CZ181299A3

CZ181299A3 - Podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání aktivních látek

Info

Publication number: CZ181299A3
Application number: CZ991812A
Authority: CZ
Inventors: Rod Tomlinson; Greg Davey
Original assignee: Soltec Research Pty. Ltd.
Priority date: 1996-11-22
Filing date: 1997-11-24
Publication date: 1999-10-13
Also published as: EP0944398A1; ATE263577T1; ES2219758T3; WO1998023291A1; DE69728556D1; HUP9903792A3; SK284135B6; YU22699A; JP2008247912A; HU225586B1; RS49900B; CA2271139A1; EP0944398A4; KR100551930B1; CA2271139C; DK0944398T3; HUP9903792A2; JP2001504499A; AUPO379596A0; CZ289152B6

Description

* Předložený vynález se dotýká systému vhodného pro perkutánní podávání, zejména

I transdermáiní podávápí (přísun) aktivního činidla. Vynález se také dotýká metody perkutánního přisunu aktivních látek a terapeutických a profylaktíckých metod léčby subjektu perkutánním přísunerp aktivního činidla.

Dosavadní stav techniky

Pojem „aktivní činidlo“, jak je použit v textu, je určen k označení substancí, které mají fyziologický účinek, např. lék. Pojem „homogenní“, jak je použit ve textu, je určen pro označení celistvé stejnoměrnosti. Pojem „tvořící vrstvu“, jak je použit v textu, je určen pro označení látky schopné vytvářet při daných podmínkám prostředí tenkou vrstvu na povrchu; na který je aplikován. Pojem „tekutý“, jak je použit v textu, je zamýšlen pro označení látky, která je tekutá. Pojem „perkutánní“, jak je použit v textu, je určen pro označení jakéhokoliv způsobu podávání aktivního činidla na, do nebo skrze kůži subjektu, tak aby bylo dosaženo jednoho nebo více aktuálních, lokálních nebo systémových fyziologických účinků.

Využití pokožky jako metody přísunu léčiva je relativně novým současným objevem. Uvedená forma systému přísunu je založena na použití adhezívní transdermální náplasti. Tyto transdermální náplasti zajišťují pomocný neinfiltrujici parenterálni způsob přísunu léčiv, které mohou nebo nemusí být vhodné pro orální podávání. Příklad dřívější formy transdermální náplasti je popsán yU.S. patentu 3 598 122, ve kterém popsaná náplast je ve formě bandáže.

Běžné způsoby podávání léků mají v porovnání s perkutánním způsobem podávání léčiv několik nevýhod. Perkutánní způsob podávání může umožňovat kontrolované uvolnění aktivního činidla do ve|kého krevního oběhu. Řada léčiv bývá špatně vstřebávána obvyklými způsoby podávání a bylo zjištěno, že perkutánní způsob poskytuje efektivní metodu dosažení zvýšené biologické využitelnosti těchto aktivních činidel.

Příklady použití transdermálních náplastí zahrnují léčbu závislosti na nikotinu použitím náplastí obsahujících nikotin, hormonální substituční terapii, ošetření nemoci zcestování použitím hyoscinu, angíny pouštím nitroglycerinu, ošetření revmatismu použitím „flurbiprofenu“ nebo »•00 * · • · · · * · • · 0 · · · * · 0 ♦ · 0 0·· ·· ·· *« · „ibuprofenu“ a úlevu nezvladatelné bolesti použitím „fentanylu“. Další příklady transdermálních náplastí jsou „klonidinové“ náplasti pro vasokonstrikční terapii a ošetření migrény {viz např. U.S. Patent 4 201 211), estradiolové náplasti pro léčbu osteoporózy, estradiol/norethisteronové náplasti a estrogen/progesteron náplasti. Během několika příštích let se očekává výrazný zvýšení světového trhu s terapeutickými náplastmi.

Existující transdermální náplasti obvykle zahrnují vrstvu tvořenou aktivní látkou a lepivou vrstvou, lepivá vrstva je určena pro přichycení náplasti na pokožce subjektu. Tento systém podávání zahrnuje inkprporaci léku do nosiče, takového jako polymerní základní fáze a/nebo lepivá formulace citlivý na tlak. Lepivá látka musí přilnou ke kůži a umožnit migraci léčiva z nosiče skrze kůži dp pystému proudící krve subjektu. Léčivo může být zahrnuto v polymerní základní látce nebo lepivé vrstvě; nebo může nastat kombinace výše zmíněných možností. Příklad lepivého tranp^ermálního systému podávání je popsán v Australském Patentu 670 033. Tento patent pppisuje kožní prostředek obsahující směs polyakrylátu a druhého polymeru voleného ze skupiny zahrnující polysiloxan nebo uhlovodíkový polymer, ve které polyakrylát a druhý polymer představují vzájemně nerozpustné nebo nemísitelné polymery, a lék, přičemž prostředek je lepivě reagující na tlak.

Transdermální systémy založené na principu „lepivosti“ mají řadu nevýhod. Hlavní nevýhoda je v tom, že lepivá látka může způsobit nežádoucí reakci pokožky přibližné u 30 % jednotlivců. Obvyklé kožní náplapti jsou uzavřené a chrání pokožku před pocením. Kromě toho, oblast pokožky, na kterou můge být aplikována lepivá náplast je omezena na plochu neochlupenou, na které se v podstatě nenachází žádné vrásky, rýhy a záhyby. Dále, nositel lepivé náplasti si je vědom její přítomnosti, vzhledem k nemožnosti jejího protažení na kůži pň tělesném pohybu.

Pro ošetření určitých nemocí pokožky existují v odpovídajícím oboru krémy umožňující přísun aktivních činidpl na určené místo. Jedním z uváděných objevů je U.S. patent 4 935 241 od SHIONOGI & CO LTD. Tento patent popisuje farmaceutickou formulaci určenou pro lokalizované ošetření dermatofytózy na nohou, která představuje krém určený pro místní aplikace obsahující aktivní činidlo a ethylakrylát-methylmethakryiátový kopolymer.

Předmětem předloženého vynálezu je zajistit systém perkutánního podávání jedné nebo více aktivních látek, tedy systém, který vylučuje nebo alespoň z částí potlačuje jednu nebo více nevýhod spojených p lepivými transdermálními náplastmi dostupnými ze současného stavu techniky. Vytvořené prostředky by měly být především neoklusivní, efektivní pří přísunu aktivního činidla s mpžností změny intenzity tohoto přísunu, mající systémový, místní nebo lokální účinek na subjpktu.

• · • A · • A * •·· AAA

Podstata vynálezu

V souladu svýše uvedenou podstatou zajišťuje předložený vynález v jednom svém celku podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo , více fyziologicky aktivních činidel, prostředek obsahující alespoň jeden polymer modulující rychlost, prchavé rozpouštědlo a alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo, uvedený ' 1 modulační polymer rychlosti je učen pro možnost modulace rychlosti přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

Výhoda předloženéhQ vynálezu spočívá v tom, že prostředek vynálezu může být rozdělen na a vtírán do pokožky subjektu za vzniku tenké vrstvy na povrchu pokožky, tato vrstva zajišťuje perkutánní přísun jedné nebo více aktivních látek obsažených v prostředku. Prostředek může bý| aplikován na vybraný povrch kůže a nanášen na pokožku až do okamžiku vzniku vrstyy mající vyhovující tloušťku. Na rozdíl od běžných transdermálních náplastí, transdermální systém předloženého vynálezu nevyžaduje použití lepivé vrstvy. Kromě toho je pevný (odolný vůči náhodnému odstranění), odolný vůči vodě a má dobrou schopnost vytahovápi na pokožce. Dodatečně bylo shledáno, že formulace v souladu s vynálezem mohou pýt upravovány změnami vlastností modulačního polymeru pro změnu rychlosti uvolňování aktivního činidla do pokožky pacienta. Byio především zjištěno, že použiti modulačního polymeru umožňuje tvorbu „zásobárny aktivního činidla na pokožce pacienta, které může pýt absorbováno pokožkou ph měnící se rychlosti v závislosti na a podle jiných složek formulace.

Ačkoliv je výhodné, aby povrch pokožky byl neochlupený, přítomnost ochlupení není tak závažným problémem, jako v případě lepivých náplastí. Podobně, přítomnost vrásek, rýh a svraštění na pokožce nejsou pro aplikaci prostředku vynálezu na vymezenou plochu těla překážkou, ačkoliv je výhodné vyloučit místa, která mají výrazné zvrásnění nebo rýhování. Více, vrstva, která je vytvořena, není subjektem vnímána jako „konfliktní“, tj. subjekt si její přítomnosti na pokožce není výrazné vědom.

Prostředek v souladu s vynálezem může také výhodně zahrnovat druhý polymer, který může mít opačnou slučitelppst s vodou k prvnímu polymeru. Např. pokud je první polymer hydrofobní, druhý polypier může být hydrofilní a opačně. Perkutánní prostředek vynálezu výhodné obsahuje aleppoň jeden hydrofobní polymer a alespoň jeden hydrofilní polymer, jeden z těchto polymerů je určen pro možnost modulace rychlosti přísunu uvedeného fyziologicky aktivního čjnidla.

