ES2219758T3 - Sistema de administracion percutaneo. - Google Patents
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION LIQUIDA, PRACTICAMENTE HOMOGENEA, QUE PERMITE LA ADMINISTRACION PERCUTANEA DE UNO O MAS AGENTES FISIOLOGICAMENTE ACTIVOS, INCLUYENDO LA COMPOSICION UN POLIMERO DE MODULACION DE LA VELOCIDAD, UN DISOLVENTE VOLATIL Y AL MENOS UN AGENTE FISIOLOGICAMENTE ACTIVO, SELECCIONANDOSE DICHO POLIMERO MODULADOR DE LA VELOCIDAD A FIN DE PERMITIR LA MODULACION DE LA VELOCIDAD DE ADMINISTRACION DE DICHO AGENTE FISIOLOGICAMENTE ACTIVO. SE DESCRIBEN IGUALMENTE LOS PROCEDIMIENTOS PARA LA ADMINISTRACION PERCUTANEA DE AGENTES ACTIVOS Y DE UN TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO, ANTIFUNGICO O ANTIVIRAL, PROFILACTICO O TERAPEUTICO, QUE UTILIZA LAS COMPOSICIONES DE LA INVENCION.
Description
Sistema de administración percutáneo.
La presente invención se refiere a un sistema
adecuado para la administración percutánea, particularmente la
administración transdérmica del agente activo. La invención también
se refiere a un procedimiento de administración percutánea de
activos y a procedimientos terapéuticos o profilácticos de
tratamiento de un individuo por medio de administración percutánea
de un agente activo.
El término "agente activo" como se usa en la
presente memoria descriptiva tiene como significado sustancias que
tienen un efecto fisiológico, por ejemplo, un fármaco. El término
"homogéneo" como se usa en la presente memoria descriptiva
tiene como significado completamente uniforme. El término
"formador de película" como se usa en la presente memoria
descriptiva tiene como significado una sustancia capaz de formar
una fina capa en la superficie a la que se aplica y cuando se
expone a condiciones ambientales. El término "líquido" como se
usa en la presente memoria descriptiva tiene como significado una
sustancia que puede fluir. El término "percutáneo" como se usa
en la presente memoria descriptiva tiene como significado
cualquier ruta de administración de un agente activo, en o a través
de la piel de un individuo para conseguir uno o más efectos
fisiológicos, tópicos, locales o sistémicos.
El uso de la piel como ruta para la
administración de fármacos es de origen relativamente reciente. Una
forma de sistema de administración es el que se basa en el uso de
un parche transdérmico adhesivo. Estos parches transdérmicos
proporcionan una ruta parenteral no invasiva alternativa para la
administración de fármacos que pueden o no ser adecuados para
administración por vía oral. Un ejemplo de una primera forma de
parche transdérmico se describe en la patente de EE.UU. 3,598,122
en la que el parche es en forma de tirita.
Las rutas convencionales de administración de
fármacos presentan varias desventajas cuando se comparan con la ruta
percutánea de administración de fármacos. La ruta percutánea de
administración puede permitir la liberación controlada de un agente
activo a la circulación sistémica. Muchos fármacos son escasamente
absorbidos por rutas tradicionales de administración y se ha
descubierto que la ruta percutánea proporciona un procedimiento
eficaz para conseguir un aumento de biodisponibilidad de los
agentes activos.
Los ejemplos de los usos de los parches
transdérmicos incluyen el tratamiento de la adicción a nicotina que
usa parches que contienen nicotina, la terapia de sustitución de
hormonas, el tratamiento del mareo por movimiento que usa hioscina,
la angina que usa gliceriltrinitrato, el tratamiento del reumatismo
que usa flurbiprofeno o ibuprofeno, y el alivio del dolor intratable
que usa fentanil. Otros ejemplos de parches transdérmicos son los
parches de clonidina para la terapia vasoconstrictora y el
tratamiento de la migraña (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU.
4,201,211) los parches de estradiol para el tratamiento de la
osteoporosis, los parches de estradiol/noretisterona, y los parches
de estrógeno/progesterona. Se espera que el mercado de parches
terapéuticos mundial aumente significativamente en los próximos
años.
Los parches transdérmicos que existen,
normalmente comprenden una capa que incluye el activo y una capa
adhesiva y dependen de la capa adhesiva para la unión del parche a
la piel del individuo. Este sistema de administración implica la
incorporación del medicamento en un vehículo como una matriz
polimérica y/o formulación adhesiva sensible a la presión. El
adhesivo se debe adherir a la piel y permitir la migración del
medicamento desde el vehículo a través de la piel a la circulación
sanguínea del individuo. El medicamento puede incluirse en la
matriz polimérica o en la capa adhesiva o en ambas.
Un ejemplo de un sistema de administración
transdérmico adhesivo se describe en la patente australiana 670033.
Esta patente describe una composición dérmica que comprende una
mezcla de un poliacrilato y un segundo polímero seleccionado de
polisiloxano o un polímero de hidrocarburo, en el que el
poliacrilato y el segundo polímero son polímeros mutuamente
insolubles o inmiscibles y un fármaco en el que la composición es un
adhesivo sensible a la presión.
El documento EP 0 219 959 describe una
formulación de hidrogel polimérica que comprende (1) uno o más
polímeros hidrófilos que tienen un enlace olefínico, (2) un
polímero de aminoácidos modificado o no modificado carbonilo
\alpha, \beta-insaturado, (3)
un agente entrecruzante, (4) un alcohol alquilíco inferior
(C_{1}-C_{4}) y opcionalmente (5) uno o más
polímeros hidrófobos, y/o (6) un regulador de cadena. Las
formulaciones descritas están previstas para uso en aplicaciones
oftálmicas, específicamente lentes de contacto, y en dispositivos
biomédicos y requieren en su preparación etapas de polimerización
inducida por luz UV y entrecruzamiento.
