BR112020010529A2

BR112020010529A2 - composição de emulsão tópica contendo fármacos anti-inflamatórios não esteroidais

Info

Publication number: BR112020010529A2
Application number: BR112020010529-5A
Authority: BR
Inventors: Saumitra Bagchi; Donald Hasenmayer
Original assignee: Johnson & Johnson Consumer Inc.
Priority date: 2017-12-04
Filing date: 2018-11-28
Publication date: 2020-10-20
Also published as: US20190167616A1; CN111432802A; EP3720417C0; RU2020120754A3; EP3720417A1; US11452701B2; AU2018378072A1; EP3720417B1; RU2020120754A; WO2019112848A1; AU2018378072B2; CA3082286A1; BR112020010529A8

Abstract

a presente invenção refere-se a uma composição de emulsão incluindo (i) pelo menos 3% em peso de um fármaco anti-inflamatório não esteroidal; (ii) pelo menos 15%, em peso, de miristato de isopropila; (iii) pelo menos 25%, em peso, de água; e (iv) um ou mais emulsificantes; sendo que a formulação é substancialmente isenta de álcoois c1-c4.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO DE EMULSÃO TÓPICA CONTENDO FÁRMACOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0001] Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, como o ibuprofeno, são comumente usados para reduzir a dor, diminuir a febre e diminuir a inflamação. Embora sejam frequentemente administrados por via oral, vários produtos tópicos contendo AINEs também são vendidos, como o gel de Voltaren'“, que contém diclofenaco, e o creme de lbuleve'"" e o gel de Dolgit'Y, ambos contendo ibuprofeno. Esses produtos são usados para tratar topicamente dores na articulação, nos ossos e/ou musculares.

[0002] Outras composições contendo AINEs foram relatadas na literatura de patentes, como: Patente US Nº 9.161.915, da Strategic Sciences and Technologies LLC, que descreve uma composição tópica com ibuprofeno e/ou um sal de ibuprofeno e um doador de óxido nítrico; A Patente US Nº 9.205.041, da Aponia Laboratories, que descreve composições transdérmicas contendo ibuprofeno ou sais dos mesmos e um agente gelificante com álcool isopropílico, miristato de isopropila e propilenoglicol; e no Pedido de Patente Nº 20050032900, de Krauser, que descreve uma emulsão de óleo em água de ibuprofeno.

[0003] A presente invenção se refere a uma nova composição de emulsão contendo AINE contendo uma grande quantidade de miristato de isopropila que administra topicamente uma alta porcentagem do AINE contido na composição.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0004] Em um aspecto, a presente invenção apresenta uma composição de emulsão incluindo (i) pelo menos 3% em peso de um fármaco anti-inflamatório não esteroidal; (ii) pelo menos 15%, em peso,

de miristato de isopropila; (iii) pelo menos 25%, em peso, de água; e (iv) um ou mais emulsificantes; sendo que a formulação é substancialmente isenta de álcoois C1-C4.

[0005] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta uma composição que inclui pelo menos 3%, em peso, de um fármaco anti- inflamatório não esteroidal, sendo que: (i) menos de 10% do fármaco anti-inflamatório não esteroidal foi convertido em um éster após 30 dias de estabilidade acelerada; e (ii) a composição tem uma área sob a curva de pelo menos 5000 ng*hora/mL e uma concentração máxima de pelo menos 200 ng/mL, quando uma quantidade da composição contendo 200 mg de fármaco anti-inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco.

[0006] Em outro aspecto, a presente invenção apresenta um método de tratamento da dor, inflamação ou edema em um indivíduo mediante a aplicação tópica ao indivíduo de tais composições. Em uma modalidade, essa dor é selecionada a partir do grupo incluindo dor nas articulações, nos ossos, nos ligamentos, tendões e nos músculos. Em uma modalidade, essa dor é selecionada a partir da dor da osteoartrite nas articulações, como nos joelhos e nas mãos.