Po aplikaci na pokroku, jestliže prostředek obsahuje hydrofobní polymer a hydrofilní polymer, může dojít k odpařování prchavého rozpouštědla a vytvoření dvou fázové vrstvy.

- - « 7 » Φ » · Φ φ φ ♦ Φ Φ · · · · * · · Φ • « ··· · · · 0 · ·♦· ··· • · · Φ · · · * • · ΦΦ φ φ · «· Φ ·

Vytvořená vrstva může zahrnovat spojitou fázi a dispergovanou fázi. Ve vytvořené vrstvě může hydrofilní polymer tvořit spojitou fázi a hydrofobní polymer může tvořit dispergovanou fázi nebo opačně.

Hydrofilní polymer může být případně rozpustný v hydrofobním polymeru nebo opačně tak, že po aplikaci prostředku na kůži pacienta dochází k odpaření prchavého rozpouštědla, zůstávající vrstva je jednotnou fází.

Jestliže prostředek vynálezu je použit pro vytvoření dvou fázové vrstvy, aktivní činidlo může být obsaženo ve spojité fázi vrstvy nebo v dispergované fázi nebo v obou fázích. Je uvažováno, že zahrnují aktivního činidla ve spojité fázi vytvořené vrstvy má vliv na zvýšení rychlosti uvolnění aktivní látky, zatímco zahrnutí aktivní látky v dispergované fázi zpomaluje rychlost uvolňování aktjvní látky.

V dalším pohledu vynalezu je zajištěn podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podáváni jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, jeden z těchto polymerů je rozpustný ve vodě a druhý z těchto polymerů je volen pro možnost úpravy ryqhlosti podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

Druhý polymer může mít opačnou chemickou snášenlivost vůči vodě v porovnání s prvním polymerem. Např. pokpd je první polymer hydrofobní, druhý polymer může být hydrofilní a opačně. Perkutánní prostředek vynálezu výhodně zahrnuje alespoň jeden hydrofobní polymer a alespoň jecjen hydrofilní polymer, jeden z těchto polymerů je určen k aktivaci modulace rychlosti podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

Ze zvláště výhodného hlediska, předložený vynález zajišťuje podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více aktivních činidel, prostředek zahrnuje hydrofilní pqlymer a kopolymer amidu kyseliny alkylolefinové/kyseliny olefinové nebo esteru, alespoň jedno aktivní činidlo a prchavé rozpouštědlo uvedeného hydrofilního polymeru a uvedenéhq kopolymeru a volitelně této alespoň jedné uvedené aktivní látky.

Z jiného hlediska vynalezu je zajištěn podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podáváni jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo, alespoň jeden modulační polymer a zahušťovaní činidlo, uvedený alespoň jeden modulační polymer je určen pro možnost modulace rychlosti přísunu uvedeného fyziologicky aktivního Činidla a uvedené zahušťovací činidlo nezahrnuje ethylcelulózu. Uvedené zahušťovací činidlo je výhodně rozpustné jak ve vodě, tak v alkoholu. Zahušťovací činidlo je výhodněji polymer, výhodně hydrofilní polymer.

Z dalšího hlediska vypález zajišťuje podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávánj jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel, prostředek zahrnuje • · φ φ φ • φφφ • φ φφ φ φ • φ · φ • φ·· « · φφφ prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, jeden ze kterých představuje modulační polymer, přičemž rychlost přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla je upravitelná změnou poměru uvedeného modulačního polymeru k aktivnímu činidlu. Výhodný poměr modulační polymeraktivní činidlo je 1 až 10 000:10 000 až 1. Pompr se bude měnit v závislosti na síle aktivního činidla, tj. požadované množství aktivního činidla na základě hmotnosti k dosažení požadovaného fyziologického účinku. Např. pro „klotrjmazoí*, bude poměr modulačního polymeru : aktivnímu činidlu podle potřeby 1 až 10:10 až 1.

Dalším hlediskem vynálezu je zajištění podstatně homogenního tekutého prostředku schopného perkutánního podávání jednoho nebo více aktivních činidel, prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, ze kterých jeden polymer je hydrofobní polymer a ze kterých druhý polymer je hydrofilní polymer, přičemž rychlost přísunu uvedeného fyziologicky aktivního činidla je upravitelná změnou poměru uvedeného hydrofobního polymeru k hydrofilními polymeru. Výhodný poměr hydrofobního pplymeru : hydrofilnímu polymeru je 1 až 100:100 až 1. Výhodnější poměr hydrofobního pqlymeru : hydrofilnímu polymeru je 1 až 10:10 až 1.

Prchavé rozpouštědlo použité v prostředcích vynálezu může představovat jedno nebo více l

farmaceuticky nebo veterinárně akceptovatelných rozpouštědel. Rozpouštědlo může být přítomno v množství alespoň 50 % hmotn./celková hmotnost.

Prostředky vynálezu mohou zahrnovat jeden nebo více prostředků zvyšujících absorpci/průnik pokožkou, které zvyšují absorpci a/nebo pronikání aktivního činidla. Prostředky zvyšující absorpci/pronikání mohou být přítomny v množství přibližně od 0,1 přibližně do 40 % hmotn. na celkovou hmotnost prostředku. Prostředek zvyšující absorpci/pronikání mů^e představovat jakýkoliv vhodný prostředek známý v oboru. Tento prostředek může být protonově akceptačním činidlem. Rychlost pronikání aktivního činidla se může také měnit úpravou rychlosti uvolňování prostředku zvyšujícího pronikání z polymeru.

Prostředek vynálezu rqůže být ve formě roztoku nebo disperze. Prostředek může být také ve formě gelu.

Jestliže je prostředek ve formě disperze, disperzní fáze může být ve formě mikročástic, mikrokapslí, kuliček mikrofrakcí, mikropórovité hmoty nebo liposomú, které mohou obsahovat a/nebo je jejich vrchní vrstva tvořena aktivním činidlem. Jestliže je disperzní fáze ve formě mikročástic, mikropouzder, mikrokuliček nebo liposomú, spojitá fáze může zahrnovat hydrofobní polymer nebo hydrofilní polymer.

Aktivní činidlo může být v prostředku vynálezu dispergováno nebo rozpuštěno, ve kterém může být přítomno ve fyziologicky efektivním množství. Koncentrace aktivního činidla

* · · « • toto · • · · to to v to · • to ··

J ¢použitého v prostředku vynálezu může být přibližně stejná jako koncentrace běžně používaná pro jednotlivé konkrétní činidlo v běžných formulacích, především činidla použitého v běžném systému podávání transdermálními náplastmi. Množství léku inkorporovaného v prqstředku se mění v závislosti na jednotlivém léčivu, požadovaném terapeutickém účinku a časovém rozpětí, po kterém má prostředek terapeuticky působit. Průchod léků skrze pokožku bude pro většinu léků stupněm omezujícím rychlost reakce při podávání. Takto, množství léčiva a rychlost uvolňování je obvykle volena tak, aby zajišťovala transdermplní podávání charakterizované nulovou požadovanou časovou závislostí na prodloužepý časový úsek. Minimální množství léčiva v systému je voleno podle množství léku, které proniká skrze pokožku v časovém rozpětí, ve kterém tento prostředek zajišťuje terapii.

Množství léku v systému se obvykle mění v rozmezí přibližně od 0,01 % hmotn. přibližně do 50 % hmotn. na celkovpu hmotnost.

Prostředky mohou obsahovat jiné složky, takové jako stabilizátory, zvláčňovací prostředky a impregnační činidla.

V dalším hledisku vynalezu je zajištěna metoda perkutánního podávání aktivní sloučeniny, metoda zahrnuje aplikaci perkutánního prostředku v souladu s vynálezem na pokožku subjektu. Prostředek y souladu s vynálezem může mít protiplísňové, antibakteriální nebo protivirové účinky. Subjektem může být lidský jedinec nebo zvířecí subjekt.

V dalším hledisku předložený vynález poskytuje metodu profylaktické nebo terapeutické léčby subjektu zahrnující perkutánní podáváni efektivního množství aktivního činidla aplikací prostředku v souladu s předloženým vynálezem na pokožku subjektu. Subjektem může být lidský jedinec nebo zviřecí subjekt.

Příklady vhodných prchavých rozpouštědel zahrnují rozpouštědla bezpečná při použití vůči pokožce, taková jako ethanol, isopropanol nebo aceton.

Podpůrné prostředky (zvyšující rychlost) výhodně představují bezpečné estery tolerantní vůči pokožce. Zvláště výhodnými jsou sloučeniny, takové jako oktyldimethyiparaaminobenzoát a oktylmethoxycinnamát, isoamyl-paraaminobenzoát, oktylsalicylát, glyceryl-paraaminobenfoát, triethanolaminsalicylát a oktokrylen jsou považovány za velice vhodné.

