CN113940924A - 一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法，涉及药物制剂领域，所述凝胶贴膏包括无纺布层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层包括双氯芬酸二乙胺、水性凝胶基质和抑晶剂。本发明通过加入抑晶剂有效改善了双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的稳定性，提高了生物利用度。

Description

一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法。
背景技术
非甾体类解热镇痛抗炎药，其作用机制是通过与环氧化酶结合掩盖酶的活性中心，从而阻断该酶催化花生四烯酸转化为前列腺素的代谢过程，进而发挥抗炎、消肿和解热、镇痛作用。双氯芬酸属于苯乙酸类非甾体解热镇痛抗炎药，其镇痛、消炎及解热作用比吲哚美辛强2.0～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，效果好，消除快，不良反应少，目前已成为抗风湿及类风湿性关节炎的首选药物。临床常用的主要有双氯芬酸钠、双氯芬酸钾和双氯芬酸二乙胺，临床剂型有肠溶片、缓释片、胶囊、栓剂、凝胶剂、乳胶剂以及贴剂。但是双氯芬酸口服具有肝脏首过效应，只有约50％的剂量能够进入体循环，且不良反应较大。而经皮给药具有局部浓度高、起效快、避免胃肠的刺激及首过效应等特点，使得双氯芬酸外用制剂的研究受到人们的关注。双氯芬酸二乙胺作为一种重要的双氯芬酸衍生物，其适应症与双氯芬酸的钠盐和钾盐相似，临床上主要用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎；各种软组织肿痛，包括腰背痛、肩周炎、滑膜炎、肌腱及腱鞘炎、颈椎病；软组织损伤包括挫伤、扭伤、撕裂伤、劳损；对红斑狼疮、牙痛、痛经及癌症、手术后疼痛及各种原因引起的发热也有良好的治疗效果。但是研究发现，二乙胺盐经皮给药有效率可达到90.0％，而双氯芬酸的钠盐和钾盐凝胶的有效率仅为80.0％和82.69％。并且双氯芬酸二乙胺盐经皮给药起效时间快，不良反应发生率低，耐受性好。
目前，国内已上市的双氯芬酸二乙胺经皮给药制剂主要有乳胶剂(商品名：扶他林)、凝胶剂(商品名：仕象)，也有相关贴剂的报道。双氯芬酸二乙胺凝胶剂和乳胶剂均系外用制剂，能避免对胃肠的刺激及首过作用，降低不良反应，但是存在使用时药物剂量不易控制，易弄脏衣服，持续时间有限等一些问题。另外，已报道的贴剂均是采用药物与压敏胶、促透剂组成，但压敏胶吸水性差，导致贴片存在皮肤顺应性差，透气、透水和透氧性能不佳，长时间贴附会对皮肤造成伤害等问题，而双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏可克服上述的缺陷。但由于双氯芬酸二乙胺油水分配系数较低，普通的局部给药制剂皮肤渗透性差，药物起效慢，生物利用度不理想。
发明内容
鉴于此，本发明使用乳化技术将其制成O/W型乳剂，可以在一定程度上增加双氯芬酸二乙胺的脂溶性，从而提高皮肤渗透率。本发明的目的在于提供一种使用方便、生物利用度更高的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏及其制备方法，并意外发现添加聚乙烯吡咯烷酮和/或三乙醇胺能有效抑制双氯芬酸二乙胺析晶，提高双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的稳定性。
本发明的上述目的是通过以下技术方案实现的：
本发明第一方面提供一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，所述凝胶贴膏包括背衬层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层包括双氯芬酸二乙胺的O/W乳剂、水性凝胶基质和抑晶剂；所述O/W乳剂包括双氯芬酸二乙胺、乳化剂、油相、水相；所述亲水凝胶基质包括高分子聚合物、透皮促渗剂、保湿剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、表面活性剂、抑菌剂、pH调节剂中的任意一种或多种的组合物；所述抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮或三乙醇胺。
在一些实施例中，所述凝胶贴膏含有如下重量份数的组分：
Figure BDA0003394753460000021
Figure BDA0003394753460000031
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的乳化剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、环氧乙烯脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、吐温80、西土马哥1000中的一种或多种的混合物；
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的水性凝胶剂包括但不限于聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、阿拉伯胶中的一种或多种的混合；
所述填充剂包括但不限于高岭土、微粉硅胶、碳酸钙中的一种或多种的混合；
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种的混合；