El documento WO 9324105 se refiere a una
composición antitranspirante tópica que consiste en esencialmente
un polímero antitranspirante formador de película oclusivo,
insoluble en agua, no tóxico. Se describe el uso de un potenciador
de permeabilidad en dicha composición.
Los sistemas transdérmicos basados en adhesivos
presentan varias desventajas. Una desventaja importante es que el
adhesivo es responsable de una reacción adversa de la piel en
aproximadamente el 30% de los individuos. Los parches de piel
actuales son oclusivos y evitan que la piel transpire. Además el
área de la piel a la que se debe aplicar el parche adhesivo está
restringida a un área de piel sin vello que sustancialmente esté
libre de arrugas, pliegues y dobleces. Además, el que lleva un
parche adhesivo es consciente de su presencia debido a su
incapacidad para estirar la piel en el movimiento corporal.
En técnicas relacionadas, existen cremas tópicas
para la administración de agentes activos para el tratamiento de
ciertas enfermedades de la piel. Una revelación tal es la del
documento US 4,935,241 de SHIONOGI & CO LTD. Esta patente
describe una formulación farmacéutica para el tratamiento localizado
de tinea pedis que comprende una crema tópica que incluye un
agente activo y un copolímero de acrilato de
etilo-metacrilato de metilo.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar un sistema para la administración percutánea de uno o
más agentes activos, sistema que evita, o mitiga por lo menos en
parte, una o más de las desventajas que acompañan a los parches
transdérmicos adhesivos de la técnica anterior. En particular, las
composiciones desarrolladas deberían ser no oclusivas, variables en
tasa y eficaces al administrar un agente activo que tenga un efecto
sistémico, tópico o local en un individuo.
En consecuencia, la presente invención
proporciona, en un aspecto, una composición líquida sustancialmente
homogénea para la administración percutánea de uno o más agentes
fisiológicamente activos, comprendiendo la composición al menos un
agente activo fisiológicamente, un disolvente volátil, un polímero
hidrófilo y un polímero hidrófobo:
- siendo el polímero hidrófilo seleccionado del grupo formado por hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbomer, polímero cruzado PVM/MA decadieno e hidroxipropilguara y copolímeros de éstos, estando dicho polímero hidrófilo preferentemente presente en una cantidad que va desde 0,001 hasta 50% peso/peso de la composición líquida total y
- siendo el polímero hidrófobo seleccionado del grupo formado por copolímero de acrilato de actilacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de amonio, copolímero de PVPNA, PVA (acetato de polivinilo), copolímero de PVM/MA butiléster, shellac y acrilatos de alquilo y copolímeros de éstos, estando dicho polímero hidrófobo preferentemente presente en una cantidad que va desde 0,001 hasta 50% peso/peso de la composición líquida total;
- siendo la combinación de polímeros hidrófilos e hidrófobos seleccionada para permitir la modulación de la tasa de administración de dicho ingrediente fisiológicamente activo;
- con la condición de que cuando el polímero hidrófilo sea hidroxipropil celulosa, el polímero hidrófobo no sea un copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo.
Una ventaja de la presente invención es que la
composición de la invención se pueda dispersar, y restregar en la
piel de un individuo para formar una fina película en la superficie
de la piel, proporcionando esta película la administración
percutánea de uno o más activos contenidos en la composición. La
composición se puede aplicar a la superficie de la piel seleccionada
y restregarse en la piel hasta que se forme un espesor adecuado de
la película. A diferencia de los parches transdérmicos
convencionales, el sistema transdérmico de la presente invención no
requiere el uso de una capa adhesiva. Además, es fuerte (resistente
a la retirada accidental), resistente al agua y tiene buena
sustantividad en la piel. Se ha descubierto adicionalmente que las
formulaciones según la invención se pueden variar alterando la
naturaleza de la combinación de polímeros moduladores para alterar
la tasa de liberación del agente activo en la piel del paciente. En
particular se ha descubierto que el uso de una combinación de
polímeros moduladores permite la formación de una "reserva" de
agente activo en la piel del paciente que puede ser absorbido por
la piel a una tasa que varía dependiendo de los otros componentes
de la formulación.
Aunque se prefiere que la superficie de la piel
no tenga vello, la presencia de vello no crea un problema tan
significativo como en el caso de parches adhesivos. De forma
similar, la presencia de arrugas, pliegues y dobleces en la piel no
es un impedimento para la aplicación de la composición de la
invención a un área particular del cuerpo, aunque es preferible
evitar áreas que tengan pliegues o dobleces significativos. Además
la película que se forma es discreta para el individuo dado que el
individuo no es significativamente consciente de su presencia en la
piel.
Como se usan un polímero hidrófobo y un polímero
hidrófilo, la composición puede ser tal que cuando se aplica a la
piel, el disolvente volátil puede evaporarse dejando una película
de dos fases. La película formada puede incluir una fase continua y
una fase dispersa. El polímero hidrófilo puede formar la fase
continua y el polímero hidrófobo puede formar la fase dispersa en la
película formada, o viceversa.
Alternativamente, el polímero hidrófilo puede ser
soluble en el polímero hidrófobo, o viceversa de tal forma que
cuando el disolvente volátil se evapore por la aplicación de la
composición a la piel del paciente, la película restante sea una
única fase.
Cuando la composición de la invención se usa para
formar una película de dos fases, el agente activo puede estar
contenido en la fase continua de la película o en la fase dispersa,
o en ambas fases. Se piensa que la inclusión del agente activo en
la fase continua de una película formada tiene el efecto de
aumentar la tasa de liberación del activo mientras que incluir el
activo en la fase dispersa ralentiza su tasa de liberación.
En un aspecto preferido, la presente invención
proporciona una composición líquida sustancialmente homogénea capaz
de proporcionar la administración percutánea de uno o más agentes
activos, incluyendo la composición un polímero hidrófilo como se
define anteriormente y un copolímero de amida ácida alquil
olefínica/ ácido o éster olefínico, al menos un agente activo y un
disolvente volátil para dicho polímero hidrófilo y dicho copolímero
y opcionalmente para el al menos un activo mencionado.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
una composición líquida sustancialmente homogénea, como se define
anteriormente, y un agente espesante, excluyendo dicho agente
espesante la etil celulosa. Preferentemente dicho agente espesante
es soluble tanto en agua como en alcohol. Más preferentemente, el
agente espesante es un polímero, preferentemente un polímero
hidrófilo.
