NO322899B1 - Perkutant avleveringssystem - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et system som er egnet for perkutan avlevering, særlig transdermal avlevering av en aktiv bestanddel. Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for perkutan avlevering av aktive bestanddeler og terapeutiske eller profylaktiske metoder for behandling av et individ ved perkutan avlevering av en aktiv bestanddel.

Uttrykket "aktiv bestanddel" slik det her benyttes, er ment å angi stoffer som har en fysiologisk effekt, for eksempel et medikament. Uttrykket "homogen" slik det her benyttes, er ment å bety gjennomgående enhetlighet. Uttrykket "filmdannende" slik det her benyttes, er ment å angi et stoff som er i stand til å danne et tynt sjikt på den overflate det påføres, og når det eksponeres til omgivelsesbetingelser. Uttrykket "væske" benyttes her for å angi et stoff som er hellbart. Uttrykket "perkutant" slik det her benyttes, er ment å bety en hvilken som helst administreringsvei for et aktivt middel på, inn i eller gjennom huden hos et individ for å oppnå en eller flere av en topisk, lokal eller systemisk fysiologisk effekt.

Bruken av huden som et middel for avlevering av medikamenter er av relativt ny opprinnelse. En form for avleveringssystem er det som er basert på bruken av en adherende, transdermal pute. Disse transdermale puter gir en alternativ, ikke-invasiv parenteral vei for avlevering av medikamenter som kanskje ikke er egnet for oral administrering. Et eksempel på

en tidlig form for transdermale puter er beskrevet i US

3 598 122 der puten foreligger i form av en bandasje.

Konvensjonelle administreringsveier for medikamenter lider under diverse mangler sammenlignet med den perkutane administreringsvei for medikamenter. Den perkutane avleveringsvei kan tillate kontrollert frigivning av aktiv bestanddel til den systemiske sirkulasjon. Mange medikamenter blir dårlig absorbert ved tradisjonelle avleveringsveier, og det er funnet at den perkutane vei gir en effektiv metode for å oppnå forbedret biotilgjengelighet for disse aktive bestanddeler.

Eksempler på anvendelsen av transdermale puter inkluderer behandling av nikotin-avhengige ved bruk av nikotinholdige puter, hormonerstatningsterapi, behandling av reisesyke ved bruk av hyoscin, angina ved bruk av glyceryltrinitrat, behandling av reumatisme ved bruk av flurbiprofen eller ibuprofen samt smertelindring ved bruk av fentanyl. Andre eksempler på transdermale puter er klonidinputer for vasokonstriktor-terapi og behandling av migrene (se for eksempel US patent 4 201 211), østradiolputer ved behandling av osteoporose, østradiol/noretisteronputer og østrogen/progesteronputer. Markedet på verdensbasis av slike produkter ventes å øke signifikant i løpet av de neste få år.

Eksisterende transdermale puter omfatter vanligvis et sjikt inneholdende den aktive bestanddel og et adhesivsjikt og er basert på at det adhesive sjiktet holder puten festet til individets hud. Dette avleveringssystem involverer innarbeiding av medikamentet i en bærer, for eksempel en polymermatriks og/eller en trykkfølsom adhesivformulering. Adhesivet må ad-herere til huden og tillate migrering av medikamentet fra bæreren gjennom huden inn i individets blodstrøm. Medikamentet kan være innarbeidet i polymermatriksen eller det adhesive sjikt eller begge deler.

Et eksempel på et adhesivt, transdermalt avleveringssystem er beskrevet i australsk patent 670033. Dette patent beskriver et dermalpreparat omfattende en blanding av et polyakrylat og en andre polymer valgt fra polysiloksan eller en hydrokarbon-polymer, der polyakrylatet og den andre polymer gjensidig er uoppløselige eller ublandbare polymerer og et medikament der blandingen er et trykkfølsomt adhesiv.

EP 0 212 959 beskriver en polymer hydrogelsammensetning som omfatter (1) én eller flere hydrofile polymerer som har en olefinbinding, (2) en a,p-umettet karbonylmodifisert eller - umodifisert aminosyrepolymer, (3) et fornetningsmiddel, (4) en laverealkyl-(C1-C4)-alkohol, og valgfritt (5) én eller flere hydrofobe polymerer og/eller (6) en kjederegulator. De omtalte sammensetningene er tiltenkt for bruk i optalmiske sammenhenger, særlig til kontaktlinser, og i biomedisinske innretninger, og krever UV-lysindusert polymerisering og for-netningstrinn ved tilberedning.

WO 9324105 vedrører et antiperspirantpreparat som består i det vesentlige av ikke-toksisk, okklusiv, filmdannende anti-perspirantpolymerer som er uoppløselig i vann. Det er beskrevet anvendelsen av en permeabilitetsforsterker i et slik preparat .

Adhesiv-baserte transdermalsysterner lider av en rekke mangler. En hovedmangel er at adhesivet er ansvarlig for negativ hudreaksjon hos ca. 30% av individene. Dagens hudputer er okklusive og forhindrer transpirasjon fra huden. Videre er hudarealet hvortil adhesivputen kan bringes, begrenset til ikke-behårede områder av huden som i det vesentlige er frie for rynker, folder og sprekker. Videre er bæreren av en slik adhesivpute klar over dens nærvær på grunn av dens manglende evne til å strekke seg med huden ved bevegelse av kroppen.

I beslektet teknikk foreligger det topiske kremer for avlevering av aktive midler for behandling av visse hudsykdommer. En slik beskrivelse finnes i US 4 935 241 i navnet Shionogi & Co. Ltd. Dette patent beskriver en farmasøytisk formulering for lokalisert behandling av tineapedis og som omfatter en topisk krem med en aktiv bestanddel og en etylakrylat-metylmetakrylatkopolymer.

En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe et system for perkutan avlevering av en eller flere aktive bestanddeler, der systemet unngår eller i det minste reduserer en eller flere av de mangler som fulgte med den kjente teknikk når det gjelder adhesive transdermalputer. Særlig skal de utviklede preparater være ikke-okklusive, hastighets-variable og effektive med henblikk på avlevering av en aktiv bestanddel som skal ha en systemisk, topisk eller lokal virkning på et individ.

