ES2219758T3 - Sistema de administracion percutaneo. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A UNA COMPOSICION LIQUIDA, PRACTICAMENTE HOMOGENEA, QUE PERMITE LA ADMINISTRACION PERCUTANEA DE UNO O MAS AGENTES FISIOLOGICAMENTE ACTIVOS, INCLUYENDO LA COMPOSICION UN POLIMERO DE MODULACION DE LA VELOCIDAD, UN DISOLVENTE VOLATIL Y AL MENOS UN AGENTE FISIOLOGICAMENTE ACTIVO, SELECCIONANDOSE DICHO POLIMERO MODULADOR DE LA VELOCIDAD A FIN DE PERMITIR LA MODULACION DE LA VELOCIDAD DE ADMINISTRACION DE DICHO AGENTE FISIOLOGICAMENTE ACTIVO. SE DESCRIBEN IGUALMENTE LOS PROCEDIMIENTOS PARA LA ADMINISTRACION PERCUTANEA DE AGENTES ACTIVOS Y DE UN TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO, ANTIFUNGICO O ANTIVIRAL, PROFILACTICO O TERAPEUTICO, QUE UTILIZA LAS COMPOSICIONES DE LA INVENCION.

Description

Sistema de administración percutáneo.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un sistema adecuado para la administración percutánea, particularmente la administración transdérmica del agente activo. La invención también se refiere a un procedimiento de administración percutánea de activos y a procedimientos terapéuticos o profilácticos de tratamiento de un individuo por medio de administración percutánea de un agente activo.

Antecedentes de la invención

El término "agente activo" como se usa en la presente memoria descriptiva tiene como significado sustancias que tienen un efecto fisiológico, por ejemplo, un fármaco. El término "homogéneo" como se usa en la presente memoria descriptiva tiene como significado completamente uniforme. El término "formador de película" como se usa en la presente memoria descriptiva tiene como significado una sustancia capaz de formar una fina capa en la superficie a la que se aplica y cuando se expone a condiciones ambientales. El término "líquido" como se usa en la presente memoria descriptiva tiene como significado una sustancia que puede fluir. El término "percutáneo" como se usa en la presente memoria descriptiva tiene como significado cualquier ruta de administración de un agente activo, en o a través de la piel de un individuo para conseguir uno o más efectos fisiológicos, tópicos, locales o sistémicos.

El uso de la piel como ruta para la administración de fármacos es de origen relativamente reciente. Una forma de sistema de administración es el que se basa en el uso de un parche transdérmico adhesivo. Estos parches transdérmicos proporcionan una ruta parenteral no invasiva alternativa para la administración de fármacos que pueden o no ser adecuados para administración por vía oral. Un ejemplo de una primera forma de parche transdérmico se describe en la patente de EE.UU. 3,598,122 en la que el parche es en forma de tirita.

Las rutas convencionales de administración de fármacos presentan varias desventajas cuando se comparan con la ruta percutánea de administración de fármacos. La ruta percutánea de administración puede permitir la liberación controlada de un agente activo a la circulación sistémica. Muchos fármacos son escasamente absorbidos por rutas tradicionales de administración y se ha descubierto que la ruta percutánea proporciona un procedimiento eficaz para conseguir un aumento de biodisponibilidad de los agentes activos.

Los ejemplos de los usos de los parches transdérmicos incluyen el tratamiento de la adicción a nicotina que usa parches que contienen nicotina, la terapia de sustitución de hormonas, el tratamiento del mareo por movimiento que usa hioscina, la angina que usa gliceriltrinitrato, el tratamiento del reumatismo que usa flurbiprofeno o ibuprofeno, y el alivio del dolor intratable que usa fentanil. Otros ejemplos de parches transdérmicos son los parches de clonidina para la terapia vasoconstrictora y el tratamiento de la migraña (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 4,201,211) los parches de estradiol para el tratamiento de la osteoporosis, los parches de estradiol/noretisterona, y los parches de estrógeno/progesterona. Se espera que el mercado de parches terapéuticos mundial aumente significativamente en los próximos años.

Los parches transdérmicos que existen, normalmente comprenden una capa que incluye el activo y una capa adhesiva y dependen de la capa adhesiva para la unión del parche a la piel del individuo. Este sistema de administración implica la incorporación del medicamento en un vehículo como una matriz polimérica y/o formulación adhesiva sensible a la presión. El adhesivo se debe adherir a la piel y permitir la migración del medicamento desde el vehículo a través de la piel a la circulación sanguínea del individuo. El medicamento puede incluirse en la matriz polimérica o en la capa adhesiva o en ambas.

Un ejemplo de un sistema de administración transdérmico adhesivo se describe en la patente australiana 670033. Esta patente describe una composición dérmica que comprende una mezcla de un poliacrilato y un segundo polímero seleccionado de polisiloxano o un polímero de hidrocarburo, en el que el poliacrilato y el segundo polímero son polímeros mutuamente insolubles o inmiscibles y un fármaco en el que la composición es un adhesivo sensible a la presión.