[0007] Outras características e vantagens da presente invenção serão aparentes a partir da descrição detalhada da invenção e das reivindicações.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0008] Acredita-se que o versado na técnica possa, com base na descrição contida na presente invenção, usar a presente invenção em sua mais completa extensão. As modalidades específicas a seguir podem ser interpretadas como meramente ilustrativas, e não como limitadoras, de qualquer maneira, do restante da revelação.

[0009] Exceto onde definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado que o comumente compreendido pelo versado na técnica à qual a invenção pertence. Além disso, todas as publicações, pedidos de patente, patentes e outras referências mencionadas na presente invenção estão aqui incorporadas a título de referência. Como usado aqui, todas as porcentagens estão em peso (ou seja, %p/p), a menos que seja especificado de outro modo. Fármaco Anti-inflamatório não esteroidal

[0010] Como discutido acima, a composição da emulsão inclui um fármaco anti-inflamatório não esteroidal ("AINE"). Os AINEs são frequentemente classificados com base em sua estrutura química ou no mecanismo de ação. Exemplos de AINEs incluem: salicilatos como aspirina, diflunisal, ácido salicílico e salsalato; derivados do ácido propiônico, como ibuprofeno, dexibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, dexcetoprofeno, flurbiprofeno, oxaprozina e loxoprofeno; derivados do ácido acético, como diclofenaco, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, cetorolaco e aceclofenaco; derivados do ácido enólico, como piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, fenilbutazona, e droxicam; estereoisômeros dos mesmos; e sais dos mesmos. Em uma modalidade, o AINE é selecionado a partir do grupo incluindo — ibuprofeno, — naproxeno. —cetoprofeno, diclofenaco, estereoisômeros deles e sais dos mesmos.

[0011] Em uma modalidade, a composição de emulsão inclui pelo menos 1% em peso de um ou mais AINEs, como pelo menos 3%, como pelo menos 5%, como pelo menos 7% e como pelo menos 10% em peso. Em uma modalidade, a composição de emulsão inclui até 15% em peso de um ou mais AINEs, como até 10% em peso. Em uma modalidade, a emulsão de emulsão inclui pelo menos 3%, como pelo menos 5% e como pelo menos 7% em peso de ibuprofeno, estereoisômeros do mesmo e seus sais.

Composição de Emulsão

[0012] As composições de emulsão úteis na presente invenção envolvem formulações adequadas para aplicação tópica à pele. Exemplos de composições de emulsão incluem emulsões de óleo em água e emulsões de água em óleo.

[0013] Como discutido acima, em uma modalidade, a composição da emulsão inclui miristato de isopropila, água e um ou mais emulsificantes. Em uma modalidade, a composição de emulsão inclui pelo menos 15% em peso de miristato de isopropila, como ao menos 20% em peso de miristato de isopropila. Em uma modalidade, a composição de emulsão inclui de cerca de 15% a cerca de 50%, em peso, de miristato de isopropila. Em uma modalidade, a composição de emulsão inclui pelo menos 25% em peso de água, como pelo menos 40% em peso de água. Em uma modalidade, a composição de emulsão inclui de cerca de 15% a cerca de 80%, em peso, de água. Em uma modalidade, a composição de emulsão inclui de cerca de 0,5% a cerca de 5% em peso, de um ou mais emulsificantes.

[0014] Exemplos de emulsificantes incluem: estearatos de etilenoglicol como palmitoestearato de etilenoglicol e estearatos de polietilenoglicol (por exemplo, dipoli-hidroxiestearato de PEG-30, estearato de PEG-6, estearato de PEG e estearato de PEG-100); estearato de glicerila; estearato de sorbitana; éter monoetílico de dietilenoglicol; polioxilglicerídeos de oleoíla, como polioxil-6-glicerídeo de linoleoíla; glicosídeo cetearílico; steareths como steareth-2, steareth-20, steareth-21, steareth-25 e isosteareth-20; ceteths como ceteth-2, cetheth-10 e ceteth-20; ceteareths como ceteareth-20 e ceteareth-100; ceteths como ceteths-1 e ceteth-45; polissorbatos como polissorbato-20, polissorbato-60 e polissorbato-80; lecitina, sorbitanas como oleato de sorbitana, monoestearatos de sorbitana, estearato de sorbitana e isoestearato de sorbitana; oleths como oleth-

2, oleth-10 e oleth-20; e laureths, como laureth-4.