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的促渗剂包括但不限于月桂氮卓酮、薄荷油、二甲基亚酰胺；
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的交联剂包括但不限于甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝、醋酸铝中的一种或多种；
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的交联调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸中的一种或多种的混合；
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的助溶剂包括但不限于丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、丁二醇中的一种或多种的混合物；
在一些实施例中，所述凝胶贴膏中的抑菌剂包括但不限于羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇中的一种或多种的混合；
在一些实施例中，所述保湿剂的在组合物中的含量在40％以上。
本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：
Figure BDA0003394753460000032
Figure BDA0003394753460000041
本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：
Figure BDA0003394753460000042
本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：
Figure BDA0003394753460000043
Figure BDA0003394753460000051
本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：
Figure BDA0003394753460000052
本发明第一方面的一个优选实例中，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：
Figure BDA0003394753460000053
Figure BDA0003394753460000061
本发明第二方面提供了一种上述任意一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的制备方法，包含以下步骤：
a)将油相、乳化剂、双氯芬酸二乙胺、抑晶剂、助溶剂及适量纯化水置于混合容器中，搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。
b)取处方量的水性凝胶剂、交联剂、交联调节剂、填充剂、促渗剂分散在保湿剂中，再将pH调节剂和抑菌剂溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将已溶解 pH调节剂和抑菌剂的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
本发明所述双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏可用于抗炎、消肿和解热、镇痛等。
本发明的优势在于：
本发明选择合适的成分及其含量顺利制成双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏O/W型乳液，增加双氯芬酸二乙胺的脂溶性，从而提高皮肤渗透率。本发明还发现了适合于本申请乳液的添加剂，即添加0.1％-4％的聚乙烯吡咯烷酮和/或三乙醇胺能有效抑制双氯芬酸二乙胺析晶，提高双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的稳定性，总之本发明提供了一种使用方便、稳定性更好、生物利用度更高的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
附图说明
图1示本发明实施例双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏的体内药时曲线。
具体实施方式
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明实施例说明书中所提到的各组分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，还可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本发明实施例说明书制剂各组分的含量按比例放大或缩小均在本发明实施例说明书公开的范围内。具体的，本发明实施例说明书中所述的重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，当然也可以看作是重量百分比。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数字，每一个数字的数值有可能会出现±10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如±1％、±2％、±3％、±4％或±5％的差异。
术语“任选”、“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现。例如，“任选的粘合剂”是指粘合剂可以存在或可以不存在。