I henhold til dette tilveiebringer foreliggende oppfinnelse i et aspekt et i det vesentlige homogent, flytende preparat i stand til perkutan avlevering av en eller flere fysiologisk aktive bestanddeler, der preparatet inkluderer minst ett fysiologisk aktivt middel, et flyktig oppløsningsmiddel, en hydrofil polymer og en hydrofob polymer, idet - den hydrofile polymeren er valg fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, karbomer, PVM/MA-dekadienkrysspolymer og hydroksypropylguar og kopolymerer derav, hvor nevnte hydrofile polymer fortrinnsvis er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 50 % på vektbasis av den totale væskesammensetningen, og - den hydrofobe polymer er valgt fra gruppen bestående av oktylakrylamidakrylatkopolymer, aminoalkylmetakrylat-kopolymer, ammoniometakrylatkopolymer, PVPPNA-kopolymer, PVA (polyvinyl-acetat), PVM/MA-butylesterkopolymer, skjellakk og alkylakry later og kopolymerer derav, hvor nevnte hydrofobe polymer fortrinnsvis er tilstede i en mengde på fra 0,001 til 50 % på vektbasis av den totale væskesammensetningen; og - kombinasjonen av hydrofile og hydrofobe polymerer er valgt slik at det muliggjør modulering av leveringsraten for nevnte fysiologisk aktive middel;

på betingelse av at når den hydrofile polymer er hydroksypropylcellulose, er den hydrofobe polymer ikke en etylakry-lat/metylmetakrylat-kopolymer

En fordel, ved oppfinnelsen er at preparatet ifølge oppfinnelsen kan dispenseres og gnies inn i huden hos et individ for å danne en tynn film på hudoverflaten der denne film gir perkutan avlevering av den ene eller flere aktive bestanddeler inneholdt i preparatet. Preparatet kan bringes på den valgte overflate av huden og gnies mot huden inntil det er oppnådd en egnet filmtykkelse. Til forskjell fra konvensjonelle transdermale puter, krever det transdermale system ifølge oppfinnelsen ikke bruken av noe adhesivsjikt. Videre er det robust (motstandsdyktig mot utilsiktet fjerning), vanntett og har god substantivitet på huden. Det er i tillegg funnet at formuleringene ifølge oppfinnelsen kan varieres ved å endre arten av den modulerende polymerkombinasjon for å endre frigivningshastigheten for den aktive bestanddel inn i huden hos pasienten. Spesielt er det funnet at bruken av en modulerende polymerkombinasjon gjør det mulig å danne et "reservoar" av aktiv bestanddel på pasientens hud der reservoaret så kan ab-sorberes av huden med varierende hastighet avhengig av formu-leringens andre komponenter.

Selv om det er foretrukket at hudoverflaten ikke er behåret,

skaper nærværet av hår intet signifikant problem slik tilfellet er med adhesivputer. På samme måte er nærværet av rynker, folder eller sprekker i huden ingen vanskelighet ved påføring

av preparatet ifølge oppfinnelsen på et spesielt kroppsområ-de, selv om det er foretrukket å unngå områder som er for signifikant rynket eller foldet. Videre er filmen som dannes, ikke til vesentlig hindrer for individet, da individet i det vesentlige ikke er klar over filmens nærvær på huden.

Ettersom det benyttes en hydrofob polymer og en hydrofil polymer, kan preparatet være slik at når det påføres på huden, fordamper det flyktige oppløsningsmiddel for å etterlate en tofasefilm. Den dannede film kan inkludere en kontinuerlig fase, og en dispergert fase. Den hydrofile polymer kan danne den kontinuerlige fase og den hydrofobe polymer kan danne den dispergerte fase i den dannede film, eller omvendt.

Alternativt kan den hydrofile polymer være oppløselig i den hydrofobe polymer eller omvendt, slik at når det flyktige oppløsningsmiddel fordamper ved påføring av preparatet på pasientens hud, er den gjenværende film en enkelt fase.

Når preparatet ifølge oppfinnelsen benyttes for å danne en tofasefilm, kan den aktive bestanddel være inneholdt i den kontinuerlige fase av filmen eller i den dispergerte fase eller i begge to. Det antas at innarbeiding av den aktive bestanddel i den kontinuerlige fase av en dannet film bevirker en økning av frigivningshastigheten for den aktive bestanddel, mens innarbeiding av den aktive bestanddel i den dispergerte fase reduserer frigivningshastigheten.

I en foretrukken utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et i det vesentlige homogent, flytende preparat i stand til perkutan avlevering av en eller flere aktive bestanddeler der preparatet omfatter fortrinnsvis en hydrofil polymer som beskrevet ovenfor, og en alkylolefinisk syre-amid/olefinisk syre- eller esterkopolymer, minst en aktiv bestanddel og et flyktig oppløsningsmiddel for den hydrofile polymer og kopolymeren og eventuelt for den minst ene aktive bestanddel.

I et annet trekk ved oppfinnelsen tilveiebringes det i det vesentlige homogent, flytende preparat som beskrevet ovenfor, og et fortykningsmiddel, idet fortykningsmidlet utelukker etylcellulose. Fortrinnsvis er fortykningsmidlet oppløselig både i vann og alkohol. Mer foretrukket er det når fortykningsmidlet er en polymer og fortrinnsvis en hydrofil polymer.

Nok et trekk ved oppfinnelsen tilveiebringer et i det vesentlige homogent, flytende preparat i stand til perkutan avlevering av en eller flere fysiologisk aktive bestanddeler der preparatet omfatter et flyktig oppløsningsmiddel, minst en fysiologisk aktiv bestanddel og en modulerende polymerkombinasjon bestående av hydrofile og hydrofobe polymerer, der avleveringshastigheten for den fysiologisk aktive bestanddel justeres ved å variere forholdet mellom polymerene i nevnte modulerende polymerkombinasjon med hensyn til den aktive bestanddel. Et foretrukket forhold modulerende polymer:aktiv bestanddel er 1-10 000:10 000-1. Forholdet vil variere avhengig av potensen for den aktive bestanddel, det vil si hvor mye aktiv bestanddel på vektbasis det er nødvendig for å oppnå den fysiologisk ønskede effekt. For clotrimazol vil for eksempel forholdet modulerende polymer:aktiv bestanddel ligge i størrelsesorden 1-10:10-1.