[0015] Em uma modalidade, a composição de emulsão contém também um ou mais espessantes. Exemplos de espessantes incluem polímero de ácido acrílico como carbômero 980 e polímeros acrílicos/de acrilamida; gomas como goma de xantana, goma gelana e goma guar; beenato de glicerila; celuloses como carboximetilceluloses, hidroxipropilmetilceluloses, hidroxietilceluloses, hidroxipropilceluloses e metilceluloses; poloxâmeros; colágenos; gelatinas; ágar; carragenanas; pectina; polietilenos; e álcoois polivinílicos.

[0016] A composição da emulsão pode incluir adicionalmente um ou mais: agentes quelantes, como o EDTA dissódico; ajustadores de pH, como trietanolamina, dietilamina, octilamina e di- isopropanolamina; “conservantes como benzoato de sódio; solubilizantes para os AINEs, como propilenoglicol; e emolientes como fluido de silicone e álcool cetílico.

[0017] Em uma modalidade, a composição de emulsão tem um pH na faixa de 4 a 8, como de 5 a 7. A metodologia para testar o pH da composição da emulsão pode ser testada tal como é definido abaixo no Exemplo 2.

[0018] Os requerentes descobriram que alguns AINEs, como ibuprofeno, podem formar ésteres com certos álcoois. Em uma modalidade, a composição da emulsão é substancialmente isenta de álcoois C1-C4, como metanol, etanol, álcool propílico, e álcool isopropílico. Em uma modalidade, a composição da emulsão é substancialmente isenta de álcoois C1-C16, como os álcoois C1-C4 acima, e álcoois graxos, como decanol, álcool laurílico, álcool miristílico e álcool cetílico. Em uma modalidade, a composição da emulsão é substancialmente isenta de álcoois capazes de esterificar os fármacos anti-inflamatórios não esteroidais na composição da emulsão. O que se entende por "substancialmente isento" é estar em uma concentração menor que 5% em peso, como menos que 2%, menos que 1%, como menor que 0,5%, como 0% em peso (ou seja, ausente). Estabilidade.

[0019] Em uma modalidade, menos que 10% (de preferência, menos que 5%, como menos que 1%) do fármaco anti-inflamatório não esteroidal foi convertido em um éster após 30 dias de estabilidade acelerada, tal como após 91 dias de estabilidade acelerada, ou como após 182 dias de estabilidade acelerada. A metodologia para testar a estabilidade acelerada da composição da emulsão é apresentada abaixo no Exemplo 2. Biodisponibilidade

[0020] Em uma modalidade, a composição sob a forma de emulsão tem uma área de plasma sob a curva ("AUC") de ao menos 5000, como ao menos 7000, como ao menos 9000 ng*hora/mL, quando uma quantidade da composição contendo 200 mg do fármaco anti-inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco. Em uma modalidade, a AUC da composição da emulsão quando uma quantidade da composição contendo 200 mg de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais é aplicada topicamente a um miniporco é pelo menos 5%, com pelo menos 7%, como pelo menos 9% da AUC quando 200 mg de fármaco anti-inflamatório não esteroidal são administrados por via oral a um miniporco.