Modulační polymer představuje výhodně podstatně neoklusivní polymer vytvářející vrstvu, např. hydroxyalkylcejulóza, Polymer vytvářející vrstvu výhodněji představuje hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, uhlovodíkové polymery, PVM/MA dekadien zesítěný polymer, hydroxypropylguarový polymer, akrylátový polymer nebo kopolymer, kopolymer amidu kyseliny alkylolefinové/kyseiiny olefinové nebo esteru, oktylakrylamid, oktylpropenamidakrylátový kopolymer, aminoalkylmethakrylátový ♦ 9 9 * · 99 • 9 a« · · • 9 9 · • 9 · 9

9·9 ···

9 »· 99 či,

Ί kopolymer, amoniorppthakrylátový kopolymer, PVP/VA kopolymer, PVA, PVM/MA butylesterový kopolymer, šelak nebo alkylakrylát/methylmethakrylátový kopolymer.

Hydrofilni polymer nebo zahušťovací činidlo může být voleno z jakýchkoliv farmaceuticky nebo veterinárné akceptovatelných polymerů. Příklady vhodného hydrofilního polymeru nebo zahušťovacího činidla zahrnují alkylcelulózu a hydroxyalkylcelulózu. Hydrofilni polymer nebo zahušťovací činidlo je výhodné hydroxypropylmethylcelulóza, výhodněji hydroxypropylcelulóza, ačkoliv jiné hydrofilni polymery mohou být také použity, např. polyvinylpyrrolidon, uhlíkový polymer (karbomer), PVM/MA dekadien zesíténý polymer, hydroxypropylguarový polymer, atd.

Hydrofobní polymer může představovat akrylátový polymer nebo kopolymer. Hydrofobní polymer je výhodně karboxylovaný akrylový polymer nebo kopolymer. Hydrofobní polymer může také představovat kopolymer amidu kyseliny alkylolefinové/kyseliny olefinové nebo esteru. Hydrofobní polymer je výhodně oktylakrylamid, oktylpropenamidakrylátový kopolymer, aminoalkylmethakrylátový kopolymer, amoniomethakrylátový kopolymer, PVP/VA kopolymer, PVA, PVM/MA butylester kopolymer, šelak nebo alkylakrylát/methylmethakrylát kopolymer.

Celkový obsah polymeru v prostředku vynálezu může být až 50 % hmotn. prostředku. Hydrofilni polymer může být přítomný v množství phbližně až 50 % hmotn. prostředku vynálezu.

Hydrofilni polymer nebo zahušťovací činidlo může být výhodně přítomno v množství přibližně od 0,5 % přibližně do 30 % hmotn. prostředku vynálezu. Hydrofilni polymer je výhodněji přítomný v množství od 0,05 % do 10 % hmotn. prostředku, výhodněji od 1,0 % do 5,0 % hmotn. prostředku.

Hydrofobní polymer může být přítomný v množství přibližně až 50 % hmotn. prostředku. Hydrofobní polymer může být přítomný v množství přibližně od 0,001 % přibližně do 30 % prostředku vynálezu. Hydrofobní polymer může být výhodně přítomný v množství od 1,0 % do 10 % hmotn. prostředku, výhodněji od 1,5 % do 6,0 % hmotn. prostředku.

Aktivní činidlo může představovat jakoukoliv vhodnou sloučeninu. Aktivní činidlo může být farmaceutickým nebo veterinárním činidlem. Aktivní činidlo může představovat léčivo, které je běžně podávané orálně, parenterálně, perkutánně nebo rektálním způsobem. Aktivní činidlo může představovat aktivátor léku (pro-léčivo).

Příklady aktivních léků, které mohou být podávány novým transdermálním systémem podávání léků tohoto vynálezu zahrnují, ale nejsou tímto omezeny:

Léčiva působící na srdce, např. organické nitráty, takové jako nitroglycerin, „isosorbiddinitráť a isosorbidmononitrát; chinidinsíran; prokainamid; thiazidy, takové jako „bendroflumethiazid“, „chlorothiazid“ a „hydnochlorothiazid“; „nifedipin“; „nicardipin“; adrenergní blokující činidla, » 4 • · ·· · taková jako „tímolol“ a „propranolof“; „verapamil“; „diftiazem; „kaptopril“; „klonidin“ a „prazosin“.

Androgenní steroidy, takové jako „testosteron“, „methyttestosteron“ a „fluoxymesteron“. Estrogeny, takové jako konjugované estrogeny, esterifikované estrogeny, „estropipate“, „17β-estradiofvalerát“, „e^vilin“, „mestranol“, „estron“, „estriol“, „17^-ethinyle$tradiol“ a „diethylstilbestrol“. Progestační činidla, taková jako „progesteron, „19-norprogesteron“, „norethindron“, „norethindronacetát“, melengestrol, chlormadnon, ethisteron, „medroxyprogesteronacetát“, „hydroxyprogesteronkapronát“, „ethindioldiacetát“, „norethinodrel“, 17-a-hydroxyprogesteron, „dydrogesteron“, „dimethisteron“, ethinylestrenol“, „norgestrel“, „demegesjon“, „promegeston“ a „megestrolacetát“.

Léky mající účinky na centrální nervový systém, např. sedativa, hypnotika, látky působící proti úzkosti, analgetika a anestetika, taková jako „chloraí“, „buprenorphin“, „naloxon“, „haloperidol“, „fluphenazin“, „pentobarbital“, „fenobarbital“, „sekobarbital“, „kodein“, „lidokain“, „tetrakain“, „dykíonin“, „dibukain“, „methokain“, „kokain“, „prokain“, „mepivakain, „bupivakain“, „etidokaíq“, „prilokain“, benzokain“, „fentanyl“ a „nikotin“.

Nutriční činidla, taková jako vitamíny, esenciální aminokyseliny a esenciální tuky. Protizánětlivé látky, tahové jako „hydrokortison“, „kortison“, „dexamethason“, „fluocinolon“, „triamcinolon“, „medryson“, „prednisolon“, „flurandrenolid“, „prednison“, „halcinonid, „methylprednisolon“, „fludrokortison“, „kortikosteron“, „paramethason“, „betamethason“, „ibuprofen, „naproxen“, „fenoprofen“, „fenbufen“, „flurbiprofen“, „indoprofen, „ketoprofen“, „suprofen“,' „indometljacin“, „piroxikam“, „aspirin“, „kyselina salicylová“, „diflunisal“, „methylsalicylát“, „fenylbutazon“, „sulindak“, „kyselina mefenamová“, „meklofenamát sodný“, „tolmetin“ a podobné.

Antihistaminika, taková jako „difenhydramin, „dimenhydrinát, „perfenazin“, „triprolidin“, „pyrilamin“, „chlorcyklizin“, „promethazin“, „karbinoxamin“, „tripelennamin“, „bromfeniramin“, „hydroxyzin“, „cykfizin“, „meklizin“, „chlorprenalid“, „terfenadin“ a „chlorfeniramin“.

Respirační látky, takové jako „theofylin“ a β-2-adrenergní agonisté, takové jako „albuterol“, „terbutalin“, „metaproterenol“, „ritodrin“, „carbuterol“, „fenoterol“, „quinterenol“, „rimiterol“, „solmefamol“, „soterenol“ a „tetroquinol“.

Sympatomimetika, taková jako „dopamin“, „norepinefrin“, „fenylpropanolamin“, „fenylefrin“, „pseudoefedrin“, „amfetamin“, „propylhexendrin“ a „epinefrin“. Miotika, taková jako „pilokarpin“ a podobná. 12. Cholinergní agonisty, takové jako „cholin“, „acetylcholin“, „metacholin“, „karbachql“, „bethanechol“, „pilokarpin“, „muskarin“ a „arekotin“.

Antimuskarinové a rpuskarinové cholinergní blokující látky, takové jako „atropin“, „skopolámín“, „homatropin“, „methskopolamin“, „homatropin-methylbromid“, „methanthelin“,

0 ·

4· ·· » 4 4 4 • 4 4 4

404 4·* „cyklopentolat“, „tropikamid“, „propanthelin“, „anisotropín“, „dicyklomin“ a „eukatropin“. Mydriatika, taková jako „atropin“, „cyklopentolat“, „homatrapin“, ..skopolamin“, „trapikamid“, „eukatropin“ a „hydroxyamfetamin“.

Psychostimulační látky, takové jako 3-(2-aminopropyl)indol, 3-{2-aminobuty)indol a podobné. Anti-infekční látky, takové jako antibiotika zahrnující „penicilín“, tetracyklin“, „chloramfenikol“, „sulfacetamid“, „sulfamethazin, „sulfadiazin“, „“sulfamerazin, „sulfamethízor a „sutfisoxazol·; antivirové látky zahrnující „idoxuridin“; antibakteriální látky, takové jako „erythromycin“ a „clarithromycin“; a jiné ?nti-infekční látky zahrnující „nřtrofurazon“ a podobné.

.1

Dermatologické látky, takové jako vitamín A a vitamín E.