I nok en utførelsesform av oppfinnelsen tilveiebringer den et i det vesentlige homogent, flytende preparat i stand til perkutan avlevering av en eller flere fysiologisk aktive bestanddeler der preparatet omfatter et flyktig oppløsningsmid-del, minst en fysiologisk aktiv bestanddel og minst to polymerer, en av hvilke er hydrofob polymer og en av hvilke er en hydrofil polymer, der avleveringshastigheten for den fysiolo gisk aktive bestanddel kan justeres ved å variere forholdet mellom hydrofob polymer og hydrofil polymer. Et foretrukket forhold hydrofob polymer:hydrofil polymer er 1-100:100-1. Et mer foretrukket forhold hydrofob polymer:hydrofil polymer er 1-10:10-1.

Det flyktige oppløsningsmiddel som benyttes i preparatene ifølge oppfinnelsen, kan være ett eller flere farmasøytisk eller veterinærmedisinsk akseptable oppløsningsmidler. Opp-løsningsmidlet kan være til stede i en mengde på minst 50 vektprosent.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan omfatte en eller flere hudabsorpsjons/penetrasjonsforbedrere som forbedrer absorp-sjonen og/eller penetreringen av den aktive bestanddel. Ab-sorpsjons/penetrasjonsforbedrerne kan være til stede i meng-der på rundt 0,1 til 40 vektprosent av preparatet. Absorp-sjons /penetrasjonsf orbedrerne kan være av en hvilken som helst type kjent av fagmannen. De kan for eksempel være et protonaksepterende oppløsningsmiddel. Penetreringshastigheten for den aktive bestanddel kan også varieres ved å justere frigjøringshastigheten for penetrasjonsforbedreren fra polymeren .

Preparatet ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av en oppløsning eller en dispersjon. Preparatet kan også foreligge i form av en gel.

Når preparatet foreligger i form av en dispersjon, kan den dispergerte fase være i form av mikropartikler, mikrokapsler, mikrosfærer, mikrosvamper eller liposomer som kan inneholde og/eller være belagt med den aktive bestanddel. Der den dispergerte fase foreligger i form av mikropartikler, mikrokapsler, mikrosfærer eller liposomer, kan den kontinuerlige fase omfatte en hydrofob polymer eller en hydrofil polymer.

Den aktive bestanddel kan være dispergert eller oppløst i preparatet ifølge oppfinnelsen og kan være til stede i preparatet i en fysiologisk effektiv mengde. Konsentrasjonen av aktiv bestanddel som brukes i preparatet ifølge oppfinnelsen, kan være omtrent ekvivalent med det som vanligvis benyttes for dette spesielle middel i konvensjonelle formuleringer, særlig det som benyttes i konvensjonelle avleveringssystemer som anvender transdermale puter. Mengden medikament som skal innarbeides i preparatet, varierer avhengig av det angjel-dende medikament, den ønskede terapeutiske effekt og det tidsrom i løpet av hvilket innretningen skal gi terapi. For de fleste medikamenter vil passasjen av medikament gjennom huden være det hastighetsbegrensende avleveringstrinn. Således blir mengden medikament og frigivningshastigheten karak-teristisk valgt for å tilveiebringe en transdermal avlevering som karakteriseres ved en tidsavhengighet av nulte orden for et forlenget tidsrom. Den minimale mengde medikament i systemet velges basert på mengden medikament som passerer gjennom huden i løpet av tidsrommet medikamentet skal gi terapi.

Vanligvis kan mengden medikament i systemet variere fra 0,01 vektprosent til 50 vektprosent.

Preparatene kan omfatte andre komponenter som stabilisatorer, myknere eller vanntetningsmidler.

Preparatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes i en fremgangsmåte for perkutan avlevering av en aktiv bestanddel der meto-den omfatter å bringe et perkutant preparat ifølge oppfinnelsen på individets hud. Preparatet ifølge oppfinnelsen kan ha en antifungal, antibakteriell eller antiviral aktivitet. Individet kan være et menneske eller et dyr.

Ytterligere anvendelser av oppfinnelsen omfatter fremgangsmåter for profylaktisk eller terapeutisk behandling av et indi vid omfattende perkutan avlevering av en effektiv mengde av en aktiv bestanddel ved påføring av et preparat ifølge oppfinnelsen på individets hud. Individet kan være et menneske eller et dyr.

Eksempler på egnede, flyktige oppløsningsmidler er hudsikre oppløsningsmidler som etanol, isopropanol eller aceton.

Fortrinnsvis er forbedreren en sikker, hudtolerant ester. Særlig foretrukket er forbindelser som oktyldimetyl-paraaminobenzoat og oktylmetoksycinnamat, isoamyl-paraaminobenzoat, oktylsalicylat, glycerol-paraaminobenzoat, trietanolaminsalicylat og oktokrylen ventet å være egnet.

Den hydrofile polymer eller fortykningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, karbomer, PVM/MA-dekadienkrysspolymer og hydroksypropylguar og kopolymerer derav.

Den hydrofobe polymer er valgt fra gruppen bestående av oktylakrylamidakrylatkopolymer, aminoalkylmetakrylat-kopolymer, ammoniometakrylatkopolymer, PVPNA-kopolymer, PVA, PVM/MA-butylesterkopolymer, skjellakk og alkylakrylater og kopolymer derav.

Det totale polymerinnhold i preparatet ifølge oppfinnelsen kan være opptil 50 vektprosent.

Den hydrofile polymer kan være til stede i en mengde opptil 50 vektprosent av preparatet ifølge oppfinnelsen.

Den hydrofile polymer eller fortykningsmidlet kan fortrinnsvis være til stede i en mengde fra rundt 0,5 til 30 vektprosent av preparatet ifølge oppfinnelsen. Helst er den hydrofile polymer til stede i en mengde av 0,05 til 10 vektprosent av preparatet og aller helst 1,0 til 5,0 vektprosent av preparatet .