[0021] Em uma modalidade, a composição de emulsão tem uma concentração plasmática máxima ("Cmax") de ao menos 200, como ao menos 250, como ao menos 300 ng/mL, quando uma quantidade da composição contendo 200 mg do fármaco anti-inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco. Em uma modalidade, a Cmax da composição da emulsão quando uma quantidade da composição contendo 200 mg de fármacos anti-inflamatórios não esteroidais é aplicada topicamente a um miniporco é pelo menos 1%, com pelo menos 1,5%, como pelo menos 2% da AUC quando 200 mg de fármaco anti-inflamatório não esteroidal são administrados por via oral a um miniporco. A metodologia para testar a AUC e a Cmax da composição da emulsão é apresentada abaixo no Exemplo 2. Exemplo 1: Preparação de emulsão contendo ibuprofeno sem propilenoglico|

[0022] Uma composição de emulsão foi fabricada usando o procedimento a seguir e os materiais na Tabela 1.

1. O miristato de isopropila, beenato de glicerila, estearato de PEG-6 e palmitoestearato de etilenoglicol e estearato de PEG-32, linoleoil Polioxil-6-glicerídeo e ibuprofeno foram combinados em uma jarra transparente de 4 onças equipada com uma tampa de rosca. Estes são considerados os materiais da fase oleosa.

2. O benzoato de sódio, EDTA dissódico e água purificada foram combinados em uma jarra transparente de 4 onças equipada com uma tampa de rosca. Estes são considerados os materiais da fase aquosa.

3. As jarras de Etapas 1 e 2 foram colocadas em um banho de água quente e aquecidas até aproximadamente 70ºC.

4. "Os componentes sólidos se dissolveram na solução.

5. Os materiais da fase aquosa foram removidos e misturados usando um misturador de alto cisalhamento e misturados durante aproximadamente 3 minutos. O carbômero 980 foi adicionado e misturado por aproximadamente 3 minutos.

6. Sob misturação, os materiais da fase oleosa foram lentamente vertidos na mistura de água/carbômero e misturados com o uso de alta energia durante aproximadamente 3 minutos.

7. A trietanolamina foi adicionada e misturado durante 3 minutos.

Tabela 1 % plp Peso da mem Ut ER Estearato de PEG-6 e palmitoestearato de 10,7 10,7 etilenoglicol e estearato de PEG-32" Benzoato de sódio Carbômero 980º Trietanolamina Água purificada a: Comercialmente disponível como Compritolº, disponível junto à Gattefosse, Inc. b: Comercialmente disponível como Tefoseº 63 disponível junto à Gattefosse, Inc. c. Comercialmente disponível como Labrifilº M2125 CS disponível junto à Gattefosse, Inc. d. Comercialmente disponível como Lubrizolº junto à Ashland, Inc.

[0023] O pH da composição da emulsão foi calculado como sendo 6,01 primeiro adicionando e misturando quantidades iguais de água desionizada e composição da emulsão antes da análise. Exemplo 2: Estudo em miniporcos in vivo

[0024] O objetivo deste estudo foi avaliar a farmacocinética do ibuprofeno quando administrado oralmente ou dermatologicamente como uma dose única aos miniporcos. Amostras de uso tópico (ou seja, três amostras tópicas de creme óleo em água da Tabela 2 e os produtos comercialmente disponíveis Creme Dolgit'" (5% de ibuprofeno) e creme Ibuleve'Y (5% de ibuprofeno) foram administrados aos animais dermicamente durante 36 horas (os animais foram enxaguados após o último ponto no tempo de coleta). A porcentagem em peso de cada material das Amostras 2a-2c está representada na Tabela 3a. Um procedimento de mistura similar usado no Exemplo 1 foi usado para preparar essas amostras. Para as amostras incluindo propilenoglico|, álcool cetílico, Polissorbato 80, Transcutol HPTY ou Labrasol'TY, eles foram incluídos com os materiais da fase oleosa. Para amostras contendo fluido de silicone, isto foi misturado na emulsão principal no final a alta velocidade durante aproximadamente 3 minutos até ser completamente misturado. Para amostras contendo dietilamina, isto foi adicionado juntamente com a trietanolamina.

[0025] Os pHs das composições de emulsão foram calculados como 6,77 (Amostra 2a), 5,7 (Amostra 2b) e 6,65 (Amostra 2c) primeiro adicionando e misturando quantidades iguais de água desionizada e a composição da emulsão antes da análise.