Un aspecto más adicional de la invención
proporciona una composición líquida sustancialmente homogénea capaz
de proporcionar la administración percutánea de uno o más agentes
fisiológicamente activos, incluyendo la composición un disolvente
volátil, al menos un agente fisiológicamente activo y una
combinación de polímeros moduladora de polímeros hidrófilos e
hidrófobos, en la que la tasa de administración de dicho agente
fisiológicamente activo es ajustable variando la proporción de uno
de los polímeros en dicha combinación de polímeros moduladora con
respecto al agente activo. Una proporción preferida de polímero
modulador: activo es
1-10000:10000-1. La proporción
variará según la potencia del agente activo, es decir, cuánto
agente activo en términos de masa se requiere para conseguir el
efecto deseado fisiológicamente. Por ejemplo, para el clotrimazol,
la proporción de polímero modulador: agente activo estará en el
orden de 1-10:10-1.
Un aspecto adicional más de la invención
proporciona una composición líquida sustancialmente homogénea capaz
de proporcionar la administración percutánea de uno o más agentes
fisiológicamente activos, incluyendo la composición un disolvente
volátil, al menos un agente fisiológicamente activo y al menos dos
polímeros, uno de los cuales es un polímero hidrófobo y otro un
polímero hidrófilo, en la que la tasa de administración de dicho
agente fisiológicamente activo es ajustable variando la proporción
de dicho polímero hidrófobo con respecto al polímero hidrófilo. Una
proporción preferida de polímero hidrófobo: polímero hidrófilo es
1-100:100-1. Una proporción más
preferida de polímero hidrófobo:polímero hidrófilo es
1-10:10-1.
El disolvente volátil usado en las composiciones
de la invención puede ser uno o más disolventes aceptables
farmacéuticamente o veterinariamente. El disolvente puede estar
presente en una cantidad de al menos 50% peso/peso.
Las composiciones de la invención pueden incluir
uno o más potenciadores de la absorción/penetración de la piel que
potencian la absorción y/o penetración del agente activo. Los
potenciadores de la absorción/penetración pueden estar presentes en
una cantidad de aproximadamente 0,1 a 40% peso/peso de la
composición. El potenciador de absorción/penetración puede ser
cualquier potenciador adecuado conocido en la materia. El
potenciador puede ser un disolvente aceptor de protones. La tasa de
penetración del agente activo se puede variar también ajustando la
tasa de liberación del potenciador de penetración a partir del
polímero.
La composición de la invención puede estar en
forma de una solución o una dispersión. La composición puede estar
también en forma de un gel.
Cuando la composición está en forma de una
dispersión, la fase dispersa puede estar en forma de
micropartículas, microcápsulas, microesferas, microesponjas o
liposomas que pueden contener y/o estar recubiertos con el agente
activo. Cuando la fase dispersa está en forma de micropartículas,
microcápsulas, microesferas o liposomas, la fase continua puede
incluir un polímero hidrófobo o un polímero hidrófilo.
El agente activo puede estar dispersado o
disuelto en la composición de la invención y puede estar presente en
la composición en una cantidad fisiológicamente eficaz. La
concentración de agente activo usado en la composición de la
invención puede ser aproximadamente equivalente a la que
normalmente se utiliza para este agente particular en formulaciones
convencionales, particularmente la usada en sistemas de
administración de parches transdérmicos convencionales. La cantidad
de fármaco que se va a incorporar en la composición varía
dependiendo del fármaco correspondiente, del efecto terapéutico
deseado, y del periodo de tiempo para el que el dispositivo va a
proporcionar la terapia. Para la mayoría de los fármacos, el paso de
los fármacos a través de la piel será la etapa limitante de la tasa
en la administración. Así, la cantidad de fármaco y la tasa de
liberación se seleccionan típicamente para proporcionar la
administración transdérmica caracterizada por una dependencia del
tiempo de orden cero durante un periodo de tiempo prolongado. La
mínima cantidad de fármaco en el sistema se selecciona basándose en
la cantidad de fármaco que pasa a través de la piel en el periodo
de tiempo para el que el dispositivo va a proporcionar la
terapia.
Normalmente, la cantidad de fármaco en el sistema
puede variar desde aproximadamente 0,01% peso/peso hasta
aproximadamente 50% peso/peso.
Las composiciones pueden incluir otros
componentes como estabilizadores, plastificadores y agentes de
resistencia al agua.
Las composiciones de la invención se pueden usar
en un procedimiento para la administración percutánea de un agente
activo, incluyendo el procedimiento, aplicar una composición
percutánea según la invención a la piel del individuo. La
composición según la invención puede tener una actividad
antifúngica, antibacteriana o antiviral. El individuo puede ser
humano o un animal.
Aplicaciones adicionales de la invención incluyen
procedimientos para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un
individuo que incluyen administrar percutáneamente una cantidad
eficaz de un agente activo por medio de la aplicación de una
composición según la presente invención a la piel del individuo. El
individuo puede ser humano o animal.
Los ejemplos de disolventes volátiles adecuados
incluyen disolventes seguros para la piel como etanol, isopropanol o
acetona.
Preferentemente el potenciador es un éster
seguro, tolerable por parte de la piel. Son particularmente
preferidos los compuestos como el octil dimetil para amino benzoato
y el octil metoxicinamato, el isoamil para amino benzoato, el octil
salicilato, el gliceril para amino benzoato, el salicilato de
trietanolamina y el octocrileno.
El polímero hidrófilo o el agente espesante se
seleccionan del grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbomer, polímero
cruzado PVM/MA decadieno e hidroxipropilguara y copolímeros de
éstos.