Den hydrofobe polymer kan være til stede i en mengde opptil 50 vektprosent. Den hydrofobe polymer kan være til stede i en mengde opptil 0,001 til 30 vektprosent av oppfinnelsens preparat. Aller helst er den hydrofobe polymer til stede i en mengde av 1,0 til 10% av preparatet, aller helst 1,5 til 6,0%.

Den aktive bestanddel kan være en hvilken som helst forbin-delse. Den aktive bestanddel kan være et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk middel. Den aktive bestanddel kan være et medikament som vanligvis avleveres ved oral, parenteral, perkutan eller rektal vei. Den aktive bestanddel kan være et prodrug.

Eksempler på aktive medikamenter som kan administreres ved hjelp av det nye, transdermale medikamentavleveringssystem ifølge oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til: Kardioaktive medikasjoner, for eksempel organiske nitrater som nitroglycerol, isosorbiddinitrat og isosorbidmononitrat; kinidinsulfat; prokainamid; tiazider som bendroflumetiazid, klortiazid og hydroklortiazid; nifedipin; nikardipin; adre-nergiske blokkerende midler som timolol og propranolol; vera-pamil; diltiazem; kaptopril; klonidin og prazosin.

Androgene steroider som testosteron, metyltestosteron og fluoksymesteron.

Estrogener som konjugerte estrogener, forestrede estrogener, estropipat, 176-estradiol, 17S-estradiolvalerat, ekilin, mestranol, estron, estriol, 17S-etinylestradiol og dietyl-stilboestrol. Progestasjonelle midler som progesteron, 19-norprogesteron, noretindron, noretindronacetat, melengestrol, klormadinon, etisteron, medroksyprogesteronacetat, hydrok-syprogesteronkaproat, etynodioldiacetat, noretynodrel, 17a-hydroksyprogesteron, dydrogesteron, dimetisteron, etiny-lestrenol, norgestrel, demegeston, promege-ston og megestro-lacetat.

Medikamenter med en virkning på sentralnervesystemet, for eksempel sedativer, hypnotika, antiangstmidler, analgetika eller anestetika som kloral, buprenorfin, nalokson, haloperidol, flufenazin, pentobarbital, fenobarbital, sekobarbital, kodein, lidokain, tetrakain, dyclonin,- dibukain, metokain, kokain, prokain, mepivakain, bupivakain, etidokain, prilo-kain, benzokain, fentanyl og nikotin.

Næringsmidler, så som vitaminer, i det vesentlige aminosyrer og fett.

Anti-inflammatoriske midler som hydrokortison, kortison, dek-sametazon, fluocinolon, triamcinolon, medryson, prednisolon, flurandrenolid, prednison, halcinonid, metylprednisolon, flurandrenolid, fludrokortison, korticosteron, parametason, 6-metason, ibuprofen, naproksen, fenoprofen, fenbufen, fluor-biprofen, indoprofen, ketoprofen, suprofen, indometacin, pi-roksicam, aspirin, salicylsyre, diflunisal, metylsalicylat, fenylbutazon, sulindac, mefenaminsyre, meklefenamatnatrium, tolemetin og lignende.

Antihistaminer som difenhydramin, dimenhydrinat, perfenazin, triprolidin, pyrilamin, klorcyklizin, prometazin, karbinoksa-min, tripelennamin, bromfeniramin, hydroksyzin, cycklizin, meklizin, klorprenalin, terfenadin og klorfeniramin.

Respiratoriske midler som teofillin og S2-adrenergiske agonister som albuterol, terbutalin, metaproterenol, ritodrin, karbuterol, fenoterol, kinterenol, rimiterol, solmefamol, so-terenol og tetrokinol.

Sympatomimetika som dopamin, norepinefrin, fenylpropanolamin, fenylefrin, pseudo-efedrin, amfetamin, propylheksedrin og epinefrin. Miotika som pilokarpin og lignende. 12. Koliner-giske agonister som kolin, acetylkolin, metakolin, karbakol, betanekol, pilokarpin, muskarin og arekolin.

Antimuskarinisk eller muskarinisk kolienergiske blokkerings-midler som atropin, skopolamin, homatropin, metskopolamin, homatropinmetylbromid, metantelin, cyklopentalat, tropikamid, propantelin, anisotropin, dicyklomin og eukatropin. Mydriati-ka som atropin, cyklopentolat, homatropin, skopolamin, tropikamid, eukatropin og hydroksyamfetamin.

Psykiske energatorer som 3-(2-aminopropyl)indol, 3-(2-amino-butyl)indol og lignende.

Anti-infektive, som antibiotika, inkludert penicillin, tetra-cyklin, kloramfenikol, sulfacetamid, sulfametazin, sulfadia-zin, sulfamerazin, sulfametiozol og sulfisoksazol; anti-viralika inkludert idoksuridin; antibakterielle midler som erytromycin og klaritromycin; og andre anti-infektivika inkludert nitrofurazon og lignende.

Dermatologiske midler som vitamin A og E.

Humorale midler som prostaglandinene, naturlige og syntetis-ke, for eksempel PGEl, PGF2a og PGF2a og PGEl-analogen misoprostol.

Antispasmodika som atropin, metantelin, papaverin, cinna-medrin og metskopolamin.

Antidepressiva som isokarboksazid, fenelzin, tranylcypromin, imipramin, amitriptylin, trimipramin, doxepin, desipramin, nortriptylin, protriptylin, amoksapin, maprotilin og trazo-don.

Anti-diabetika som insulin, og anticancermedikamenter som tamoksifen og metotreksat.

Anoretika som dekstroamfetamin, metamfetamin, fenylpropanolamin, fenfluramin, dietylpropion, mazindol og fentermin.

Anti-allergika som antazolin, metapyrilen, klorfeniramin, pyrilamin og feniramin.

Beroligende midler som reserpin, klorpromazin og anti-angstbenzodiazpiner som alprazolam, klordiazepoksyd, klora-zeptat, halazepam, oksazepam, prazepam, klonazepam, fluraze-pam, triazolam, lorazepam og diazepam.