Humorální látky, takový jako prostaglandiny, přírodní a syntetické, např. PGE1, PGF2alfa a PGF2alfa a PGE1 analog misoprostol.

Antispazmodika, takoyá jako „atropin“, „methanthelin“, „papaverin“, „cinnamedrin“ a „methskopolamin“.

Antidepresivní léky, takové jako „isokarboxazid“, „fenelzin“, „tranylcypromin“, „imipramin“, „amitriptylin“, „trimiprarpin“, „doxepin“, „desipramin“, „nortriptylin“, „protriptylin“, „amoxapin“, „maprotilin“ a „trazodon“.

Antidiabetika, taková jako „insulin“ a kancerostatika, taková jako „tamoxifen“ a „methotrexát“. Anorektika, taková jako „dextroamfetamin“, „metamfetamin“, „fenylpropanolamin“, „fenfluramin“, „diethylprppion“, „mazindol“ a „fentermin“.

Antialergika, taková jako „antazoiin“, „methapyrilen“, „chlorfeniramin“, „pyrilamin“ a „feniramin“.

Sedativa, taková jakp „reserpin“, „chlorpromazin“ a látky proti úzkosti „benzodiazepiny“, takové jako „alprazqlam“, „chlordiazepoxid“, „clorazepat“, „halazepam“, „oxazepam, „prazepam“, „clonazep^im“, „flurazepam“, „triazolam“, „lorazepam“ a „diazepam“. Antipsychotika, taková jako „thiopropazát“, „chlorpromazin“, „trřflupromazin“, „mesoridazin“, „piperacetazin“, „thioridazin“, „acetofenazin“, „flufenazin“, „perfenazin“, „trifluoperazin“, „chlorprothixen“, „thiothjxen“, „haloperidol“, „bromperidol“, „foxapin“ a „molindon“.

Látky snižující překrvení, takové jako „fenylefrin“, „efedrin, „nafazolin“.

Antipyretika, taková jakp „aspirin“, „salicylamiď a podobná.

Látky proti migréně, taková jako „dihydroergotamin“ a „pizotylin“.

Léky pro ošetřeni nevolnosti a zvracení, taková jako „chlorpromazin“, „perfenazin“, „prochlorperazin“, „promethazin“, „triethylperazin“, „triflupromazin“ a „trimeprazin“. Antimalarika, taková jako 4-aminochinoliny, α-aminochinoliny, „chlorochin“ a „pyrimethamin“. Prostředky proti vředovistosti, taková jako „mísoprostor, „omeprazol“ a „enprostil“.

Peptidy a proteiny, takové jako léky proti Parkinsonové chorobě, křečovitosti a akutnímu svalovému spazmu, takové jako „levodopa“, „karbidopa“, „amantadin“, „apomorfin“, * *·

-V -r w A W A • · * * · k « φφφ

Φ ♦ Φ*ΦΦΦ φ a * · φ Φ ···»·· »φ

Φ« ** ΦΦ « Α · ΦΦ „bromocriptin“, „setegilin (deprenyl), „trihexyfenidyl-hydrochlorid“, „benztropin-mesylát“, „procyklidin-hydrochlohd“, „baklofen“, „diazepam“, „dantrolen“, „insulin“, „erythropoetin“ a růstový hormon.

Antíestrogenní a hormonální činidla, taková jako „tamoxifen“ nebo lidský choriogonadotropín. Nukleotidy a kyseliny nukleové (např. DNA).

Aktivní činidla mohou být v prostředku přítomna v různých formách v závislosti na tom, která forma bude dosahovat optimálních charakteristik podávání. V případě léčiv mohou být tato podávána tedy ve formě jejich volné báze nebo ve formě kyseliny, nebo ve formě solí, esterů nebo jakéhokoliv jiného akceptovatelného derivátu nebo jako složky molekulárních komplexů.

Využitelnost vynálezu je popsána následujícími různými příklady a grafy. Příklady nejsou nikterak rozsáhlé a v pádném případě netvoří hranice rozsahu předkládaného vynálezu. Cílem znázorněných příkladů je poskytnout dokumentaci použitelnosti vynálezu a jeho výhod.

V uvedených příkladech je ukázána účinnost prostředku ve shodě s vynálezem podle difúzní kontrolní vrstvy. Je možné prokázat, že systém může být použit s prostředky zvyšujícími transdermální průnik, které mění transdermální rychlost přesunu aktivních molekul. Prostředek může býf také použit s nebo bez prostředku zvyšujícího pronikání pro účely efektivního zadržení aktivních látek ve vrchních vrstvách kůže nebo úpravu neměně rychlosti uvolňování akfivní látky do pokožky.

Některé příklady také zdůrazňují schopnost systému zajišťovat stálost proti omytí.

Přehled obrázků na výkresech

Obrázek 1 je nákresem procent aplikované dávky „Ibuprofenu“ přenášené skrze svlečenou hadí kůži v laboratqrních podmínkách různými gelovými formulacemi v souladu s vynálezem. Sloupce (čáry) odchylek představují SEM.

Obrázek 2 je nákresqm procent aplikované dávky přenášené skrze svlečenou hadí kůži v laboratorních podmínkách „Flurbiprofen“ gely. Sloupce (čáry) odchylek představují SEM.

P = 0,002 (dvojitý t-test vztaženo ke kontrolní zkoušce).

Obrázek 3 je nákresem procent aplikované dávky „Ketoprofenu“ přenášené skrze svlečenou hadí kůži v laboratorních podmínkách různými gelovými formulacemi v souladu s vynálezem. Sloupce Qdchylek představují SEM.

V » V · Φ * φφφφ φ · *«« φφφ • 9 9 • »9 « » • · · * » · • φ *»t « φ Φ

Φ Φ « Φ φ «4 ** «4

Obrázek 4 představuje graf procent aplikované dávky „Canestenu™“ a formulace v souladu s vynálezem zadržené v kůži po uplynutí zadaného času a pň stanovených podmínkách.

Obrázek 5 je nákresem procent aplikované dávky přenášené skrze kůži v laboratorních podmínkách „Ketoprofen“ gely v souladu s vynálezem, ve kterých byl upravován charakter hydrofobního polymeru. Sloupce odchylek představují SEM.

Obrázek 6 je nákresem procent aplikované dávky přenášené skrze kůží v laboratorních podmínkách „Diclofenac“ gely v souladu s vynálezem.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A

Prostředek v souladu s vynálezem byl připraven sloučením následujících složek pň laboratorní teplotě v promíchávané nádobě:

Složka	Množství (% hmotn.)
Ketoprofen	2,5 %
Klucel (hydroxypropylcelulóza)	3,0 %
Kopolymer	3,8 %
akrylát/oktylpropenamid
Alkohol 1QO	90,7 %

Připravený prostředek byl ve formě čistého roztoku. Při aplikaci na kůži a jeho rozetření na povrchu kůže vznikla podstatně Čistá tenká vrstva.

« · · * · · • » · ·· » · · · · • · ··· · · fl · 4 444 444

4 4 4 4 4 4 4

44 44 4 94 44

Příklad B

	Složka	Množství (% hmotn.)
%	Ketoprofen	2,5 %
	Klucel (hydroxypropylcelulóza)	2,5 %
	Kopolympr	3,0 %
	akrylát/oktylpropenamid
J	*Benzylbenzoát	3,0 %
	Alkohol dp	100%

* urychlovač = podpůrný prostředek pronikání

Příklad C

Složka ^! ,	Množství (% hmotn.)
Ibuprofen	2,5 %
Klucel G	3,0 %
Ethanol do	100%

Měření difúze (pronikání) v laboratorních podmínkách

Svlečená hadí kůže

Svlečená hadí kůže z, mláděte hroznýše byla získána během přirozeného svlékání, přičemž použita byla dorzální část kůže. Svlečená hadí kůže se projevila jako vhodná modelová membrána za lidskou kůži od Itoh a spol., Použití svlečené hadí kůže jako modelové membrány pň studiích perkutánního průniku v laboratorních podmínkách: Porovnání s lidskou kůží, Farm. Odkaz., 7 (10), 1042 až 1047, 1990; a Rigg a spol., Svlečená hadí kůže a odchlupená myší kůže jako modelové membrány za lidskou kůži při studiích prostupnosti, Časopis dermatologických studií, 94; 235 až 240, 25,1990.

Metoda provádění zkoušek průniku kůží v laboratorních podmínkách v horizontálních difúzních kyvetách » · t · · · · · · • * · · «« · · · · · * * ··· * · » · « »·· ··· • · ♦ · · · · · • · »· ·« » ·· ··

Upravená sestava průtokové difúzní kyvety z nerezavějící oceli podle sestavy prvně sestavené od Cooper v Časopise farmakologických věd 73, 1984, byla použita pro provedení zkoušek průniku léků z různých donorových prostředků skrze hadí kůži.

Místní formulace jsou odváženy na kožní substrát, který má plochu 0,79 cm². Aktivní látka proniká skrze kůži a do receptorového roztoku ve spodní částí kyvety. Vstupní a výstupní zkumavky napojené na receptorovu komoru udržovaly podmínky kůže.