El documento EP 0 219 959 describe una formulación de hidrogel polimérica que comprende (1) uno o más polímeros hidrófilos que tienen un enlace olefínico, (2) un polímero de aminoácidos modificado o no modificado carbonilo \alpha, \beta-insaturado, (3) un agente entrecruzante, (4) un alcohol alquilíco inferior (C_{1}-C_{4}) y opcionalmente (5) uno o más polímeros hidrófobos, y/o (6) un regulador de cadena. Las formulaciones descritas están previstas para uso en aplicaciones oftálmicas, específicamente lentes de contacto, y en dispositivos biomédicos y requieren en su preparación etapas de polimerización inducida por luz UV y entrecruzamiento.

El documento WO 9324105 se refiere a una composición antitranspirante tópica que consiste en esencialmente un polímero antitranspirante formador de película oclusivo, insoluble en agua, no tóxico. Se describe el uso de un potenciador de permeabilidad en dicha composición.

Los sistemas transdérmicos basados en adhesivos presentan varias desventajas. Una desventaja importante es que el adhesivo es responsable de una reacción adversa de la piel en aproximadamente el 30% de los individuos. Los parches de piel actuales son oclusivos y evitan que la piel transpire. Además el área de la piel a la que se debe aplicar el parche adhesivo está restringida a un área de piel sin vello que sustancialmente esté libre de arrugas, pliegues y dobleces. Además, el que lleva un parche adhesivo es consciente de su presencia debido a su incapacidad para estirar la piel en el movimiento corporal.

En técnicas relacionadas, existen cremas tópicas para la administración de agentes activos para el tratamiento de ciertas enfermedades de la piel. Una revelación tal es la del documento US 4,935,241 de SHIONOGI & CO LTD. Esta patente describe una formulación farmacéutica para el tratamiento localizado de tinea pedis que comprende una crema tópica que incluye un agente activo y un copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un sistema para la administración percutánea de uno o más agentes activos, sistema que evita, o mitiga por lo menos en parte, una o más de las desventajas que acompañan a los parches transdérmicos adhesivos de la técnica anterior. En particular, las composiciones desarrolladas deberían ser no oclusivas, variables en tasa y eficaces al administrar un agente activo que tenga un efecto sistémico, tópico o local en un individuo.

Sumario de la invención

En consecuencia, la presente invención proporciona, en un aspecto, una composición líquida sustancialmente homogénea para la administración percutánea de uno o más agentes fisiológicamente activos, comprendiendo la composición al menos un agente activo fisiológicamente, un disolvente volátil, un polímero hidrófilo y un polímero hidrófobo:

siendo el polímero hidrófilo seleccionado del grupo formado por hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbomer, polímero cruzado PVM/MA decadieno e hidroxipropilguara y copolímeros de éstos, estando dicho polímero hidrófilo preferentemente presente en una cantidad que va desde 0,001 hasta 50% peso/peso de la composición líquida total y

siendo el polímero hidrófobo seleccionado del grupo formado por copolímero de acrilato de actilacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de amonio, copolímero de PVPNA, PVA (acetato de polivinilo), copolímero de PVM/MA butiléster, shellac y acrilatos de alquilo y copolímeros de éstos, estando dicho polímero hidrófobo preferentemente presente en una cantidad que va desde 0,001 hasta 50% peso/peso de la composición líquida total;

siendo la combinación de polímeros hidrófilos e hidrófobos seleccionada para permitir la modulación de la tasa de administración de dicho ingrediente fisiológicamente activo;

con la condición de que cuando el polímero hidrófilo sea hidroxipropil celulosa, el polímero hidrófobo no sea un copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo.

Una ventaja de la presente invención es que la composición de la invención se pueda dispersar, y restregar en la piel de un individuo para formar una fina película en la superficie de la piel, proporcionando esta película la administración percutánea de uno o más activos contenidos en la composición. La composición se puede aplicar a la superficie de la piel seleccionada y restregarse en la piel hasta que se forme un espesor adecuado de la película. A diferencia de los parches transdérmicos convencionales, el sistema transdérmico de la presente invención no requiere el uso de una capa adhesiva. Además, es fuerte (resistente a la retirada accidental), resistente al agua y tiene buena sustantividad en la piel. Se ha descubierto adicionalmente que las formulaciones según la invención se pueden variar alterando la naturaleza de la combinación de polímeros moduladores para alterar la tasa de liberación del agente activo en la piel del paciente. En particular se ha descubierto que el uso de una combinación de polímeros moduladores permite la formación de una "reserva" de agente activo en la piel del paciente que puede ser absorbido por la piel a una tasa que varía dependiendo de los otros componentes de la formulación.

Aunque se prefiere que la superficie de la piel no tenga vello, la presencia de vello no crea un problema tan significativo como en el caso de parches adhesivos. De forma similar, la presencia de arrugas, pliegues y dobleces en la piel no es un impedimento para la aplicación de la composición de la invención a un área particular del cuerpo, aunque es preferible evitar áreas que tengan pliegues o dobleces significativos. Además la película que se forma es discreta para el individuo dado que el individuo no es significativamente consciente de su presencia en la piel.