术语“重量份”、“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为组合物中单个组分的重量除以组合物所有组分的总重量然后乘以100％。
术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或多项的组合。
在本文中，术语“治疗”指意欲改变正在接受治疗的个体中疾病之天然过程的临床介入。想要的治疗效果包括但不限于防止疾病出现或复发、减轻症状、减小疾病的任何直接或间接病理学后果、防止转移、降低病情进展速率、改善或缓和疾病状态，以及缓解或改善预后。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
在本申请中，“组合物”可以方便地表现为单位剂量形式并且可以通过制药领域中熟知的方法的任何一种进行制备。所有的方法包括使活性成分与构成一种或多种附属成分的载体相结合的步骤。通常，通过均匀并充分地使活性化合物与液体载体、细碎固体载体或这两者相结合，制备组合物。
实施例1：使用聚乙烯吡咯烷酮做抑晶剂
Figure BDA0003394753460000081
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇、液体石蜡、辛酸/癸酸脂肪醇酯置于容器中加热，之后将聚乙烯吡咯烷酮及适量纯化水置于容器中溶解，然后将两者混合，加热条件下搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
实施例2：使用三乙醇胺做抑晶剂
Figure BDA0003394753460000082
Figure BDA0003394753460000091
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇、液体石蜡、辛酸/癸酸脂肪醇酯置于容器中加热，之后将适量纯化水置于容器中加热溶解，然后将两者混合，加热条件下搅拌均质使其乳化，最后加入三乙醇胺，制得O/W型乳液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
实施例3：使用聚乙烯吡咯烷酮做抑晶剂，但不将药物制备成O/W型乳液
Figure BDA0003394753460000092
制备过程：
a)取适量纯化水溶解聚乙烯吡咯烷酮，然后加入双氯芬酸二乙胺、丙二醇加热溶解，形成药物溶液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后药物溶液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
实施例4：使用三乙醇胺做抑晶剂，但不将药物制备成O/W型乳液
Figure BDA0003394753460000101
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇置于容器中加热，然后加入适量纯化水，最后加入三乙醇胺，得到药物溶液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后药物溶液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
实施例5：将药物制备成O/W型乳液，但不添加抑晶剂
Figure BDA0003394753460000111
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇、液体石蜡、辛酸/癸酸脂肪醇酯置于容器中加热，之后将适量纯化水置于容器中加热溶解，然后将两者混合，加热条件下搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
比较例1：不添加抑晶剂，不将药物制备成O/W型乳液
Figure BDA0003394753460000112
Figure BDA0003394753460000121
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇置于容器中加热溶解，之后加适量纯化水，得到药物溶液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后药物溶液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
比较例2：使用聚乙二醇做抑晶剂
Figure BDA0003394753460000122
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇、液体石蜡、辛酸/癸酸脂肪醇酯置于容器中加热，之后将聚乙二醇和适量纯化水置于容器中加热溶解，然后将两者混合，加热条件下搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
比较例3：使用聚乙烯醇做抑晶剂
Figure BDA0003394753460000131
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇、液体石蜡、辛酸/癸酸脂肪醇酯置于容器中加热，之后将聚乙烯醇和适量纯化水置于容器中加热溶解，然后将两者混合，加热条件下搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
比较例4：使用聚山梨酯做抑晶剂
Figure BDA0003394753460000132
Figure BDA0003394753460000141