Antipsykotika som tiopropazat, klorpromazin, triflupromazin, mesoridazin, piperacetazin, tioridazin, acetofenazin, flufenazin, perfenazin, trifluoperazin, klorpratixen, tiotixen, haloperidol, bromperidol, loksapin og molindon.

Dekongestanter som fenylefrin, efedrin, naftazolin.

Atipyretika som aspirin, salicylamid og lignende.

Antimigrenemidler som dihydroergotamin og pizotylin..

Medikamenter for behandling av kvalme og oppkast som klorpromazin, perfenazin, proklorperazin, prometazin, trietylpera-zin, triflupromazin og trimeprazin.

Anti-malariamidler som 4-aminokinoliner, a-aminokinoliner, klorkin og pyrimetamin.

Anti-ulcermidler som misoprostol, omeprazol og enprostil.

Peptider og proteiner som medikamenter mot Parkinsons sykdom, spastisitet og akutte muskelspasmer som levodopa, karbidopa, amantandin, apomorfin, bromcriptin, selegilin (deprenyl), triheksyfenidylhydroklorid, benztropinmesylat, procyklidin-hydroklorid, baclofen, diazepam, dantrolen, insulin, erytro-poietin og veksthormon.

Anti-estrogen eller hormonmidler som tamoksifen eller human korionisk gonadotropin.

Nukleotider og nukleinsyrer (f.eks. DNA).

Den aktive bestanddel kan være til stede i preparatet i forskjellige former avhengig av hvilken form som gir de optimale avleveringskarakteristika. Når det gjelder medikamenter, kan dette således foreligge i fri base eller i syreform, eller i form av salter, estere eller et hvilket som helst annet far-makologisk akseptabelt derivat, eller som komponenter i mole-kylkomplekser.

Oppfinnelsens anvendelighet skal beskrives nedenfor ved bruk av forskjellige eksempler og diagrammer. Eksemplene skal være illustrerende uten å virke begrensende og setter ikke grenser for oppfinnelsen på noen måte. Formålet med eksemplene er kun å påvise funksjonen ved oppfinnelsen og dens fordeler.

I eksemplene vises effektiviteten ved preparatet ifølge oppfinnelsen som diffusjonskontrollerende film. Det kan påvises at systemet kan benyttes med transdermale penetreringsfor-bedrere for å modifisere den transdermale flukshastighet for aktive bestanddeler. Det kan også benyttes med eller uten pe-netreringsf orbedrere for effektivt å holde aktive bestanddeler i toppsjiktene av huden eller å gi en godkjent frigivn-ingsmengde av aktiv bestanddel til huden.

Enkelte eksempler påviser også evnen hos systemet til å tilveiebringe vaskeresistens.

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere ved hjelp av de følgende figurer, der

Figur 1 er et diagram av prosent påført dose ibuprofen,

overført gjennom avtrukket slangehud in vitro fra forskjellige gelformuleringer ifølge oppfinnelsen. Feilstolpene representerer SEM;

Figur 2 er et diagram av prosent påført dose som overføres gjennom avtrukket slangehud in vitro fra Flurbiprofen-geler. Feilstolpene representerer SEM. P = 0,002 (paret t-test relativt kontroll); Figur 3 er et plott av prosent påført dose av Ketoprofen som er overført gjennom avtrukket slangehud in vitro fra forskjellige gelformuleringer i henhold til oppfinnelsen. Feilstolpene representerer SEM; Figur 4 er et diagram av prosent påført Canesten™ og en formulering ifølge oppfinnelsen, beholdt på huden etter et gitt tidsrom og under gitte betingelser; Figur 5 er et diagram av prosent påført dose overført gjennom hud in vitro fra Ketoprofen-geler ifølge oppfinnelsen, der arten av den hydrofobe polymer er endret. Feilstolpene representerer SEM; og Figur 6 er et diagram av prosent påført dose overført gjennom hud in vitro fra Diclofenac-geler ifølge oppfinnelsen.

Eksempel A

Et preparat ifølge oppfinnelsen ble fremstilt ved å kombinere de følgende komponenter i en omrørt beholder ved omgivelses-temperatur

Det dannede preparat forelå i form av en klar oppløsning. Bragt på huden og spredd ut på hudoverflaten dannet den i det vesentlige klar, tynn film.

Eksempel B

Eksempel C

In vitro-diffusjonsmålinger

Avtrukket slangehud

Kastet eller avtrukket Python-barnehud ble oppnådd under na-turlig kasting, og dorsalhuden ble benyttet. Kastet eller avtrukket slangehud har vist seg å være en egnet modellmembran for menneskehud, se Itoh et al., "Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin", "Pharm. Res.", 7 (10), 1042-1047, 1990; og Rigg et al., "Shed Snake Skin and Hairless Mouse Skin as Model Membranes for Human Skin During Permea-tion Studies", "J. Invest. Dermatol.", 94: 235-240, 1990.

Fremgangsmåte for gjennomføring av in vi tro-huddiffusjonsforsøk i horisontale diffusjonsceller

En modifisert rustfri stål gjennomstrømningsdiffusjonscelle-enhet basert på den som forst ble vist av Cooper i "J. Pharm. Sei.", 73, 1984 ble benyttet for å gjennomføre forsøkene på diffusjon av medikamenter fra forskjellige donorblandinger gjennom slangehud.

Topiske formuleringer veies inn på hudsubstratet som har et areal på 0,79 cm<2>. Aktiv substans penetrerer huden og inn i reseptoroppløsningen i bunndelen av cellen. Innløps- og ut-løps r ør forbundet med reseptorkammeret opprettholder hudbe-tingelser.

Hudtemperaturen ble holdt ved 32<fi>C.

Reseptoroppløsningen bestod av 50% propylenglykol i vann, gjort isotonisk med 0,9% natriumklorid og preservert med 0,1% natriurnazid.