El polímero hidrófobo se selecciona del grupo
formado por copolímero de acrilato de octilacrilamida, copolímero
de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de amonio,
copolímero de PVPNA, PVA, copolímero de PVM/MA butiléster, shellac
y acrilatos de alquilo y copolímeros de éstos.
El contenido de polímeros total de la composición
de la invención puede ser hasta 50% peso/peso.
El polímero hidrófilo puede estar presente en una
cantidad de hasta aproximadamente 50% peso/peso en la composición de
la invención.
El polímero hidrófilo, o agente espesante puede
estar preferentemente presente en una cantidad de aproximadamente
0,5 hasta 30% peso/peso de la composición de la invención. Más
preferentemente, el polímero hidrófilo está presente en una cantidad
de 0,05 hasta 10% peso/peso de la composición, más preferentemente
1,0 a 5,0% peso/peso de la composición.
El polímero hidrófobo puede estar presente en una
cantidad de hasta aproximadamente 50% peso/peso. El polímero
hidrófobo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente
0,001 a 30% de la composición de la invención. Preferentemente, el
polímero hidrófobo está presente en una cantidad de 1,0 a 10% de la
composición, más preferentemente 1,5 a 6,0%.
El agente activo puede ser cualquier compuesto
adecuado. El agente activo puede ser un agente farmacéutico o
veterinario. El agente activo puede ser un fármaco que se administra
normalmente por ruta oral, parenteral, percutánea o rectal. El
agente activo puede ser un profármaco.
Los ejemplos de fármacos activos que se pueden
administrar a través del nuevo sistema de administración de fármacos
transdérmico de esta invención incluyen, pero no se limitan a:
Medicaciones cardioactivas, por ejemplo, nitratos
orgánicos como nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, y
mononitrato de isosorbide; sulfato de quinidina; procainamida;
tiazidas como bendrofluometazida, clorotiazida, e
hidroclorotiazida; nifedipina; nicardipina; agentes bloqueadores
adrenérgicos como timolol y propanolol; verapamil; diltiazem;
captopril; clonidina y prazosin.
Esteroides androgénicos, como testosterona,
metiltestosterona y fluoximesterona.
Estrógenos, como estrógenos conjugados,
estrógenos esterificados, estropipato, 17beta estradiol, valerato
de 17 beta-estradiol, equilina, mestranol, estrona,
estriol, 17beta-etinil estradiol, y
dietilestilboestrol. Agentes progestacionales como progesterona,
19-norprogesterona, noretindrona, acetato de
noretindrona, malengestrol, clormadinona, etisterona, acetato de
medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de
etinodiol, noretinodrel, 17alfa hidroxiprogesterona,
didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, norgestrel,
demegestona, promegestona, y acetato de megestrol.
Fármacos que tienen una acción sobre el sistema
nervioso central, por ejemplo sedantes, hipnóticos, agentes
antiansiolíticos, analgésicos y anestésicos, como cloral,
buprenorfina, naloxona, haloperidol, flufenazina, pentobarbital,
fenobarbital, secobarbital, cedeína, lidocaína, tetracaína,
diclonina, dibucaína, metocaína, cocaína, procaína, mepivacaína,
bupivacaína, etidocaína, prilocaína, benzocaína, fentanil, y
nicotina.
Agentes nutricionales, como vitaminas,
aminoácidos esenciales y grasas esenciales.
Agentes antiinflamatorios, como hidrocortisona,
cortisona, dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, medrisona,
prednisolona, flurandenolide, prednisona, halcinonide,
metilprednisolona, flurandrenolide, prednisona, halcinonide,
metilprednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona,
betametasona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno,
flurbiprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, suprofeno, indometacina,
piroxicam, aspirina, ácido salicílico, diflunisal, salicilato de
metilo, fenilbutazona, sulindac, ácido mefenámico, sodio
meclofenamato, tolmetina, y similares.
Antihistaminas, como difenidramina,
dimenhidrinato, perfenazina, triprolidina, pirilamina, clorciclina,
prometazina, carbinoxamina, tripelenamina, bronfeniramina,
hidroxicina, ciclizina, meclicina, clorprenalina, terfenadina, y
clorfeniramina.
Agentes respiratorios como teofilina y agonistas
beta2 adrenérgicos como albuterol, ferbutalina, metaproterenol,
rilodrina, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol,
solmefamol, soterenol, y tetroquinol.
Simpatomiméticos, como dopamina, norepinefrina,
fenilpropanolamina, fenilefrina, pseudoefedrina, anfetamina,
propilhexedrina y epinefrina. Mióticos como pilocarpina, y
similares. 12. Agonistas colinérgicos, como colina, acetilcolina,
metacolina, carbachol, betanechol, pilocarpina, muscarina, y
arecolina.
Agentes bloqueadores colinérgicos
antimuscarínicos o muscarínicos como atropina, escopolamina,
homatropina, metscopolamina, metilbromuro de homatropina,
metantelina, ciclopentolato, tropicamida, propantelina,
anisotropina, diciclomina, y eucatropina. Midriáticos como
atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida,
eucatropina e hidroxianfetamina.
Energizantes físicos como
3-(2-aminopropil)indol, 3-(2
aminobutil)indol, y similares.
Anti-infectivos, como
antibióticos, incluyendo penicilina, tetraciclina, cloranfenicol,
sulfacetamida, sulfametazina, sulfadiazina, sulfamerazina,
sulfametizol y sulfisoxazol; antivirales, incluyendo idoxuridina;
antibacterianos, como eritromicina y claritromicina; y otros
anti-infectivos incluyendo nitrofurazona y
similares.
Agentes dermatológicos, como vitaminas A y E.
Agentes humorales, como las prostaglandinas,
naturales y sintéticas, por ejemplo PGE1, PGF2alfa, y PGF2alfa, y
el análogo de PGE1 misoprostol.
Antiespasmódicos, como atropina, metantelina,
papaverina, cinamedrina, y metscopolamina.
Fármacos antidepresivos, como isocarboxacida,
fenelzina, tranilcipromina, imipramina, amitriptilina,
trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protriptilina,
amoxapina, maprotilina, y trazodona.