[0026] As superfícies dorsais dos animais foram preparadas pelo recorte rente do pelo com um aparador pequeno para animais antes da dosagem. Foi tomado cuidado durante o procedimento de aparagem para evitar a abrasão da pele. As amostras foram aplicadas diretamente sobre a pele em uma camada uniforme sobre cada área designada por inunção suave com um aplicador plástico descartável. Uma área alvo de 400 cm? foi coberta com um filme fino e uniforme da amostra adequada. As amostras 2a-2c foram dosadas a 2,67 g (ou seja, 200 mg de ibuprofeno) e Ibuleve'!" e Dolgit"" foram dosados a 4 g (ou seja, 200 mg de ibuprofeno). Todos os animais tinham a pele intacta. Os cantos do local de aplicação foram marcados com tinta indelével para possibilitar a identificação adequada da pele tratada e da pele não tratada, tão frequentemente quanto necessário. O material de teste residual foi removido após o tempo de exposição adequado esfregando suavemente o local com gaze embebida em água de osmose reversa, seguido por gaze seca.

Tabela 2 Amostra 2a | Amostra 2b | Amostra 2c % p/p % p/p % plp [seen deniata 2 1 e [3 Estearato de PEG-6 e palmitoestearato 10 8 8 amava |O Menem [e 2 [A cmmecamonpatane sicatás — | o | o | o enesPalmetenteo — 2 | o | o femme o a de A Aus [o a [A a: Disponível comercialmente como Transcutol HP'Y junto à Gattefosse, Inc. b: Disponível comercialmente como Labrasol*Y junto à Gattefosse, Inc. c: Disponível comercialmente como Dow Corning'!"“ Q7 9120, junto à Dow Corning

[0027] Um comprimido oral de 200 mg de ibuprofeno (Motrin'Y IB) também foi administrado aos animais usando um "aplicador de pílula". O comprimido foi colocado na ponta de borracha dividida do "aplicador de pílula" e a boca do animal foi aberta. A ponta foi colocada em direção à parte posterior da boca sobre a ponta da língua e o comprimido foi exposto deprimindo o êmbolo. Após o comprimido ser administrado, cada dose foi seguida por um jato de água submetida a osmose reversa para encorajar a deglutição.

[0029] Como indicado na Tabela 3a, todas as Amostras 2a-2c apresentaram, inesperadamente, Cmax, AUC e biodisponibilidade relativa superiores em comparação com lbuleve!"Y ou Dolgit'"., Por exemplo, a Amostra 2a tinha uma Cmax 2,62 vezes maior e uma AUC 2,55 vezes maior do que Ibuleve'Y,

[0030] As amostras 2a a 2c também foram testadas sob condições de estabilidade acelerada para determinar a quantidade de formação de éster de ibuprofeno. Aproximadamente 1 onça das amostras foram armazenadas durante 3 meses (91 dias) em jarras de vidro com tampas em uma estufa de laboratório mantida a 40ºC. Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 3b (os valores são a porcentagem de ibuprofeno convertido no éster listado). Para realizar a análise de estabilidade acelerada, um cromatógrafo líquido de alto desempenho (HPLC) foi equipado com uma coluna de UPLC C18, 2,1 x 50 mm, com tamanho de partícula de 1,7 um da Waters, mantida a 40ºC, e um gradiente de fase móvel de ácido trifluoroacético 0,1% em água e ácido trifluoroacético 0,1% em acetonitrila, sendo a fase móvel trocada em razões de 95:5 a 5:95 durante 8 minutos. Uma vazão de 0,65 mL/min e um volume de injeção de 0,2 ul. foram usados, e o detector UV foi ajustado em um comprimento de onda de 264 nm. Tabela 3b e | amesegs mesmas Jâmestans| Ibuprofeno - éter monoetílico ND 0,49 0,34 mm o ND=nenhum detectado

[0031] Os resultados acima confirmam que o ibuprofeno irá formar um éster com os álcoois do éster monoetílico de dietilenoglicol, álcool cetílico e propilenoglicol. Digno de nota, as Amostras 2a e 2c mostraram ter uma conversão mais baixa de ibuprofeno em ibuprofeno-éster de propilenoglicol do que a Amostra 2b, o que os requerentes acreditam ser devido à presença do ajustador de pH lipofílico dietilamina.

