混合容器中，搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。

b)取处方量的聚丙烯酸钠溶解于溶剂中，再将氢氧化铝、依地酸二钠、高岭土、甘油、薄荷脑、酒石酸、羟基苯甲酸甲酯充分混合后加至以上水性凝胶中，交联形成凝胶基质。

c)随后将O/W型乳液加至凝胶基质中，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。

d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。

实施例5：结晶性考察

将实施例1~4及比较例凝胶贴膏制备步骤c和步骤d所得到的含药贴膏层取适量，采用偏光显微镜进行结晶性检查，结果如表2：

表2 双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏结晶性检查结果

。

实施例6：稳定性评价

将实施例2和实施例4凝胶贴膏置于铝塑包装袋中，放置在温度40℃/湿度75%的恒温恒湿箱中、零下4℃和室温条件下，于0月、1月、2月、3月、6月分别取样进行评价。评价指标：外观、黏附性、双氯芬酸二乙胺含量、杂质含量、膏体中有无晶体析出。结果表明三种条件下，凝胶贴膏无晶体析出，双氯芬酸二乙胺含量稳定，无纺布层无渗透现象，膏体粘着力无变化。说明本发明双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏加入适量高分子抑晶剂聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆后，具有较好的稳定性，双氯芬酸二乙胺长时间放置下不会析出，含量稳定。

实施例2各稳定性条件下双氯芬酸二乙胺含量变化如图1所示；实施例4各稳定性条件下双氯芬酸二乙胺含量变化如图2所示。

实施例7：皮肤刺激性试验

对实施例2和实施例4进行皮肤刺激性试验：使用家兔12只（雌雄各半），分成2组，分别对实施例2和实施例4制备的凝胶贴膏进行皮肤刺激性试验。采用通体左右侧自身对比法，左侧给予实施例2或实施例4制备的凝胶贴膏，右侧给予对照品（空白样品）贴敷给药，给药期间及末次给药后3天内，两侧均未出现红斑和水肿， 且未见异常反应。表明双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏对皮肤无刺激。

实施例8：皮肤过敏性试验

根据国家食品药品监督管理局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》对实施例2和实施例4进行皮肤过敏性试验：取SPF级豚鼠60只（雌雄各半），实验前24h背部脊柱两侧毛剪净，随机分组，实施例2组20只，实施例4组20只，空白对照组和阳性对照组（阳性致敏物：2,4-二硝基氯苯）各10只，于试验第1天、8天和15天，右侧去毛区局部给药致敏；于试验第29天，左侧去毛区给药激发，激发后6h、24h和48h观察皮肤过敏反应情况。结果表明：样品组和空白组激发反应平均值为0，即无过敏反应，而阳性对照组激发反应致敏率100%。说明双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏对皮肤无过敏性。

实施例9：药代动力学实验

取日本大耳白兔，体重2.0±0.2kg，随机平均分成a、b、c、d共4组，每组8只（雌雄各半），分别给予实施例2、实施例4、比较例、市售凝胶剂。给药前一天将兔背脊柱两侧的毛脱去，脱毛面积约为25cm×25cm，给药前12h禁食不禁水。各组给药剂量150mg/kg，将凝胶贴膏贴于背脊部两侧，与给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、24h、48h分别取兔耳缘静脉血2ml，检测血药浓度（μg/ml）。数据以（均数±标准差）的方式表示，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标做药时曲线，双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的体内药时曲线结果如图3所示。

从药时曲线来看，本发明凝胶贴膏相比比较例及市售凝胶剂的生物利用度明显提高，作用时间相比市售凝胶剂显著延长，可实现24h给药一次的频率。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏包括背衬层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层包括双氯芬酸二乙胺的O/W乳剂、水性凝胶基质和高分子抑晶剂；

所述O/W乳剂包括双氯芬酸二乙胺、乳化剂、油相、水相；

所述水性凝胶基质包括高分子聚合物、透皮促渗剂、保湿剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、表面活性剂、抑菌剂、pH调节剂中的任意一种或多种的组合物；