Anti-diabéticos como insulina, y
fármacos anticáncer como tamoxifen y metotrexato.
Fármacos anorécticos, como dextroanfetamina,
metanfetamina, fenilpropanolamina, fenfluramina,
dietil-propion, mazindol, y fentermina.
Antialérgicos como antazolina, metapireleno,
clorfeniramina, pirilamina y feniramina.
Tranquilizantes como reserpina, clorpromazina, y
benzodiazepinas antiansiolíticas como alprazolam, clordiazepóxido,
clorazepato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam,
triazolam, lorazepam y diazepam.
Antipsicóticos como tiopropazal, clorpromazina,
triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina, tioridazina,
acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina,
clorpratixeno, tiotixeno, haloperidol, bromperidol, loxapina, y
molindona.
Descongestionantes como fenilefrina, efedrina,
nafazolina,
Antipiréticos como aspirina, salicilamida, y
similares.
Agentes antimigraña, como dihidroergotamina y
pizotilina.
Fármacos para tratar nauseas y vómitos, como
clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina,
trietilperazina, triflupromazina, y trimeprazina.
Antimalarias como las
4-aminoquinolinas,
alfa-aminoquinolinas, cloroquina, y
pirimetamina.
Agentes antiulcerantes como misoprostol,
omeprazol, y emprostil.
Péptidos y proteínas como fármacos para la
enfermedad de Parkinson, la espasticidad, y los espasmos musculares
agudos, como levodopa, carbidopa, amantadina, apomorfina,
bromocriptina, selegilina (deprenilo), clorhidrato de
trihexifenidilo, mesilato de benzotropina, clorhidrato de
prociclidina, baclofen, diazepam, dantroleno, insulina,
eritropoyetina y hormona del crecimiento.
Agentes antiestrógeno u hormonales, como
tamoxifen o gonadotropina coriónica humana.
Nucleótidos y ácidos nucleicos (ejemplo ADN).
Los agentes activos pueden estar presentes en la
composición en diferentes formas, dependiendo de qué forma
proporcione las características de administración óptimas. Así, en
el caso de los fármacos, el fármaco puede estar en su forma de base
o ácido libre, o en forma de sales, ésteres, o cualesquiera otros
derivados farmacológicamente aceptables, o como componentes de
complejos moleculares.
La utilidad de la invención se describe como
sigue usando varios ejemplos y gráficas. Los ejemplos no son en
ningún caso extensivos y no fijan límites a la invención de ningún
modo. El objetivo de los ejemplos es proporcionar pruebas de la
función de la invención y las ventajas de ésta.
En los ejemplos proporcionados, se muestra la
eficacia de la composición según la invención como una película
controladora de la difusión. Se puede demostrar que el sistema se
puede usar con potenciadores de penetración transdérmica para
modificar la tasa de flujo transdérmico de las moléculas activas.
Se puede usar también con o sin potenciadores de la penetración para
retener eficazmente sustancias activas en las capas superiores de
la piel o para proporcionar una tasa sostenida de liberación del
activo en la piel.
Algunos ejemplos también destacan la capacidad
del sistema de proporcionar resistencia al lavado.
La Figura 1 es una gráfica del porcentaje de
dosis aplicada de ibuprofeno transferido a través de la piel mudada
de serpiente in vitro a partir de formulaciones de gel
diferentes según la invención. Las barras de error representan el
EEM (Error Estándar de la Media).
La Figura 2 es una gráfica del porcentaje de la
dosis aplicada transferido a través de la piel mudada de serpiente
in vitro a partir de geles de Flurbiprofeno. Las barras de
error representan el EEM.
P= 0,002 (prueba t emparejada relativa al
control).
La Figura 3 es una gráfica del porcentaje de
dosis aplicada de cetoprofeno transferido a través de la piel mudada
de serpiente in vitro a partir de formulaciones de gel
diferentes según la invención. Las barras de error representan el
EEM.
La Figura 4 es una gráfica del porcentaje de
dosis aplicada de Canesten^{TM} y una formulación según la
invención retenida en la piel después de un tiempo dado y bajo
condiciones dadas.
La Figura 5 es una gráfica del porcentaje de
dosis aplicada transferido a través de la piel in vitro a
partir de geles de cetoprofeno según la invención en los que se ha
alterado la naturaleza del polímero hidrófobo. Las barras de error
representan el EEM.
La Figura 6 es una gráfica del porcentaje de
dosis aplicada transferido a través de la piel in vitro a
partir de geles de Diclofenac según la invención.
Se preparó una composición según la invención
combinando los siguientes componentes en un recipiente agitado a
temperatura ambiente:
Componente | Cantidad (peso/peso) |
Cetoprofeno | 2,5% |
Klucel (hidroxipropil celulosa) | 2,5% |
Copolímero de acrilato/octilacrilamida | 3,8% |
Alcohol 100 | 90,7% |
La composición formada estaba en la forma de una
solución clara. Cuando se aplicó a la piel y se extendió en la
superficie de la piel, formó una fina película sustancialmente
clara.
Componente | Cantidad (peso/peso) |
Cetoprofeno | 2,5% |
Klucel (hidroxipropil celulosa) | 2,5% |
Copolímero de acrilato/octilacrilamida | 3,0% |
*Benzoato de bencilo | 3,0% |
Alcohol hasta | 100% |
*potenciador |
Componente | Cantidad (peso/peso) |
Ibuprofeno | 2,5% |
Klucel G | 3,0% |
Etanol | Hasta 100% |
Se obtuvo la piel mudada de cría de serpiente
Pitón durante la muda natural y se usó la piel dorsal. Itoh, y col.,
Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro
Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin Pharm.