Teplota kůže byla udržována ha 32 °C.

Receptorový roztok tvqřený z 50 % propylengykolu ve vodě byl upraven na isotonický s 0,9 % chloridem sodným a uchováván s 0,1 % azidem sodným.

Koncentrace aplikovaného léku v každém difúzním kyvetovém vzorku byla měřena použitím kapalinové chrornatografie při vysokém tlaku (vysokotlaká kapalinová chrornatografie HPLC) a určením extinkce. Výsledky uvedené pro jednotlivé zkoušky jsou průměrnými hodnotami opakovaných zkoušek difúzních kyvet. Podmínky zkoušek použité pro jednotlivá různá léčiva jsou uvedené v každém příkladu.

Příklad 1

Laboratorní difúzní kyvetová metoda popsaná výše byla použita pro znázornění průniku \ „ibuprofenu“ skrze kůži použitím této sestavy. V tabulce uvedené dále jsou popsané testované formulace.

	Gel 1	Gel 2	Gel 3	Kontr. prostřed ek
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotri.
Ibuprofen	5,0	5,0	5,0	5,0
Oktylsalicylát	5,0	3,0	5,0	3,0
Hydroxypropylceluló^a	2,2	2,2	2,2	2,2
Dermakryl™ 79	0,001	0,001	0,001	—
Voda	—	20,0	15,0	23,8
Ethanol	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

N.B. Dermakryl™ 79 kopolymerakryláty/terc.oktylpropenamid

Vzorky byly testovány podle metody popsané dříve v textu.

- - - w v » WWW» • ♦ ♦ · * > « * · a a • · aa* · « · · * ··· a·· a a a * a a a a a a a a «« · a a aa

Detekční vlnová délka byla 210 nm a mobilní fáze obsahovala 60 % acetonitril, 0,1 % H₃PO₄, pH - 3 upraveno s NaOH.

Obrázek 1 znázorňuje nákres procent dávky jednotlivých formulací přenesené oproti času. Sloupcové odchylky představují standardní odchylku průměrné hodnoty.

Příklad 2

Stejná laboratorní difúzní kyvetová metoda popsaná výše v textu byla také použita pro znázornění průniku „flurbiprofenu (jinak NSAID) kůží v tomto systému.

., ' .A ^:= _;!! 7· : H . j·	Kontrolní prostředek	X F65/57/02
Materiál	% hmotn.	% hmotn.
Flurbiprofen	5,0	5,0
Dermakryl™ 79	0,001	0,001
Hydroxypropylcelulóza	2,2	2,2
Oktylsalicylát	—	5,0
Deionizovaná voda	15,0	15,0
Ethanol 95 %	77,7	72,7

Vzorky byly testovány podle všeobecné metody uvedené výše v textu.

Detekční vlnová délka byla 247 nm a mobilní fáze obsahovala 60 % acetonitril, 0,1 % H₃PO₄, pH = 3 upraveno s N^OH.

Obrázek 2 znázorňuje nákres procent dávky přenesené oproti času pro jednotlivé formulace. Sloupcové odchylky představují standardní odchylku průměrné hodnoty.

Příklad 3

Laboratorní studie pronikání byly použity pro znázornění průniku „ketoprofenu“ kůží a možnosti úpravy rychlosti pronikání začleněním vyšších úrovní „Dermacrylu™ 79“.

4 4 «

4 4*4

4 *

44

Testované formulace byly následující:

	71/05/01	71/05/02	71/05/03	71/05/04	71/05/05
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ketoprofen	2,5	5,0	2,5	2,5	2,5
Oktylsalicylát	2,5	5,0	2,5	2,5	—
Dermakryl™ 79	0,05	0,05	2,5	10,0	0,05
Klucel™	2,2	2,2	2,2	2,2	2,2
Ethanol 95 %	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Obrázek 3 znázorňuje nákres procent dávky přenesené oproti času pro jednotlivé formulace. Tento nákres ukazuje, že úpravou poměru modulačního polymeru k aktivní látce a/nebo hydrofobního polymeru k hydrofilnímu polymeru se rychlost uvolňování „Ketoprofenu“ do kůže subjektu muže měnit. Graf především ukazuje, že zvýšení průniku může být kontrolováno změnou úrovně „Dermakrylu™ 79“ v gelu.

Příklady byly testovány v souladu se všeobecným způsobem nastíněným výše v textu. Detekční vlnová délka byla 255 nm a mobilní fáze obsahovala 55 % acetonitril, 0,1 % H₃PO₄a pH 3 upraveno porpocí NaOH.

Příklad 4

S cílem demonstrovat schopnost prostředku v souladu s vynálezem zajistit odolnost vrstev proti vodě schopných zvýšení substantivity aktivních látek na kůži byly provedeny následující testy.

V laboratorních podmínkách byl proveden test zkoušky substantivity a odolnosti proti vodě 1 % „klotrimazol“ gelu podle vynálezu oproti standardnímu „klotrimazol“ krému (1 % klotrimazolu).

Gelová formulace v souladu s vynálezem byla následující:

Složka	% hmotn.
Klucel™ (hydroxypropylcelulóza)	2,5
Dermakryl™ 79	3,2
(kopolymer akryláty/oktylpropenamid)
Klotrimazol	1,0'
Ethanol	do 100 %

- - - W τ » · » » · · • · * · ·· · ··«· 4 · ··· « « · · · ··» ··· • *···· ♦ · ♦ ♦ · · * * · 9 9 9 9

Každý produkt byl aplikována na předloktí subjektu a ponechán řádně zaschnout.

Aktivní látka zůstávající na kůži po 6 a 24 hodinové aplikaci byla získána použitím teplého ethanolu.

Další provedená úprava představovala ponořeni na třicet sekund do mýdlového roztoku po 10 hodinách úpravy.

Výsledky zkoušky jsou zobrazeny na obrázku 4.

Výsledky jasně ukazují, že podstatně více „klotrimazolu“ zůstává pod kůží po aplikaci gelu v porovnání s „klotrimazolým krémem dostupným v obchodní sítí.

Ve skutečnosti více pež 50 % původně aplikovaného „klotrimazolu“ je stále přítomno po 24 hodinách porovnáno s přibližně 5 % „klotrimazolového“ krému dostupného v obchodní síti. Dále, výsledky prokazují odolnost gelu proti vodě.

Zvlhčením vrstvy byla odstraněna pouze malá část „klotrimazolu“ z formulace gelu, zatímco zvlhčením „klotrimazolového“ krému dostupného v obchodní síti zůstalo pouze přibližně 1 % původní dávky „klotrimazolu.

Příklad 5

Následující zkouška byla provedena s cílem demonstrovat účinky „klotrimazolu“ v gelové formulaci v souladu s vynálezem následně po aplikaci.

Řada 1 % „klotrimazolových“ gelů připravených podle vynálezu a 1 % „klotrimazolový“ krém dostupný v obchodní síti byly podrobeny zkoušce útlumu proti „Candida albicans“.

Gely a krém byly aplikovány na kulatá skleněná krycí sklíčka 5 cm², jednotlivě. Poměr aplikace všech produktů byl 5mg/cm².

Po zaschnutí byla napesená strana sklíček umístěna na MEA destičky, které byly předešle očkovány kulturou C. albicans. Destičky byly inkubovány při teplotě 37 ^eC po dobu 72 hodin. Rozsah potlačení by měřen kolem testovaných sklíček ke konci inkubační doby. Sklíčka byla dále odstraněna a hodnocení růstu testovaného organismu bylo provedeno v dotykové obasti se sklíčkem. Všechny zkoušky byly provedeny duplicitně.

• f • 0 ·0 0

0 000 0

0 0

00

0 0 0 • 000 000 0 0 «0 00

Testované formulace byly následující:

	F65/22/02	F65/22/01	F65/53/01	F65/53/02
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Klotrimazol	—	1,00	1,00	—
Klucel™	2,50	2,50	2,50	2,50
Dermakryl™ 79	3,20	3,20	—	—
Propylenglykol	—	—	5,00	5,00
Ethanol	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Výsledky testů jsou ukázány v následující tabulce:

Popis vzorku	Útlum v dotykové oblasti . ·	Rozsah mm
1 % Klotrimazol krérp, dostupný obchodně, B.6C04, spotř. 3/98	téměř úplná	1,1
Placebo Klotrimazol Gel	žádný útlum	0,0
č. F65/22/02 B/N E65/22/02
Klotrimazol 1 % Gel	téměř úplná	4,4
č. F65/22/01 B/N E65/22/01
Klotrimazol 1 % Gel	úplná	8,9
č. 65/53/01
Placebo Gel F65/53/02	částečná	0,0

Výsledky jasně prokazují, že „Klotrimazol“ ve vrstvě v souladu s vynálezem je biologicky aktivní a ve skutečnosti je aktivnější než „klotrimazolový“ krém dostupný v obchodní síti. Dále, účinky „klotrimazolu“ mohly být zvýšeny dodáním změkčovadla, tj. propylenglykolu.