所述高分子抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆。

2.根据权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺 0.01~10 抑晶剂 0.02~1 乳化剂 0.02~5 油相 0.01~10 水性凝胶剂 0.5~50 填充剂 0.1~20 保湿剂 5~60 促渗剂 0.01~15 交联剂 0.01~4 交联调节剂 0~4 pH调节剂 0~3 助溶剂 0~2 抑菌剂 0~1 溶剂 10~70

。

3.根据权利要求1和2所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述乳化剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、环氧乙烯脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、吐温80中的一种或多种的混合物；所述水性凝胶剂包括但不限于聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、阿拉伯胶中的一种或多种的混合；所述填充剂包括但不限于高岭土、微粉硅胶、碳酸钙中的一种或多种的混合；所述保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种的混合；所述促渗剂包括但不限于月桂氮卓酮、薄荷油、二甲基亚酰胺；所述交联剂包括但不限于甘羟铝、甘氨酸铝、氯化铝、氢氧化铝中的一种或多种；所述交联调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸中的一种或多种的混合；所述助溶剂包括但不限于丙二醇、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种的混合物；所述抑菌剂包括但不限于羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇中的一种或多种的混合；所述溶剂包括但不限于纯化水、乙醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合。

4.根据权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺 0.01~10 聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆 0.02~1 肉豆蔻酸异丙酯 0.02~5 蓖麻油 0.01~10 聚丙烯酸钠 0.5~50 高岭土 0.1~20 甘油 5~60 山梨糖醇液 0.01~50 薄荷脑 0.01~15 氢氧化铝 0.01~4 依地酸二钠 0~4 酒石酸 0~3 丙二醇 0~2 羟基苯甲酸甲酯 0~1 纯化水 10~70

。

5.权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺 0.5~2 聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆 0.1~1 肉豆蔻酸异丙酯 0.1~2 蓖麻油 0.2~2.5 聚丙烯酸钠 5~25 高岭土 0.5~8 甘油 10~50 山梨糖醇液 5~20 薄荷脑 0.2~5 氢氧化铝 0.1~1 依地酸二钠 0~0.5 酒石酸 0~1 丙二醇 0~0.5 羟基苯甲酸甲酯 0~0.3 纯化水 30~40

。

6.根据权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺 1 聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆 0.2 肉豆蔻酸异丙酯 2 蓖麻油 1 聚丙烯酸钠 8 高岭土 1.5 甘油 30 山梨糖醇液 15 薄荷脑 0.3 氢氧化铝 0.15 依地酸二钠 0.1 酒石酸 0.5 丙二醇 0.3 羟基苯甲酸甲酯 0.09 纯化水 38.06

。

7.根据权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺 2 聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆 0.5 肉豆蔻酸异丙酯 3 蓖麻油 2 聚丙烯酸钠 10 高岭土 2 甘油 30 山梨糖醇液 15 薄荷脑 0.5 氢氧化铝 0.2 依地酸二钠 0.12 酒石酸 0.6 丙二醇 0.3 羟基苯甲酸甲酯 0.1 纯化水 30.18

。

8.根据权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：

双氯芬酸二乙胺 3 聚乙烯吡咯烷酮或卡波姆 1 肉豆蔻酸异丙酯 3 蓖麻油 3 聚丙烯酸钠 15 高岭土 4 甘油 32 山梨糖醇液 15 薄荷脑 0.5 氢氧化铝 0.25 依地酸二钠 0.15 酒石酸 0.7 丙二醇 0.35 羟基苯甲酸甲酯 0.11 纯化水 17.94

。

9.一种制备如权利要求1~8所述凝胶贴膏的方法，其特征在于，包含以下步骤：

a)将油相、乳化剂、双氯芬酸二乙胺、抑晶剂、助溶剂及适量纯化水置于混合容器中，搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液；

b)取处方量的水性凝胶剂溶解于溶剂中，再将交联剂、交联调节剂、填充剂、保湿剂、促渗剂、pH调节剂、抑菌剂充分混合后加至以上水性凝胶中，交联形成凝胶基质；

c)随后将O/W型乳液加至凝胶基质中，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层；

d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形；与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。

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