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇、液体石蜡、辛酸/癸酸脂肪醇酯置于容器中加热，之后将聚山梨酯适量纯化水置于容器中加热溶解，然后将两者混合，加热条件下搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
比较例5：使用聚氧乙烯蓖麻油做抑晶剂
Figure BDA0003394753460000142
Figure BDA0003394753460000151
制备过程：
a)将双氯芬酸二乙胺、丙二醇、液体石蜡、辛酸/癸酸脂肪醇和聚氧乙烯蓖麻油酯置于容器中加热，之后将适量纯化水置于容器中加热溶解，然后将两者混合，加热条件下搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液。
b)取处方量的聚丙烯酸钠、甘羟铝、依地酸二钠、高岭土、薄荷脑分散于甘油中，再将酒石酸和羟基苯甲酸甲酯溶解在剩余纯化水中。
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将含酒石酸和羟基苯甲酸甲酯的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层。
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
效果考察：
结晶性考察
将实施例1～5及比较例1～5凝胶贴膏制备步骤c和步骤d所得到的含药贴膏层取适量，采用偏光显微镜进行结晶性检查，结果如表1：
表1双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏结晶性检查结果
Figure BDA0003394753460000152
上述实施例表明将药物制备成O/W型乳液后，可以明显抑制药物析出晶体，且在添加适量聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺后，抑制析晶的效果更佳，但添加聚乙二醇、聚乙烯醇、聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油和单独将药物制备成O/W型乳液抑制晶体效果较差。
黏附力考察
将实施例1-2贴膏置于包装袋中，室温下放置30min，取实施例1-2的贴膏各3片，按照《中国药典(2020年版)》规定，依据通则0952第一法进行贴膏的黏附力检查。结果显示，均可黏住19号钢球，说明贴膏黏附力良好。
稳定性考察
将实施例1-2贴膏置于包装袋中，放置在温度40℃/湿度75％的恒温恒湿箱中和室温条件下，于0月、1月、3月、6月分别取样进行评价。评价指标：外观、黏附力、双氯芬酸二乙胺含量、杂质含量、膏体中有无晶体析出。结果表明两种条件下，凝胶贴膏均无晶体析出，双氯芬酸二乙胺含量稳定，无纺布层无渗透现象，膏体初黏力无变化。说明本发明双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏具有较好的稳定性，双氯芬酸二乙胺长时间放置下不会析出，含量基本稳定。
表2双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏稳定性检查结果
Figure BDA0003394753460000161
皮肤刺激性试验
对实施例1-2进行皮肤刺激性试验：使用家兔12只(雌雄各半)，分成2 组，分别对实施例1-2制备的凝胶贴膏进行皮肤刺激性试验。采用通体左右侧自身对比法，左侧给予实施例1-2制备的凝胶贴膏，右侧给予对照品(空白样品) 贴敷给药，给药期间及末次给药后3天内，两侧均未出现红斑和水肿，且未见异常反应。表明双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏对皮肤无刺激。
皮肤过敏性试验
根据国家食品药品监督管理局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》对实施例1-2进行皮肤过敏性试验：取SPF级豚鼠60只(雌雄各半)，实验前24h背部脊柱两侧毛剪净，随机分组，实施例1组20只，实施例2组20 只，空白对照组和阳性对照组(阳性致敏物：2,4-二硝基氯苯)各10只，于试验第1天、8天和15天，右侧去毛区局部给药致敏；于试验第29天，左侧去毛区给药激发，激发后6h、24h和48h观察皮肤过敏反应情况。结果表明：样品组和空白组激发反应平均值为0，即无过敏反应，而阳性对照组激发反应平均值为，致敏率100％，具有极强的致命性。说明双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏对皮肤无过敏性。
药代动力学实验
取日本大耳白兔，体重2.0±0.2kg，随机平均分成a、b、c、d共4组，每组8只(雌雄各半)，分别给予实施例1、实施例2、比较例1、市售凝胶剂。给药前一天将兔背脊柱两侧的毛脱去，脱毛面积约为25cm×25cm，给药前12h 禁食不禁水。各组给药剂量150mg/kg，将凝胶贴膏贴于背脊部两侧，与给药后 15min、30min、1、2、3、4、6、8、12、24、48h分别取兔耳缘静脉血2ml，检测血药浓度(μg/ml)。数据以(均数±标准差)的方式表示，以时间为横坐标，血药浓度为纵坐标做药时曲线，结果如图1所示，从药时曲线来看，本发明凝胶贴膏生物利用度明显提高。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏包括背衬层层、贴膏基质层和保护层；其中，贴膏基质层包括双氯芬酸二乙胺的O/W乳剂、水性凝胶基质和抑晶剂；
所述O/W乳剂包括双氯芬酸二乙胺、乳化剂、油相、水相；
所述水性凝胶基质包括高分子聚合物、透皮促渗剂、保湿剂、填充剂、交联剂、交联调节剂、表面活性剂、抑菌剂、pH调节剂中的任意一种或多种的组合物；