· · 4 « 4

4 4444« · • · 4 · «

44 «4

4 4 4 4 * «·· ·4 4

4 4

4 4 44

Příklad 6

Jako ukázka možnosti použití řady zahušfovacích prostředků v tomto vynálezu byly připraveny následující formulace:

' ¹ ' ' ' η.· ’· ·'./ ', '., , ·	F71/37/06	F71/37/07	F71/37/10	F71/37/Í1	(=71737/13	F71/57/01
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Carbopol™ Ultrez 10	0,3	0,5	—	—	—	—
Triethanolamin	0,3	—	0,4	—	—	—
PVP/VA 335 (50 %)	6,0	—	6,0	—	6,0	—
Deionizovaná voda	30,0	20,0	30,0	—	30,0	20,0
Tributylamin	—	0,7	—	—	—	—
Eudragit™ E	—	3,0	—	—	—	3,0
Stabileze™ 06	—	—	0,7	2,0	—	—
Eudragit™ RL PO	—	—	—	3,0	—	—
Ethomeeri™ C25	—	—	—	4,0	—	—
Hydroxypropylmethyl-	—	—	—	—	2,5	—
celulóza
Jaguar™ HP-120	—	—	—	—	—	2,0
Kyselina citrónová	—	—	—	—	—	0,055
Ethanol 95 %	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Carbopol™ Ultrez 10 = uhlíkový polymer

PVP/VA 335 = 50 % roztok PVP/VA

Eudragit™ E = aminoalkyl-methakrylátový kopolymer

Stabileze™ 06 = PVM/MA dekadienový zesítěný polymer

Eudragit™ RL PO = amonio-methakrylátový kopolymer

Ethomeeri™ C25 = PEG 15 kokamin

Jaguar™ HP-120 = hydroxypropylguarový polysacharid

Hodnoty viskozit jednotlivých gelů provedených v souladu s vynálezem byly měřeny pň teplotě 25 °C Brookfielůovým RVT viskozimetrem.

Hodnoty byly následující:

Viskozita (F71/37/06, hřídel 3,10 rpm = počet otáček za minutu) = 2 500 cps.

A A A A ·· · · A A *

A A AAA · A A · · AAA AAA

AA AAAA A ·

AA AA AA A AA AA

Viskozita (F71/37/07, hřídel 5, 2,5 rpm) = 112 000 cps.

Viskozita (F71/37/10, hřídel 4, 5 rpm) = 76 000 cps.

Viskozita (F71/37/11, hřídel 4, 2,5 rpm) = 40 800 cps.

Viskozita (F71/37/13, hřídel 6, 5 rpm) = 102 000 cps.

Viskozita (F71/57/01, hpfdel 4,10 rpm) = 10 000 cps.

Tyto hodnoty viskozit ukazují, že pro přípravu vhodných gelů obsahujících různé hydrofobní polymery mohou být použity různé zahušťovací prostředky.

Příklad 7: Porovnávací tpst

Gel popsaný od Shlonogi, Patent č. 4 935 241, vydaný 19. června, 1990 a nazvaný „Pharmaceutical Preparqtion for Tinea Pedis has a cosmetically unacceptable base due to (Farmaceutická příprpya pro dermatofytózu na nohou má kosmeticky neakceptovatelný

I základ vzhledem k):

• Nedostatečné viskpzítě vzhledem k ethylcelulóze, následkem čehož je aplikace obtížná.

• Neslučitelnosti HPC nebo HPMC a EA/MMA.

V cílem překonat tyto nedostatky byl připraven gel použitím hydroxypropylcelulózy a slučitelného polymeru, „Dermakrylu™ 79.

Tento produkt má tytq výhody:

• Dokonalou smísite|nqst dvou polymerů v roztoku (HPC a Dermakrylu™ 79).

• Gel mohl být připraven v širokém rozmezí hodnot viskozity, tj. od 100 cps do 200 000 cps, v závislosti na molekulární hmotnosti a procentickém podílu použité HPC.

Tento produkt má tedy výhody jak čirosti, stejnorodosti a jednoduché aplikace.

Zkouška použití upravepé gelové formulace podávající aktivní látky do kůže a laboratorní zkouška vstřebávání kůží byla provedena porovnáním absorpce „klotrímazolu“ (protiplísňový) z prostředku v souladu s vynálezem, Shionogi báze a „klotrimazolového“ krému dostupného v pbchodní síti. Všechny přípravy obsahovaly 1 % „klotrímazolu“.

• 4 · ♦ ·· 4 4 4·· • 4 4 · 4· 4 444· · ··♦ 4 4 4 4 4 444 444 • 4 4444 4

44 44 4 44 44

	F65/64/01	Shtonogi Báze F71/17/02
Materiál	% hmotn.	% hmotn.
Klotrimazol	1,00	1,00
Klueel™	2,50	—
Dermakryl™ 79	3,20	—
Ethylcelulóza	—	1,00
Eudragit™ NE40D	—	10,00
Ethanol 95 %	do 100,0	do 100,0

Eudragit™ NE 40D = 40 % disperze ethylakrylát/methylmethakrylátového kopolymeru.

Tyto formulace byly srovnávány vzhledem k jejich průniku pokožkou a epidermální a dermální retenci použitím následujících procedur.

„Klotrimazol“ testová metoda a tabulka výsledků

Metoda:

Vybavení a materiály:

• Laboratorní Franz difúzní kyveta slidskou kůží spinou tloušťkou (plocha povrchu 1,23 cm², receptorový objem 3,5 mi).

• HPLC zařízení: Shimadzu automatický HPLC systém s UV detekcí.

• Albumin (hovězí sérum albumin) (BSA) rozpuštěný v fyziologickém roztoku tlumeném fosfátem (pH 7,4) jako receptorová fáze pro simulování fyziologických podmínek.

Protokol experimentu:

• konečné dávkování (50 mg každé formulace) • receptorová fáze: 4 % BSA v PBS pň pH 7,4 • testovací časy: 0, 6,10 a 24 hodin (množství v receptorové fázi) • epidermis oddělený z dermu následně po 24 hodinovém působení formulace • neoklusivní studie • každý časový úsek a formulace provedeno třikrát • · • *00« • ••0 00 0 0000 • 0 000 0 0 0 0 * 000 000 0 0 0000 0 0 00 00 00 0 00 00

Procedura aplikace • 50 mg každé formulace bylo aplikováno na odkrytý povrch pokožky v čase 0 minut • použitá procedura bylá stejná pro všechny produkty

HPLC zkouška

Obsah aktivní látky byl určen HPLC zkouškou použitím detekční vlnové délky 210 mm. Následující tabulka ukazuje kumulovanou koncentraci „klotrimazoíu“ vreceptorové fázi (pg/kyveta) v 0, 6, 10 a 24 hodinách a vepidermu a dermu (pg(cm²) následně po aplikaci „klotrimazolových“ gelq (F65/64/01 a F71/17/02) a „klotrimazolového“ krému dostupného v obchodní síti.

1 · · i 0 0 0 0 0 « ·0·* 00 0 0 0 0 0 0 · 00· · 0 0 0 0 ·»· 00« 00 0000 0 0 00 00 00 0 00 00

Formulace	Receptor.	Epidermis po 24 hodin.	Dermis po 24 hodin.
1. Prostředek podle vynálezu (F65/64/01)	0 hodin	6 hodin	10 hodin	24 hodin
1 A	N	N	N	N	114,23	1,72
1 B	N	N	N	N	64,01	2,37
1 C Průměr ± standardní odchylka 2. Klotrimazol Gel (Shionogi báze) (F71/17/02)	N	N	N	N	69,89 82,71 ±27,45	2,60 2,23 ± 0,46
2A	N	N	N	N	19,10	2,49
2B	N	N	N	N	23,29	2,33
2C Průměr ± standardní odchylka 3. Klotrimazolový krém obchodně dostupný	N	N	N	N	28,67 23,69 ± 4,79	1,99 2,27 ± 0,26
3A	N	N	N	N	8,66	0,92
3B	N	N	N	N	18,66	1,39
3 C Průměr ± standardní odchylka	N	N	N	N	13,88 13,74 ± 5,0	0,86 1,06 ± 0,29

N = nezjistitelné • · * « φ φ • · φ · φ · · φ · φφφφφ « φ • φ φ φφφ φφ φφ ·« φ • φ · φ φ · φ φ φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ

Statistická analýza

Epidermáfní a dermální retence „klotnmazclu“ následně po aplikacích jednotlivých formulací byla porovnána nevratným způsobem ANOVA s následnou kontrolou použitím Tukey-HSD (sig p<0,05).

Epidermální retence: Formulace 1 (klotrimazol gel F65/64/01) projevila podstatně vyšší epidermální retenci klptrimazolu než jiné testované formulace.

Dermální retence: Formulace 1 a 2 (klotrimazol gely) projevily podstatně vyšší dermální retenci klotrimazolu než klotrimazol krém dostupný v obchodní síti.