[0032] Entende-se que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição acima tem a intenção de ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações anexas.

Outros aspectos, vantagens e modificações estão incluídos nas reivindicações.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição de emulsão, caracterizada por compreender: (i) ao menos 3%, em peso, de um fármaco anti- inflamatório não esteroidal; (ii) pelo menos 15%, em peso, de miristato de isopropila; (iii) pelo menos 25%, em peso, de água; e (iv) um ou mais emulsificantes; sendo que a dita formulação é substancialmente isenta de álcoois C1-C4.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fármaco anti-inflamatório não esteroidal ser selecionado do grupo que consiste em ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, diclofenaco, estereoisômeros dos mesmos e sais dos mesmos.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal ser selecionado do grupo que consiste em ibuprofeno, estereoisômeros do mesmo e sais do mesmo.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela dita composição compreender ao menos 7%, em peso, do dito ibuprofeno, estereoisômeros dos mesmos e sais dos mesmos.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dita composição compreender ao menos 20%, em peso, do dito miristato de isopropila.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição compreender ao menos 20%, em peso, do dito miristato de isopropila.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dita composição compreender ao menos 40%, em peso, da dita água.

8. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição compreender ao menos 40%, em peso, da dita água.

9. Composto, como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo ao menos um dos ditos um ou mais emulsificantes ser um estearato de etilenoglicol.

10. Composto, como definido na reivindicação 4, caracterizado pelo ao menos um dos ditos um ou mais emulsificantes ser um estearato de etilenoglicol.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dita composição ser substancialmente isenta de álcoois capazes de esterificar o dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição ser substancialmente isenta de álcoois capazes de esteríificar o dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por menos de 10% do dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal ter sido convertido em um éster após 30 dias de estabilidade acelerada.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por menos de 10% do dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal ser convertido em um éster após 30 dias de estabilidade acelerada.

15. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dita composição ter uma área sob a curva plasmática de pelo menos 5000 ng*hora/mlL quando uma quantidade da dita composição contendo 200 mg do dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco.

16. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição ter uma área sob a curva plasmática de pelo menos 5000 ng*hora/mL quando uma quantidade da dita composição contendo 200 mg do dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco.

17. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela dita composição ter uma concentração plasmática máxima de pelo menos 200 ng/ml quando uma quantidade da composição contendo 200 mg de fármaco anti-inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco.

18. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela dita composição ter uma concentração plasmática máxima de pelo menos 200 ng/ml quando uma quantidade da composição contendo 200 mg de fármaco anti-inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco.

19. Método para tratamento da dor em um indivíduo, caracterizado por o método compreender aplicar topicamente ao dito indivíduo uma composição como definida na reivindicação 1.

20. Composição de emulsão, caracterizada por compreender pelo menos 3%, em peso, de um fármaco anti- inflamatório não esteroidal, sendo que: (i) menos de 10% do dito fármaco anti-inflamatório não esteroidal foi convertido em um éster após 30 dias de estabilidade acelerada; e (ii) a dita composição tem uma área sob a curva plasmática de pelo menos 5000 ng*hora/ml. e uma concentração máxima plasmática de pelo menos 200 ng/ml, quando uma quantidade da dita composição contendo 200 mg do dito fármaco anti- inflamatório não esteroidal é aplicada topicamente a um miniporco.

21. Composição de emulsão, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pela dita composição compreender ao menos 7%, em peso, do dito ibuprofeno, estereoisômeros dos mesmos e sais dos mesmos.