Res., 7 (10), 1042-1047, 1990; y Rigg, y col; Shed
Snake Skin and Hairless Mouse Skin as Model Membranes for Human
Skin During Permeation Studies, J. Invest. Dermatol., 94;
235-240, 1990, han mostrado que la piel mudada de
serpiente es una membrana modelo adecuada para la piel humana
Se usó una unidad de celdas de difusión de paso
de flujo de acero inoxidable modificada basada en la primera
mostrada por Cooper en J.Pharm. Sci. 73, 1984, para llevar a cabo
los experimentos de difusión de los fármacos de varias composiciones
donadoras a través de la piel de serpiente.
Las formulaciones tópicas se pesaron en el
sustrato de la piel que tiene un área de 0,79 cm^{2}. La sustancia
activa penetra a través de la piel y en la solución receptora en la
sección inferior de la celda. Tubos de entrada y de salida
conectados a la cámara receptora mantienen las condiciones de la
piel.
La temperatura de la piel se mantuvo a 32ºC.
La solución receptora consistía en propilenglicol
50% en agua, hecha isotónica con cloruro de sodio 0,9% y conservada
con azida de sodio 0,1%.
La concentración del fármaco aplicada en cada
muestra de celda de difusión se midió usando cromatografía líquida
de alta resolución (HPLC) y detección de absorbancia. Los resultados
informaron para cada experimento unos valores medios de las celdas
de difusión replicadas. Las condiciones del ensayo usadas para cada
fármaco diferente se dan en cada ejemplo.
El procedimiento de celdas de difusión descrito
anteriormente se usó para demostrar que el ibuprofeno penetra a
través de la piel usando este sistema. Las formulaciones probadas se
describen en la tabla a continuación.
Las muestras se ensayaron igual que en el
procedimiento descrito anteriormente.
La longitud de onda de detección fue 210 nm y la
fase móvil consistió en acetonitrilo 60%, H_{3}PO_{4} 0,1%, pH=3
ajustado con NaOH.
La Figura 1 muestra la gráfica del porcentaje de
dosis transferido frente al tiempo para las formulaciones
respectivas. Las barras de error representan el error estándar de
la media.
Se usó también el mismo procedimiento de celdas
de difusión in vitro descrito para demostrar que el
flurbiprofeno (otro Fármaco Antiinflamatorio no esteroideo AINE)
penetra en la piel por este sistema.
Se probaron las formulaciones siguientes:
Las muestras se ensayaron según el procedimiento
general resumido anteriormente.
La longitud de onda de detección fue 247 nm y la
fase móvil consistió en acetonitrilo 60%, H_{3}PO_{4} 0,1% a pH
3 ajustado con NaOH.
La Figura 2 muestra la gráfica del % de dosis
transferido frente al tiempo para las formulaciones. Las barras de
error representan el error estándar de la media.
Se usaron estudios de penetración in vitro
para demostrar que el cetoprofeno penetra en la piel y que la tasa
de penetración se podría modificar por inclusión de niveles más
altos de copolímero de Acrilatos/octilacrilamida.
Las formulaciones probadas fueron como sigue:
La Figura 3 muestra la gráfica del % de dosis
transferido frente al tiempo para cada formulación. Esto muestra que
ajustando la proporción del polímero modulador: activo y/o el
polímero hidrófobo: polímero hidrófilo, se puede variar la tasa de
la liberación del Cetoprofeno en la piel del individuo. En
particular, la gráfica demuestra que la potenciación de la
penetración se puede controlar variando el nivel de copolímero de
Acrilatos/octilacrilamida en el gel.
Las muestras se ensayaron según el procedimiento
general resumido anteriormente. La longitud de onda de detección
fue 255 nm y la fase móvil consistió en acetonitrilo 55%,
H_{3}PO_{4} 0,1% y pH 3 ajustado con NaOH.
Para demostrar la capacidad de la composición
según la invención para producir películas resistentes al agua
capaces de aumentar la sustantividad de la piel de los activos se
llevaron a cabo las siguientes pruebas.
Se llevó a cabo un experimento in vivo en
un gel de clotrimazol 1% según la invención frente a la crema de
clotrimazol comercial (clotrimazol 1%) para probar la sustantividad
y la resistencia al agua.
La formulación de gel según la invención fue como
sigue:
Cada producto se aplicó al antebrazo del
individuo y se dejó secar completamente.
A las 6 y 24 horas después de la aplicación, el
activo que quedaba en la piel se extrajo usando etanol templado.
Una condición adicional usada fue una inmersión
de treinta segundos en una solución de jabón a las 10 horas.
Los resultados de la prueba se representan en la
Figura 4.
Los resultados demuestran claramente que
permanece significativamente más clotrimazol en la piel después de
la aplicación del gel en comparación con la crema de clotrimazol
comercial.
De hecho, más del 50% del clotrimazol aplicado
originalmente está presente todavía después de 24 horas en
comparación con aproximadamente el 5% para la crema de clotrimazol
comercial.
Adicionalmente, los resultados demuestran la
resistencia al agua del gel.
El remojo de la película eliminó solamente una
pequeña porción de clotrimazol de la formulación de gel mientras
que después de remojar la crema de clotrimazol comercial, solamente
quedaba aproximadamente el 1% de la dosis original de
clotrimazol.
Para demostrar la actividad del clotrimazol en la
formulación del gel según la invención después de la aplicación, se
llevó a cabo el siguiente experimento.
Una serie de geles de clotrimazol 1% preparados
según la invención y una crema de clotrimazol 1% comercial se
sometieron a una prueba de zona de inhibición contra Candida
albicans.
Los geles y la crema se aplicaron a cubreobjetos
de cristal redondos de 5 cm^{2} cada uno. La tasa de aplicación
para todos los productos fue 5 mg/cm^{2}.
Después del secado, la parte recubierta de los
portaobjetos se colocó en placas MEA que se habían sembrado
previamente con un cultivo de C. Albicans. Las placas se
incubaron a 37ºC durante 72 horas. La zona de inhibición se midió
alrededor de los portaobjetos de prueba al final del periodo de
incubación. Además, se retiraron los portaobjetos y se hizo un
cálculo del crecimiento del organismo prueba en la zona de contacto
con los portaobjetos. Todas las pruebas se realizaron por
duplicado.