Takto bylo provedeno následující pozorování:

1. Žádná z testovaných formulací neměla zjistitelný průnik kůží do receptorové fáze až do a včetně 24 hodinové následující aplikace.

2. Epidermální koncentrace klorimazolu byly v klesajícím pořadí: formulace 1 (F65/64/01 produkt podle vynalezu), formulace 2 (F71/17/02 - Shionogi báze) a formulace 3 (1 % klotrimazolový krém, obchodně dostupný). Epidermální retence formulace 1 byla » podstatně vyšší než retence ostatních dvou testovaných formulací.

3. Dermální koncentrace formulace 1 a 2 byly podobné a byly podstatně vyšší než retence standardního klotripnazolového krému.

Tyto výsledky byly překvapivé a jasně ukazovaly nadřazenost prostředku v souladu se systémem vynálezu podávajícího více klotrimazolu do pokožky za časový úsek 24 hodin.

Prostředek v souladu s vynálezem byl také účinnější než standardní krém určení pro přísun klotrimazolu.

Tato zjištěni spojená s výsledky znázorněnými v příkladu 4 ukazují, že prostředky v souladu s vynálezem nejsou pouze více substantivní pro vrchní vrstvy pokožky, ale také dodávají více aktivní látky než standardní klotrimazolový krém.

Příklad 8

Pro demonstraci možpQSti rozsahu použití hydrofobních polymerů k úpravě průniku aktivních látek skrze kůži byl proveden následující pokus.

Do základního prostředku podle vynálezu využívajícího „ketoprofen jako aktivní látku a oktylsalicylát jako podpůrný prostředek pronikání bylo upraveno šest různých hydrofobních polymerů.

• «« * * • · · •· ·· ·« · v V » · · · • #·· »«· • · · ··

Tyto byly testovány pro laboratorní transdermální pronikání použitím kůže hadích mláďat podle výše uvedeného popisu.

Byly popraveny následující formulace:

..........·-··..·., ,_t	F71/24/01	F71/24/02	F71/24/03 . -¹* '1·' ,	^: F7.1/24/04
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ketoprofen	2,50	2,50	2,50	2,50
Oktylsalicylát	2,50	2,50	2,50	—
Klucel™	2,20	2,20	2,20	2.20
PVP/VA (50 %)	20,0	—	—	—
Eudragit™ E	—	10,0	—	—
Šelak	—	—	10,0	—
Dermakryl™ 79	—	—	—	10,0
Ethanol 95 %	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

	F7Í724/05	F71/24/06	F71724/07	? F71/24/08
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ketoprofen	2,50	2,50	2,50	2,50
Oktylsalicylát	2,50	2,50	2,50	2,50
Klucel™ M	—	2,20	2,20	2,20
Klucel™ JFF	12,20	—	—	—
Amphomer™	—	—	10,00	—
Gantrez™	—	—	—	20,0
ES 425 (50 %)
Ethanol 95 %	do 100,0	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Klucel™ = hydroxypropylcelulóza

Amphomer™ = kopolymer oktyíakrylamid/akryláty/^utyíaminoethylmethakryfát

Gantrez™ ES 425 = butylester PVM/MA kopolymeru

Výsledky pronikání těchto gelů jsou znázorněny graficky na obrázku 5. na kterém jsou vykresleny procenta dávek přenesených oproti času.

Výsledky ukazují, že pronikání „ketoprofenu“ může být kontrolováno pomocí inkorporace hydrofobních polymerů.

4

4*4 • * · · »4 4

4 4 44 *4 4 »4 44

4 4

4' 4 4

4*·

4· 4

4 4 4

Příklad 9

Tento příklad prokazuje, že prostředek v souladu s vynálezem může být také použit jako nosič antivirových sloučenin. Aktivní látkou v tomto případě byl „penciclovir“. Gel byl připraven podle následující formulace:

Složka	, ^; % hmotn. i.'.' -i··?.;·.'¹ 7::.-11 'i/·.·.·.';n.·-'¹:1-/,,1. .
Penciclovir	0,30
Dermakryl™ 79	3,0
N-methylpyrrolidon	30,0
Klucel™ M	2,20
Deionizovaná voda	14,50
Isopropylalkohol	50,0

Tento produkt předstayoval jasný, viskózní, bezbarvý, homogenní gel vhodný pro aplikaci na kůži zajišťující místní prptivirové účinky.

Přiklad 10

Laboratorní metoda difúzní kyvety popsaná výše v textu využívaná pro ohodnocení pronikání „diclofenacu“ byla použita jako další ukázka využití prostředku podle vynálezu pro přísun NSAID skrze kůži.

Byly testovány následující formulace:

	Kontrolní roztok	F63/55//01
Materiál	% hmotn.	% hmotn.
Dermakryl™ 79	—	0,001
Klucel™	—	2,20
Oktyldimethyl PABA	—	1,16
Diclofenac
Diethylamonium	1,16	1,16
Voda	30,0	—
Ethanol	do 100,0	do 100,0

• 1 to · • » ♦ · to • to toto *·* ♦· · « to · · · « • to to to « to • to * toto* toto· • toto ·· ·· to ·· ·

Výsledky pronikání formulací pokožkou jsou znázorněny graficky na obrázku 6,

Přiklad 11: Komparativní popis SHIONOGI patentovaných gelů

Účelem tohoto příkladu je prokázat, že gely U.S. Patentu 4 935 241, vydaného 19. Června. 1990 mající název nazvaný „Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis (Farmaceutická příprava pro dermatofytózu na nohou)“ nesplňují kritéria prostředků v souladu s vynálezem, tj. homogenity během skladování.

4· :r··-J ” = = ' J ·' '/ '·,'í.... %%%·.ί··’ΐ.'/ί·¹ 'ť'·.''^;	F71/46/04 ·	F7T746/05,	F71/46/06
Materiál	% hmotn.	% hmotn.	% hmotn.
Ethylcelulóza	1,00	—	—
EA/MMA (40 % disperze)	10,00	10,00	10,00
Hydroxypropylmethylcelulóz		1,00
Hydroxypropylcelulóza	—	—	1,00
Deionizovaná voda	22,20	22,20	22,20
Isopropylalkohol	do 100,0	do 100,0	do 100,0

Po dobé skladování jeden týden byl stav gelů následující:

F71/46/04

Řídký jasný gel s jemně flokulovanou sraženinou, který se usadil na dně nádoby.

F71/46/05

Průzračný, řídký, hrudkovitý gel s určitými tuhými bílými hrudkami.

, F71/46/06

Čirý gel, který se rozclělil na dvě zřetelné vrstvy.

I přesto, že výše v texty byla popsána specifická složení vynálezu, odbornému čtenáň bude jasné, že vynález není omezen pouze na tyto jednotlivá složení, podle podrobného popisu • · • 4 • 4 • » 4 · 4 » « • * • * 4 4 4 4 • Β 4 · 4 · • I 4 44 + 444 • 4 ♦

44 44 vynálezu mohou být provedeny variace a modifikace, aniž bychom se oddělili od rozsahu předloženého vynálezu.

Claims

1. Podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel vyznačující se tím, že prostředek obsahuje modulační polymer rychlosti, prchavé rozpouštědlo a alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo, uvedený modulačpí polymer rychlosti je určen pro možnost úpravy rychlosti podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla,

2. Tekutý prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že dodatečně obsahuje prostředek zvyšující pronikání.

3. Tekutý prostředek podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že obsahuje druhý polymer.

4. Tekutý prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že druhý polymer má opačnou chemickou příbuznost k vodě než první polymer.

5. Tekutý prostředek podle nároku 3 nebo 4 vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní polymer a hydrofobní polymer.

6. Tekutý prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofilní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

7. Tekutý prostředek podle nároku 5 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofobní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofilní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

8. Tekutý prostředek podle nároku 6 nebo 7 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu je uvedené fyziologicky aktivní činidlo obsaženo v uvedené spojité fázi.

9. Tekutý prostředek podle nároku 6 nebo 7 vyznačující se tím, že prostředek je formě disperze, ve které je uvedené fyziologicky aktivní činidlo po aplikací prostředku na pokožku subjektu obsaženo v uvedené dispergované fázi.

4 4 ·

4·· *

• ·

10. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9 vyznačující se tím, že uvedený hydrofilní polymer představuje hydroxyalkylcelulózu.

11. Tekutý prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím, že uvedený hydrofilní polymer představuje hydroxypropylcelulózu. £

12. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9 vyznačující se tím, že uvedený hydrofobní polymer představuje oktylakrylamid- nebo oktyipropenamid- akrylátový kopolymer.

13. Podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel vyznačující se tím, že prostředek obsahuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, jeden z těchto polymerů je rozpustný ve vodě a jeden z těchto polymerů je určen pro úpravu podávání uvedeného fyziologicky aktivního Činidla.

14. Tekutý prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že dodatečně obsahuje prostředek zvyšující pronikání.

15. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 13 až 14 vyznačující se tím, že druhý polymer má opačnou chemickou příbuznost k vodě než první polymer.

16. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 13 až 15 vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní polymer a hydrofobní polymer.