Konsentrasjonen av påført medikament i hver diffusjonscelle-prøve ble målt ved bruk av høytrykksvæskekromatografi, HPLC, og absorbansdetektering. Resultatene angitt for hvert forsøk er gjennomsnittsverdier av replikate diffusjonsceller. Analy-sebetingeIsene som ble benyttet for hvert forsøksmedikament, er gitt i hvert eksempel.

Eksempel 1

In vitro-diffusjonscellemetoden som beskrevet ovenfor ble benyttet for å vise at ibuprofen penetrerer huden ved bruk av dette system. De testede formuleringer er beskrevet i tabel-len nedenfor

Prøvene ble analysert ved den metode som er beskrevet tidligere.

Detekteringsbølgelengden var 210 nm, og den mobile fase bestod av 60% acetonitril, 0,1% HsPO^, pH = 3 justert med NaOH. Figur 1 viser diagrammet av prosent av dosen som ble overført mot tiden for de respektive formuleringer. Feilstolper representerer standard feil av gjennomsnittet.

Eksempel 2

Den samme in vitro-diffusjonscellemetode som beskrevet, ble også benyttet for å vise at flurbiprofen (en annen ikke-stereoid, anti-inflamatorisk medisin) penetrerer hud fra dette system. De følgende formuleringer ble testet: . Prøver ble analysert i henhold til den generelle prosedyre som skissert ovenfor.

Detekteringsbølgelengden var 247 nm og den mobile fase bestod av 60% acetonitril, 0,1% H3PO4ved pH lik 3, justert med NaOH.

Figur 2 viser diagrammet av % dose som ble overført mot tiden for formuleringene. Feilstolper representerer standardfeil av gjennomsnittet.

Eksempel 3

In vitro-penetreringsstudier ble benyttet for å demonstrere at ketoprofen pentrerer hud, og at penetreringshastigheten kunne modifiseres ved å innarbeide høyere nivåer av akryla-ter/oktylakrylamidkopolymer.

De testede formuleringer var som følger:

Figur 3 viser diagrammet av % av dosen som ble overført mot tiden for hver formulering. Dette viser at ved å justere forholdet modulerende polymer:aktiv bestanddel og/eller hydrofob polymer:hydrofil polymer, vil frigivningshastigheten for Ketoprofen inn i huden hos individet, varieres. Særlig viser diagrammet at penetreringsforbedringen kan kontrolleres ved å variere mengden av akrylater/oktylakrylamidkopolymeri gelen.

Prøver ble analysert i henhold til den generelle prosedyre som beskrevet ovenfor. Detekteringsbølgelengden var 255 nm, og den mobile fase bestod av 55% acetonitril, 0,1% H3P04ved pH lik 3, justert med NaOH.

Eksempel 4

For å vise evnen hos preparatet ifølge oppfinnelsen til å gi vannresistente filmer i stand til å øke hudsubstantiviteten av aktive bestanddeler, ble følgende prøve gjennomført.

Et in vivo-forsøk ble gjennomført på en 1% clotrimazolgel ifølge oppfinnelsen mot kommersiell clotrimazolkrem (1% clotrimazol) for å prøve substantiviteten og vaske-resistensen.

Gelformuleringen ifølge oppfinnelsen var som følger:

2,5 vektprosentKlucel™ (hydroksypropylcellulose)

3,2 vektprosent akrylater/okty1akrylamidkopolymer)

1,0 vektprosent Clotrimazol

til 100 vektprosent etanol.

Hvert produkt ble brakt på underarmen til et individ og til-latt grundig tørking.

Ved 6 og ved 24 timer etter påføring ble aktiv bestanddel som var tilbake på huden, ekstrahert ved bruk av varm etanol.

En ytterligere betingelse som ble benyttet var en 30 sekunder nedsenkning i såpeoppløsning på 10 timers-punktet.

Resultatene av prøven er vist i figur 4.

Disse resultater viser klart at signifikant mere clotrimazol forble på huden etter applikering av gelen sammenlignet med den kommersielle clotrimazolkrem.

Således var mer enn 50% av den klotrimazol som opprinnelig ble applikert, fremdeles til stede etter 24 timer sammenlignet med rundt 5% for den kommersielle clotrimazolkrem.

Videre viser resultatene gelens vaskeresistens.

Dynking av filmen fjernet kun en liten del clotrimazol fra gelformuleringen, mens kun 1% av den opprinnelige dose av clotrimazol var tilbake etter dypping av den kommersielle clotrimazolkrem.

Eksempel 5

For å vise aktiviteten for clotrimazol i gelformuleringer ifølge oppfinnelsen etter applikering, ble det følgende for-søk gjennomført.

En serie på 1% clotrimazolgel fremstilt ifølge oppfinnelsen og kommersiell 1% clotrimazolkrem, ble underkastet en sone av inhiberingstest mot Candida albicans.

Gelene og kremen ble applikert på runde dekkglass med et areal på 5 cm<2>hver. Applikeringsmengden for alle produkter var 5 mg/cm<2.>

Etter tørking ble den belagte side av glassene anbrakt på MEA-plater som på forhånd var podet med en kultur av C. albicans. Platene ble inkubert ved 37<2>C i 72 timer. Inhiberings-sonen ble målt rundt testglassene ved slutten av inkuberings-perioden. Videre ble glassene fjernet, og en bedømmelse av veksten av testorganismen ble gjennomført i kontaktsonen med glasset. Alle tester ble gjennomført in duplo.

De testede formuleringer var som følger:

Resultatene av testingen er vist i den følgende tabell.

Resultatene viser klart at clotrimazol er biologisk aktiv i filmen ifølge oppfinnelsen og i realiteten mer aktiv enn den kommersielle clotrimazolkrem.

Videre kan aktiviteten for clotrimazol økes ved tilsetning av en mykner, f.eks. propylenglykol.

Eksempel 6

Som demonstrasjon på evnen til å benytte et antall fortyk-ningsmidler ifølge oppfinnelsen, ble følgende formuleringer fremstilt.