所述抑晶剂为聚乙烯吡咯烷酮或三乙醇胺。
2.根据权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏含有如下重量份数的组分：
双氯芬酸二乙胺0.01～10份，抑晶剂0.02～10份，乳化剂0.02～5份，油相0.01～10份，水性凝胶剂0.5～50份，填充剂0.1～20份，保湿剂20～60份，促渗剂0.01～15份，交联剂0.01～4份，交联调节剂0～4份，pH调节剂0～3份，助溶剂0～2份，抑菌剂0～1份，溶剂10～70份。
3.根据权利要求1和2所述的凝胶贴膏，其特征在于，所述乳化剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、环氧乙烯脂肪酸酯、肉豆蔻酸异丙酯、吐温80、西土马哥1000中的一种或多种的混合物；所述水性凝胶剂包括但不限于聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、卡波姆、明胶、阿拉伯胶中的一种或多种的混合；所述填充剂包括但不限于高岭土、微粉硅胶、碳酸钙中的一种或多种的混合；所述保湿剂包括但不限于甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种或多种的混合；所述促渗剂包括但不限于月桂氮卓酮、薄荷油、二甲基亚酰胺；所述交联剂包括但不限于甘羟铝、氯化铝、氢氧化铝中的一种或多种；所述交联调节剂包括但不限于柠檬酸、酒石酸、乳酸、苹果酸、乙二胺四乙酸中的一种或多种的混合；所述助溶剂包括但不限于丙二醇、乙二醇、聚乙二醇中的一种或多种的混合物；所述抑菌剂包括但不限于羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、苯氧乙醇中的一种或多种的混合；所述溶剂为纯化水、乙醇、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合。
4.权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：双氯芬酸二乙胺0.01～10份，聚乙烯吡咯烷酮或三乙醇胺0.02～10份，西土马哥1000 0.02～5份，液体石蜡0.01～10份，辛酸/癸酸脂肪醇酯0.01～10份，聚丙烯酸0.5～50份，高岭土0.1～20份，甘油20～60份，薄荷醇0.01～15份，甘羟铝0.01～4份，依地酸二钠0～4份，酒石酸0～3份，丙二醇0～10份，羟基苯甲酸甲酯0～1份，纯化水10～70份。
5.根据权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏含抑晶剂为0.1-4重量份，保湿剂为40份以上。
6.权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：双氯芬酸二乙胺0.5～2份，聚乙烯吡咯烷酮或三乙醇胺0.1～4份，西土马哥1000 0.1～2份，液体石蜡1～6.5份，辛酸/癸酸脂肪醇酯1～6.5份，聚丙烯酸钠5～25份，高岭土0.5～8份，甘油40～50份，薄荷脑0.2～5份，甘羟铝0.1～1份，依地酸二钠0～0.5份，酒石酸0～1份，丙二醇0.5～8份，羟基苯甲酸甲酯0～0.3份，纯化水20～40份。
7.权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：
双氯芬酸二乙胺1份，聚乙烯吡咯烷酮或三乙醇胺2份，西土马哥1000 2份，液体石蜡2.5份，辛酸/癸酸脂肪醇酯2.5份，聚丙烯酸钠5份，高岭土0.5份，甘油44份，薄荷脑0.3份，甘羟铝0.2份，依地酸二钠0.1份，酒石酸0.1份，丙二醇5份，羟基苯甲酸甲酯0.09份，纯化水34.71份。
8.权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：双氯芬酸二乙胺2份，聚乙烯吡咯烷酮或三乙醇胺4份，西土马哥10002份，液体石蜡2.5份，辛酸/癸酸脂肪醇酯2.5份，聚丙烯酸钠8份，高岭土0.5份，甘油44份，薄荷脑0.6份，甘羟铝0.2份，依地酸二钠0.12份，酒石酸0.5份，丙二醇5份，羟基苯甲酸甲酯0.1份，纯化水27.98份。
9.权利要求1所述的双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏，其特征在于，所述凝胶贴膏基质层含有如下重量份数的组分：
双氯芬酸二乙胺1.16，聚乙烯吡咯烷酮或三乙醇胺1.5，西土马哥1000 2，液体石蜡2.5，辛酸/癸酸脂肪醇酯2.5，聚丙烯酸钠5，高岭土0.5，甘油43.74，薄荷脑0.2，甘羟铝0.2，依地酸二钠0.1，酒石酸0.1，丙二醇5，羟基苯甲酸甲酯0.1，纯化水35.4。
10.一种制备如权利要求1～9所述凝胶贴膏的方法，其特征在于，包含以下步骤：
a)将油相、乳化剂、双氯芬酸二乙胺、抑晶剂、助溶剂及适量纯化水置于混合容器中，搅拌均质使其乳化，制得O/W型乳液；
b)取处方量的水性凝胶剂、交联剂、交联调节剂、填充剂、促渗剂分散在保湿剂中，再将pH调节剂和抑菌剂溶解在剩余纯化水中；
c)然后将O/W型乳液加入上述甘油的分散液中，充分混合，随后将已溶解pH调节剂和抑菌剂的剩余纯化水，快速加入，搅拌混合均匀得含药贴膏基质层；
d)将含药贴膏基质层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯PET膜上，静置成形，与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得双氯芬酸二乙胺凝胶贴膏。
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