17. Tekutý prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofilní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergován nebo rozpustný v této fázi.

18. Tekutý prostředek podle nároku 16 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofobní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofilní polymer je dispergován nebo rozpustný v této fázi.

19. Tekutý prostředek podle nároku 17 nebo 18 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu je uvedené fyziologicky aktivní činidlo obsaženo v uvedené spojité fázi.

··* · 0

0 0

20. Tekutý prostředek podle nároku 17 nebo 18 vyznačující se tím, že prostředek je ve formě disperze, ve které je uvedené fyziologicky aktivní činidlo obsaženo po aplikaci v uvedené dispergované fázi.

21. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 20 vyznačující se tím, že uvedený hydrofilní polymer představuje hydroxyalkylcelulózu.

22. Tekutý prostředek podle nároku 21 vyznačující s tím, že uvedený hydrofilní polymer představuje hydroxypropylcelulózu.

23. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 15 až 19 vyznačující se tím, že uvedený hydrofobní polymer představuje oktylakrylamid- nebo oktylpropenamid- akrylátový kopolymer.

24. Podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo λ více fyziologicky aktivních činidel vyznačující se tím, že prostředek obsahuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fýziologicky aktivní činidlo a alespoň jeden modulační polymer rychlosti a zahušťovací prostředek, uvedený alespoň jeden modulační polymer rychlosti je určen pro možnost úpravy podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla a uvedený zahušťovací prostředek nezahrnuje ethylcelulózu.

25. Tekutý prostředek podle nároku 24 vyznačující se tím, že uvedený zahušťovací prostředek představuje polymer rozpustný jak v alkoholu, tak i ve vodě.

26. Tekutý prostředek podle nároku 25 vyznačující se tím, že dodatečné obsahuje prostředek podporující pronikání.

27. Tekutý prostředek podle nároku 25 nebo 26 vyznačující se tím, že zahušťovací činidlo, které je polymerem, má opačnou chemickou příbuznost k vodě než uvedený modulační polymer rychlosti.

28. Tekutý prostředek podle nároku 27 vyznačující se tím, že zahrnuje hydrofilní polymer a hydrofobní polymer.

• · * ··

29. Tekutý prostředek podle nároku 28 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku pacienta hydrofiíní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

30. Tekutý prostředek podle nároku 29 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu zahušťovací prostředek vytvoří spojitou fázi a hydrofiíní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

31. Tekutý prostředek podle nároku 29 nebo 30 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku pacienta uvedené fyziologicky aktivní činidlo je obsaženo v uvedené spojité fázi.

32. Tekutý prostředek podle nároku 29 nebo 30 vyznačující se tím, že prostředek je ve formě disperze, ve které je uvedené fyziologicky aktivní činidlo obsaženo po aplikaci na pokožku pacienta v uvedené disperzní fázi.

33. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 29 až 32 vyznačující se tím, že uvedený hydrofiíní polymer představuje hydroxyalkylceíulózu.

34. Tekutý prostředek podle nároku 33 vyznačující se tím, že uvedený hydrofiíní polymer představuje hydroxypropylcelulózu.

35. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 29 až 34 vyznačující se tím, že uvedený zahušťovací prostředek představuje oktylakrylamid- nebo oktyípropénamid- akrylátový kopolymer.

36. Podstatně homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje prchavé rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, jeden z těchto polymerů představuje modulační polymer rychlosti, ve kterém rychlost podávání uvedeného fyziologicky aktivního Činidla je upravřtelná změnou poměru uvedeného modulačního polymeru rychlosti k aktivnímu činidlu.

37. Podstatně homogenní tekutý prostředek podle nároku 36 vyznačující se tím, že dále obsahuje prostředek podporující pronikání, množství kterého může být upravováno • Μ • · ♦ * ·** ι

ftft ft* · s ohledem na množství polymerů a aktivního činidla pro změnu rychlosti podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

38. Tekutý prostředek podle nároku 36 nebo 37 vyznačující se tím, že uvedené alespoň dva polymery mají opačnou chemickou příbuznost k vodě.

39. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 36 až 38 vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní polymer a hydrofobní polymer.

40. Tekutý prostředek podle nároku 39 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofilní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

41. Tekutý prostředek podle nároku 39 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku pacienta hydrofobní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofilní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

42. Tekutý prostředek podle nároku 40 nebo 41 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu uvedené fyziologicky aktivní činidlo je obsaženo v uvedené spojité fázi.

43. Tekutý prostředek podle nároku 40 nebo 41 vyznačující se tím, že prostředek je ve formě disperze, ve které je uvedené fyziologicky aktivní činidlo po aplikaci na pokožku subjektu obsaženo v uvedené disperzní fázi.

44. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 38 až 43 vyznačující se tím , že uvedený hydrofilní polymer představuje hydroxyalkylcelulózu.

45. Tekutý prostředek podle nároku 44 vyznačující se tím, že uvedený hydrofilní polymer představuje hydroxypropylcelulóžu.

46. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 38 až 43 vyznačující se tím, že uvedený hydrofobní polymer představuje oktylakrylamid- nebo oktylpropenamid- akrylátový kopolymer.

47. Podstatné homogenní tekutý prostředek schopný perkutánního podávání jednoho nebo více fyziologicky aktivních činidel vyznačující se tím, že prostředek zahrnuje prchavé «·* ··· ·4· · «

·· ·· rozpouštědlo, alespoň jedno fyziologicky aktivní činidlo a alespoň dva polymery, jeden z uvedených polymerů je hydrofobní a druhý je hydrofilní, ve kterém rychlost podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla je upravitelná změnou vzájemného poměru uvedených polymerů.

48. Podstatně homogenní tekutý prostředek podle nároku 47 vyznačující se tím, že dále obsahuje prostředek podporující pronikání, množství kterého může být upraveno s ohledem na množství polymerů a aktivního činidla pro změnu rychlosti podávání uvedeného fyziologicky aktivního činidla.

49. Tekutý prostředek podle nároku 47 nebo 48 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu hydrofilní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofobní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

50. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 47 až 49 vyznačující se tím, že po jeho i aplikaci na pokožku pacienta hydrofobní polymer vytvoří spojitou fázi a hydrofilní polymer je dispergovaný nebo rozpustný v této fázi.

51. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 47 až 49 vyznačující se tím, že po jeho aplikaci na pokožku subjektu uvedené fyziologicky aktivní činidlo je obsaženo v uvedené spojité fázi.

52. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 47 až 49 vyznačující se tím, že prostředek je ve formě disperze, ve které je uvedené fyziologicky aktivní činidlo po aplikaci na pokožku subjektu obsaženo v uvedené disperzní fázi.

53. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 47 až 52 vyznačující se tím, že uvedený hydrofilní polymer představuje hydroxyalkylcelulózu.

54. Tekutý prostředek podle nároku 53 vyznačující se tím, že vedený hydrofilní polymer představuje hydroxypropylcelulózu.

55. Tekutý prostředek podle kteréhokoliv z nároků 47 až 54 vyznačující se tím, že uvedený hydrofobní polymer představuje oktylakrylamid- nebo oktylpropenamid- akrylátový kopolymer.

·· ·

56. Způsob perkutánního podávání aktivního činidla vyznačující se tím, že způsob zahrnuje aplikaci tekutého prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 55 na pokožku subjektu.

57. Způsob podle nároku 56 vyznačující se tím, že uvedeným subjektem je zvířecí subjekt nebo lidský subjekt.

58. Způsob profylaktického nebo terapeutického antimikrobiálního, antiplísňového nebo antivirového ošetření vyznačující se tím, že zahrnuje podávání efektivního množství tekutého prostředku podle kteréhokoliv z nároků 1 až 55 pacientovi vyžadujícímu takové ošetření.

· * »·» .1/5.....Obr. 1 % přenesené dávky % přenesené dávky

3br 2

Čas (h)

T

2/5 : _: :

A · A · ·

AA ·» ·’

AAA ··· A · % přenesené dívky

100

Čas (h)

Obr. 3

-·- 1 (F71/05/01)

2 (F71/05/02)

-V- 3 (F71/05/03)

4 (F71/05/04)

-^7— 5 (F71/05/05) Π— 6 (Orudis™ Gel) ··· ♦

• · ·«« ♦ ··

3/5

Prostředek vyná|ezu oproti standardnímu 1 % klotrimazol. Krému klotrim. Krém vynález klotrim. Krém vynález klotrim. Krém vynález (Shod.) (6 hod.) (24 hod.) (24 hod.) (nam. 24 hod.) (nam. 24 hod.)

Vzorky

O

CQ % klotrimazolu zadrženého v pokožce

V • 9» • 9

999 »·’ • ·

99 ··

Obr. 5 % přenesené dávky

-ΔF1 (n=3) F2 (n=3) F3 (n=4) F4 (n=3) F5 (n=3) F6 (n=5) F7 (n=3) F8 (n=3) ··· ··· ··*

5/5 mikrogramy přeneseného diclofenacu