Carbopol™ Ultrez 10 = Karbomer

PVP/VA 335 = 50% oppløsning av PVP/VA Eudragit™ E = aminoalkylmetakrylatkopolymer Stabileze™ 06 = PVM/MA-decadien-krysspolymer Eudragit™ RLPO = Ammoniometakrylatkopolymer Ethomeen™ C25 = PEG 15 Cocamin

Jaguar™ HP-120 = hydroksypropylguar

De respektive viskositeter for gelene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble målt ved 25aC med en Brookfield-RVT-viskosimeter.

De var som følger:

Viskositet (F71/37/06, spindel nr. 3, 10 omdr./min.)'= 2500 cP

Viskositet (F71/37/07, spindel nr. 5, 2,5 omdr./min.) =

112 000 cP

Viskositet (F71/37/10, spindel nr. 4, 5 omdr./min.) = 76 000 cP

Viskositet (F71/37/11, spindel nr. 4, 2,5 omdr./min.) =

40 800 cP

Viskositet (F71/37/13, spindel nr. 6, 5 omdr./min.) = 102 000 cP

Viskositet (F71/57/01, spindel nr. 4, 10 omdr./min.) = 10 000 cP

Disse viskositetsmålinger viser at forskjellige fortyknings-midler kan benyttes for å fremstille egnede geler med et antall hydrofobe polymerer.

Eksempel 7 - Sammenllgnlngseksempel

Gelen som beskrevet av Shionogi, US 4 935 241 av 19. juni 1990 med tittelen "Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis" har en kosmetisk uakseptabel base på grunn av: • Mangel på viskositet fra etylcellulosen som gjør den vans-kelig å applikere.

• Inkompatibilitet mellom HPC eller HPMC og EA/MMA.

For å overvinne disse mangler ble det fremstilt en gel ved bruk av hydroksypropylcellulose og en kompatibel polymer, akrylater/oktylakrylamidkopolymer

Dette produkt har fordelen av:

• Fullstendig blandbarhet mellom de to polymerer i oppløsning (HPC og akrylater/oktylakrylamidkopolymer). • Gelen kunne fremstilles innen et stort viskositetsområde, f.eks. fra 100 cP til 200 000 cP, avhengig av molekylvekt og prosentandel benyttet HPC.

Således hadde dette produktet fordelen både av klarhet, homogenitet og lett applikering.

For å teste anvendeligheten av den tilpassede gelformulering for å avlevere aktive bestanddeler i huden ble det gjennom-ført et in vitro-hudabsorpsjonsforsøk som sammenlignet ab-sorpsjonen av clotrimazol (et antifungicid) med preparatet ifølge oppfinnelsen, Shionogi-base og en kommersiell clotrimazolkrem krem. Alle preparater inneholdt 1% clotrimazol.

Gelformuleringene som ble benyttet, er vist nedenfor.

Eudragit™ NE40D = 40% dispersjon av etylakrylat/metylmet-akrylat.

Disse formuleringer ble sammenlignet på hudpenetrering og epidermal og dermal retensjon ved bruk av den følgende prosedyre.

Clotrimazol-testmetoder og resultattabell

Metode:

Utstyr og materialer:

in vitro Franz-diffusjonscelle med fulltykkelse menneskehud

(overflatearel 1,23 cm<2>, reseptorvolum 3,5 ml)

• HPLC-utstyr: Shimadzu automatisert HPLC-system med UV-detektering • bovinserumalbumin (BSA) oppløst i fosfatbufret saltoppløs-ning (pH 7,4) som reseptorfase for å etterligne fysiologis-ke betingelser.

Forsøksprotokol1:

• endelig dosering 50 mg av hver formulering

• reseptorfase: 4% BSA i PBS ved pH 7,4

• prøvetid: 0, 6, 10 og 24 timer (mengde i reseptorfase)

• epidermis skilt fra dermis etter 24 timers eksponering til formuleringen

• ingen okklusiv studie

• hver tidsperiode og formulering gjennomført in triploApplikeringsprosedyre

50 mg av hver formulering ble brakt på den eksponerte hud-overflate på tid 0 minutter

•. Prosedyren var den samme for alle produkter.

HPLC- analyse

Innhold av aktiv bestanddel ble bestemt ved HPLC-analyse ved bruk av en detekteringsbølgelengde lik 210 nm.

Den følgende tabell viser kumulert clotrimazolkonsentrasjon i reseptorfasen (ug/celle) ved 0, 6, 10 og 24 timer og i epidermis og dermis (ug/cm<2>) etter applikering av clotrimazol geler (F65/64/01 og F71/17/02) og en kommersiell clotrimazolkrem.

Statistisk analyse

Epidermal og dermal retensjon av clotrimazol etter applikering av hver av formuleringene ble sammenlignet med en-veis ANOVA med posthoc follow-up ved bruk av Tukey-HSD (sig p

>0,05).

Epidermal retensjon: Formulering 1 (clotrimazolgel F65/64/01) viste signifikant større epidermal retensjon av clotrimazol enn de andre testede formuleringer.

Dermal retensjon: Formuleringer 1 og 2 (clotrimazolgeler) viste signifikant større dermal retensjon av clotrimazol enn kommersiell clotrimazolkrem.

Således ble følgende observasjoner gjort:

1. Ingen av de testede formuleringer hadde detekterbar hudpenetrering til reseptorfasen opptil og inkludert 24 timer etter applikering. 2. De epidermale konsentrasjoner av clotrimazol var i synkende rekkefølge

Formulering 1 (F65/64/01 - et produkt ifølge oppfinnelsen) ,

Formulering 2 (F71/17/02 - Shionogi-base) og Formulering 3 (kommersiell 1% clotrimazolkrem).

Den epidermale retensjon av formulering 1 var signifikant større enn den til de to andre testede formuleringer. 3. De dermale konsentrasjoner av formuleringene 1 og 2 var like og var signifikant høyere enn den til den kommersielle clotrimazolkrem.

Disse resultater var overraskende og viser klart overlegenhe-ten for blandingen ifølge oppfinnelsens system til å avlevere mer clotrimazol til huden i løpet av en 24 timers periode. Videre var preparatet ifølge oppfinnelsen langt mere effektivt enn kommersiell krem for avlevering av clotrimazol.