Las formulaciones probadas fueron como sigue:
Los resultados de la prueba se muestran en la
siguiente tabla.
Los resultados demuestran claramente que el
clotrimazol es biológicamente activo dentro de la película según la
invención y de hecho es más activo que la crema de clotrimazol
comercial.
Adicionalmente, la actividad del clotrimazol
podría aumentarse por la adición de un plastificador, es decir,
propilenglicol.
Como demostración de la capacidad para usar una
variedad de espesantes en esta invención, se prepararon las
siguientes formulaciones.
Las viscosidades respectivas de los geles hechos
según la invención se midieron a 25ºC con un viscosímetro Brookfield
RVT.
Fueron como sigue:
Viscosidad (F71/37/06, eje 3, 10 rpm)=2500
cps
Viscosidad (F71/37/07, eje 5, 2,5 rpm)=112000
cps
Viscosidad (F71/37/10, eje 4, 5 rpm)=76000
cps
Viscosidad (F71/37/11, eje 4, 2,5 rpm)=40800
cps
Viscosidad (F71/37/13, eje 6, 5 rpm)=102000
cps
Viscosidad (F71/57/01, eje 4, 10 rpm)=10000
cps
Estas medidas de viscosidad demuestran que se
pueden usar diferentes espesantes para producir geles adecuados con
una variedad de polímeros hidrófobos.
Ejemplo
comparativo
El gel descrito por Shionogi, Número de Patente
4,935,241 con fecha 19 de junio de 1990, y titulada Pharmaceutical
Preparation for Tinea Pedis tiene una base cosméticamente
inaceptable debido a:
- Falta de viscosidad de la etil celulosa
haciendo difícil aplicarlo.
- Incompatibilidad entre HPC o HPMC y EA/MMA.
Para superar estas deficiencias se preparó un gel
usando Hidroxipropilcelulosa y un polímero compatible, copolímero
de Acrilatos/octilacrilamida.
Este producto tenía la ventaja de:
- Miscibilidad completa entre los dos polímeros
en solución (HPC y copolímero de Acrilatos/octilacrilamida)
- El gel se podía preparar en un gran intervalo
de viscosidades, es decir, desde 100 cps hasta 200000 cps
dependiendo del peso molecular y del porcentaje de HPC usado.
Por lo tanto, este producto tenía la ventaja
tanto de claridad, como de homogeneidad y facilidad de
aplicación.
Para probar la utilidad de la formulación de gel
adaptada para administrar activos a la piel, se llevó a cabo un
experimento de absorción por parte de la piel in vitro que
comparaba la absorción del clotrimazol (un antifúngico) de la
composición según la invención, la base Shionogi y una crema de
clotrimazol comercial. Todas las preparaciones contenían
clotrimazol 1%.
Las formulaciones de gel usadas se muestran a
continuación.
Se compararon la penetración de la piel, y la
retención epidérmica y dérmica de estas formulaciones usando el
siguiente procedimiento.
Procedimiento
- Celda de difusión Franz in vitro con
piel humana de espesor completo (superficie 1,23 cm^{2}, volumen
receptor 3,5 ml)
- Equipo de HPLC: Sistema de HPLC automatizado
Shimadzu con detección UV
- Albúmina de suero bovino (ASB) disuelta en
fosfato tamponado salino (pH 7,4) como fase receptora para imitar
las condiciones fisiológicas.
- Dosificación finita (50 mg de cada
formulación)
- Fase receptora: ASB 4% en PBS a pH 7,4
- Tiempo de muestreo: 0, 6, 10 y 24 horas
(cantidad en fase receptora)
- Epidermis separada de la dermis después de 24
horas de exposición a la formulación
- Estudio no oclusivo
- Cada periodo de tiempo y formulación se
llevaron a cabo por triplicado
- Se aplicaron 50 mg de cada formulación a la
superficie de la piel expuesta en el momento 0 min
- El procedimiento fue el mismo para todos los
productos
El contenido de activo se determinó por ensayo de
HPLC usando una longitud de onda de detección de 210 nm.
La siguiente tabla muestra la concentración de
clotrimazol acumulada en la fase receptora (\mug/celda) a 0, 6,
10 y 24 horas y en la epidermis y en la dermis (\mug/cm^{2})
después de la aplicación de geles de clotrimazol (F65/64/01 y
F71/17/02) y una crema de clotrimazol comercial.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
La retención epidérmica y dérmica de clotrimazol
después de las aplicaciones de cada una de las formulaciones fue
comparada por ANOVA de un sentido con seguimiento posthoc usando
Tukey-HSD (sig p<.05).
Retención epidérmica: La formulación 1
(gel de clotrimazol F65/64/01) demostró significativamente mayor
retención epidérmica de clotrimazol que la otra formulación
probada.
Retención dérmica: Las formulaciones 1 y 2
(geles de clotrimazol) demostraron significativamente mayor
retención dérmica de clotrimazol que la crema de clotrimazol
comercial.
Se hicieron así las siguientes observaciones:
- 1.
- Ninguna de las formulaciones probadas tuvo penetración en la piel detectable hasta la fase receptora hasta e incluyendo las 24 horas después de la aplicación.
- 2.
- Las concentraciones epidérmicas de clotrimazol en orden decreciente fueron la Formulación 1 (F65/64/01- un producto según la invención), la Formulación 2 (F71/17/02- base Shionogi), y la Formulación 3 (crema de clotrimazol 1% comercial). La retención epidérmica de la formulación 1 fue significativamente mayor que la de las otras dos formulaciones probadas.
- 3.
- Las concentraciones dérmicas de las formulaciones 1 y 2 fueron similares y fueron significativamente más altas que la de la crema de clotrimazol comercial.
Estos resultados fueron sorprendentes y
demuestran claramente la superioridad de la composición según la
invención para administrar más clotrimazol a la piel durante un
periodo de 24 horas. También la composición según la invención fue
mucho más eficaz que la crema comercial para la administración de
clotrimazol.