Dette arbeidet koblet med resultatene fra eksempel 4 viser at preparatene ifølge oppfinnelsen ikke bare er mere substantive til å toppe sjikt på huden, men også til å avlevere mer aktiv bestanddel til huden enn den kommersielle clotrimazolkrem.

Eksempel 8

For å vise evnen til et antall hydrofobe polymerer til å modifisere penetreringen av aktive bestanddeler gjennom huden ble følgende forsøk gjennomført.

Seks forskjellige hydrofobe polymerer ble fremstilt i en ba-sisblanding ifølge oppfinnelsen ved bruk av ketoprofen som aktiv bestanddel og oktylsalicylat som penetreringsforbedrer. Disse ble testet på in vitro-transdermal penetrering ved bruk av babyslangehud som beskrevet tidligere.

De følgende formuleringer ble fremstilt:

Klucel™ = hydroksypropylcellulose

Amphomer™ = oktylakryla-mid/akrylater/butylaminoetylmetakrylatkopolymer Gantrez™ ES 425 = butylester av PVM/MA-kopolymer Resultatene av penetreringen fra disse geler er vist grafisk i figur 5 der % overført dose er satt opp mot tiden.

Disse resultater viser at penetreringen av ketoprofen kan kontrolleres ved innarbeiding av hydrofobe polymerer.

Eksempel 9

Dette eksempel viser at preparatet ifølge oppfinnelsen også kan benyttes som en bærer for antivirale forbindelser. Den aktive bestanddel var i dette tilfellet penciclovir. Det ble fremstilt en gel i henhold til følgende formulering:

Dette produktet var en klar, viskøs, farveløs og homogen gel som var egnet for påføring på huden for å gi en lokalisert antiviral effekt.

Eksempel 10

For videre å påvise brukbarheten av preparatene ifølge oppfinnelsen for avlevering av NSAID'er gjennom huden, ble den tidligere beskrevne in vitro-diffusjonscellemetode benyttet for å bedømme penetrering av diclofenac.

Den følgende formulering ble testet.

Hudpenetreringsresultatene fra formuleringene er vist grafisk i figur 6.

Eksempel 11 - Sammenlignende beskrivelse av Shionogi-patentgeler

Formålet med dette eksemplet er å vise at gelene ifølge US

4 935 241 av 19. juni 1990 og med tittelen "Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis" ikke tilfredsstiller kriteriene for preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelsen, dvs. homogenitet under lagring.

Utseende for gelene en uke etter lagring ved romtemperatur var som følger: F71/ 46/ 04

Tynn, klar gel med et fint flokkulert precipitat som hadde avsatt seg på bunnen.

F71/ 46/ 05

Translucent, tynn, klumpet gel med noen hvite klumper.

F71/ 46/ 06

Klar gel som skilte seg i to klare sjikt.

Claims (15)

1. I det vesentlig homogen, flytende blanding i stand til perkutan avlevering av ett eller flere fysiologisk aktive midler, hvor blandingen er i stand til å kunne påfø-res en valgt hudflate slik at det av blandingen in situ dannes en film som fester seg til nevnte hudflate,karakterisert vedat blandingen omfatter i det minste ett fysiologisk aktivt middel, et flyktig oppløsningsmiddel, en hydrofil polymer og en hydrofob polymer, idet den hydrofile polymeren er valg fra gruppen bestående av hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, polyvinylpyrrolidon, karbomer, PVM/MA-decadienkrysspolymer og hydroksypropylguar og kopolymerer derav; og den hydrofobe polymer er valgt fra gruppen bestående av oktylakrylamidakrylatkopolymer, aminoalkylmetakrylat-kopolymer, ammoniometakrylatkopolymer, PVP/VA-kopolymer, PVA, PVM/MA-butylesterkopolymer, skjellakk og alkylakrylater og kopolymerer derav; slik at de hydrofile og hydrofobe polymerer tilstede i blandingen under bruk muliggjør modulering av leveringsraten for nevnte fysiologisk aktive middel; på betingelse av at når den hydrofile polymer er hydroksypropylcellulose, er den hydrofobe polymer ikke en etylakrylat/metylmetakrylat-kopolymer.

2. Blanding ifølge krav 1,karakterisert vedat den i tillegg omfatter en pe-netrerings forbedrer .

3. Blanding ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den hydrofile polymer ved påføring på huden til et individ er i stand til å danne en kontinuerlig fase, og at den hydrofobe polymer er dispergert eller oppløselig deri.

4. Blanding ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat den hydrofobe polymer ved påføring på huden til et individ er i stand til å danne en kontinuerlig fase, og at den hydrofile polymer er dispergert eller oppløselig deri.

5. Blanding ifølge krav 3 eller 4,karakterisert vedat det fysiologisk aktive middel er inneholdt i den kontinuerlige fase.

6. Blanding ifølge krav 3 eller 4,karakterisert vedat blandingen foreligger i form av en dispersjon der det fysiologisk aktive middel er inneholdt i den dispergerte fase.

7. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den hydrofile polymer er en hydroksyalkylcellulose.

8. Blanding ifølge krav 7,karakterisert vedat den hydrofile polymer er hydroksypropylcellulose.

9. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat den hydrofobe polymer er oktylakrylamidakrylatkopolymer.

10. Blanding ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 8,karakterisert vedat den hydrofobe polymer er aminoalkylmetakrylatkopolymer.

11. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat avleveringshastigheten av det fysiologisk aktive middel kan justeres ved å variere enten forholdet mellom den hydrofile polymer og det aktive middel, eller forholdet mellom den hydrofobe polymer og det aktive middel.

12. Blanding ifølge et hvilket som helst av kraven 1 til 10,karakterisert vedat avleveringshastigheten av det fysiologisk aktive middel kan justeres ved å variere forholdet mellom den hydrofile polymer den hydrofobe polymer.

13. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat blandingen videre omfatter et fortykningsmiddel som ikke er etylcellulose.

14. Blanding ifølge krav 13,karakterisert vedat fortykningsmidlet er en polymer som er oppløselig både i alkohol og vann.

15. Blanding ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat det samlede innholdet av polymerer er inntil 50 vektprosent .