Este trabajo junto con los resultados mostrados
en el ejemplo 4 demuestra que las composiciones según la invención
no son solamente más sustantivas para las capas superiores de la
piel sino que también administran más activo a la piel que la crema
de clotrimazol comercial.
Para demostrar la capacidad de una serie de
polímeros hidrófobos de modificar la penetración de activos a
través de la piel se llevó a cabo la siguiente experimentación.
Se prepararon seis polímeros hidrófobos
diferentes en una composición base según la invención usando
cetoprofeno como activo y salicilato de octilo como potenciador de
la penetración.
Se probó la penetración transdérmica
in-vitro de éstos usando piel de serpiente
cría como se describe previamente.
Se prepararon las siguientes formulaciones:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los resultados de la penetración de estos geles
se muestran gráficamente en la figura 5 en la que se representa el
% de dosis transferido frente al tiempo.
Estos resultados demuestran que la penetración
del cetoprofeno se puede controlar por medio de la incorporación de
polímeros hidrófobos.
Este ejemplo demuestra que la composición según
la invención se puede usar también como vehículo para compuestos
antivirales. El activo en este caso fue el penciclovir. Se preparó
un gel según la siguiente formulación.
Este producto era un gel claro viscoso, incoloro,
homogéneo, adecuado para la aplicación en la piel para producir un
efecto antiviral localizado.
Para demostrar adicionalmente la utilidad de la
composición según la invención para administrar AINE a través de la
piel, se usó el procedimiento de celdas de difusión
in-vitro descrito anteriormente para calcular
la penetración del diclofenac.
Se probaron las siguientes formulaciones.
Los resultados de la penetración en la piel de
las formulaciones se muestran gráficamente en la Figura 6.
El objetivo de este ejemplo es demostrar que los
geles de la Patente de EE.UU. Número 4,935,241 con fecha de 19 de
junio de 1990, y titulada "Pharmaceutical Preparation for Tinea
Pedis" no cumplen con el criterio de las composiciones según
la invención, es decir, la homogeneidad durante el
almacenamiento.
La apariencia de los geles después de una semana
de almacenamiento a temperatura ambiente fue como sigue.
F71/46/04
Gel claro delgado con un fino precipitado
floculado que se había asentado en la parte inferior.
F71/46/05
Gel translúcido, delgado, grumoso con algunos
grumos sólidos blancos.
F71/46/06
Gel claro que se separaba en dos claras
capas.
Claims (15)
1. Una composición líquida sustancialmente
homogénea para la administración percutánea de uno o más agentes
fisiológicamente activos, pudiendo la composición aplicarse a una
superficie de piel seleccionada de modo que forma in situ
una película de la composición que se adhiere a dicha superficie de
piel, comprendiendo la composición al menos un agente
fisiológicamente activo, un disolvente volátil, un polímero
hidrófilo y un polímero hidrófobo: siendo el polímero hidrófilo
seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa,
polivinil pirrolidona, carbomer, polímero cruzado de PVM/MA
decadieno e hidroxipropilguara y copolímeros de éstos; y
siendo el polímero hidrófobo seleccionado de
copolímero de acrilato de octilacrilamida, copolímero de metacrilato
de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de amonio, copolímero de
PVP/VA, PVA, copolímero de PVM/MA butiléster, shellac y acrilatos
de alquilo y copolímeros de éstos;
tal que en el uso, los polímeros hidrófilos e
hidrófobos presentes en la composición son capaces de modular la
tasa de administración de dicho ingrediente fisiológicamente
activo; con la condición de que cuando el polímero hidrófilo sea
hidroxipropil celulosa, el polímero hidrófobo no sea un copolímero
de etilacrilato/metacrilato de metilo.
2. Una composición líquida según la
Reivindicación 1 y que comprende adicionalmente un potenciador de
la penetración.
3. Una composición líquida según la
Reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero hidrófilo es capaz de
formar una fase continua cuando se aplica a la piel de un individuo
y el polímero hidrófobo es dispersado o soluble en ella.
4. Una composición líquida según la
Reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero hidrófobo es capaz de
formar una fase continua cuando se aplica a la piel de un individuo
y el polímero hidrófilo es dispersado o soluble en ella.
5. Una composición líquida según la
Reivindicación 3 ó 4, en la que dicho agente fisiológicamente
activo está contenido en dicha fase continua.
6. Una composición líquida según la
Reivindicación 3 ó 4, en la que la composición está en la forma de
una dispersión y en la que dicho agente fisiológicamente activo
está contenido en dicha fase dispersa.
7. Una composición líquida según cualquier
Reivindicación precedente, en la que dicho polímero hidrófilo es
una hidroxialquil celulosa.
8. Una composición líquida según la
Reivindicación 7, en la que dicho polímero hidrófilo es
hidroxipropilcelulosa.
9. Una composición líquida según cualquier
Reivindicación precedente, en la que dicho polímero hidrófobo es el
copolímero de acrilato de octilacrilamida.
10. Una composición líquida según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 8, en la que el polímero hidrófobo es
un copolímero de metacrilato de aminoalquilo.
11. Una composición líquida según cualquier
Reivindicación precedente, en la que la tasa de administración de
dicho agente fisiológicamente activo es ajustable variando, bien la
proporción entre polímero hidrófilo y agente activo, o bien la
proporción entre polímero hidrófobo y agente activo.
12. Una composición líquida según una cualquiera
de las Reivindicaciones 1 a 10, en la que la tasa de administración
de dicho agente fisiológicamente activo es ajustable variando la
proporción entre polímero hidrófilo y polímero hidrófobo.
13. Una composición líquida según cualquier
Reivindicación precedente y que comprende adicionalmente un agente
espesante distinto a etil celulosa.
14. Una composición líquida según la
Reivindicación 13, en la que dicho agente espesante es un polímero
soluble tanto en alcohol como en agua.
15. Una composición líquida según una cualquiera
de las Reivindicaciones anteriores, en la que el contenido de
polímero total de la composición es hasta 50% peso/peso.
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