Como se usan un polímero hidrófobo y un polímero hidrófilo, la composición puede ser tal que cuando se aplica a la piel, el disolvente volátil puede evaporarse dejando una película de dos fases. La película formada puede incluir una fase continua y una fase dispersa. El polímero hidrófilo puede formar la fase continua y el polímero hidrófobo puede formar la fase dispersa en la película formada, o viceversa.

Alternativamente, el polímero hidrófilo puede ser soluble en el polímero hidrófobo, o viceversa de tal forma que cuando el disolvente volátil se evapore por la aplicación de la composición a la piel del paciente, la película restante sea una única fase.

Cuando la composición de la invención se usa para formar una película de dos fases, el agente activo puede estar contenido en la fase continua de la película o en la fase dispersa, o en ambas fases. Se piensa que la inclusión del agente activo en la fase continua de una película formada tiene el efecto de aumentar la tasa de liberación del activo mientras que incluir el activo en la fase dispersa ralentiza su tasa de liberación.

En un aspecto preferido, la presente invención proporciona una composición líquida sustancialmente homogénea capaz de proporcionar la administración percutánea de uno o más agentes activos, incluyendo la composición un polímero hidrófilo como se define anteriormente y un copolímero de amida ácida alquil olefínica/ ácido o éster olefínico, al menos un agente activo y un disolvente volátil para dicho polímero hidrófilo y dicho copolímero y opcionalmente para el al menos un activo mencionado.

En otro aspecto de la invención, se proporciona una composición líquida sustancialmente homogénea, como se define anteriormente, y un agente espesante, excluyendo dicho agente espesante la etil celulosa. Preferentemente dicho agente espesante es soluble tanto en agua como en alcohol. Más preferentemente, el agente espesante es un polímero, preferentemente un polímero hidrófilo.

Un aspecto más adicional de la invención proporciona una composición líquida sustancialmente homogénea capaz de proporcionar la administración percutánea de uno o más agentes fisiológicamente activos, incluyendo la composición un disolvente volátil, al menos un agente fisiológicamente activo y una combinación de polímeros moduladora de polímeros hidrófilos e hidrófobos, en la que la tasa de administración de dicho agente fisiológicamente activo es ajustable variando la proporción de uno de los polímeros en dicha combinación de polímeros moduladora con respecto al agente activo. Una proporción preferida de polímero modulador: activo es 1-10000:10000-1. La proporción variará según la potencia del agente activo, es decir, cuánto agente activo en términos de masa se requiere para conseguir el efecto deseado fisiológicamente. Por ejemplo, para el clotrimazol, la proporción de polímero modulador: agente activo estará en el orden de 1-10:10-1.

Un aspecto adicional más de la invención proporciona una composición líquida sustancialmente homogénea capaz de proporcionar la administración percutánea de uno o más agentes fisiológicamente activos, incluyendo la composición un disolvente volátil, al menos un agente fisiológicamente activo y al menos dos polímeros, uno de los cuales es un polímero hidrófobo y otro un polímero hidrófilo, en la que la tasa de administración de dicho agente fisiológicamente activo es ajustable variando la proporción de dicho polímero hidrófobo con respecto al polímero hidrófilo. Una proporción preferida de polímero hidrófobo: polímero hidrófilo es 1-100:100-1. Una proporción más preferida de polímero hidrófobo:polímero hidrófilo es 1-10:10-1.

El disolvente volátil usado en las composiciones de la invención puede ser uno o más disolventes aceptables farmacéuticamente o veterinariamente. El disolvente puede estar presente en una cantidad de al menos 50% peso/peso.

Las composiciones de la invención pueden incluir uno o más potenciadores de la absorción/penetración de la piel que potencian la absorción y/o penetración del agente activo. Los potenciadores de la absorción/penetración pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 a 40% peso/peso de la composición. El potenciador de absorción/penetración puede ser cualquier potenciador adecuado conocido en la materia. El potenciador puede ser un disolvente aceptor de protones. La tasa de penetración del agente activo se puede variar también ajustando la tasa de liberación del potenciador de penetración a partir del polímero.

La composición de la invención puede estar en forma de una solución o una dispersión. La composición puede estar también en forma de un gel.

Cuando la composición está en forma de una dispersión, la fase dispersa puede estar en forma de micropartículas, microcápsulas, microesferas, microesponjas o liposomas que pueden contener y/o estar recubiertos con el agente activo. Cuando la fase dispersa está en forma de micropartículas, microcápsulas, microesferas o liposomas, la fase continua puede incluir un polímero hidrófobo o un polímero hidrófilo.

El agente activo puede estar dispersado o disuelto en la composición de la invención y puede estar presente en la composición en una cantidad fisiológicamente eficaz. La concentración de agente activo usado en la composición de la invención puede ser aproximadamente equivalente a la que normalmente se utiliza para este agente particular en formulaciones convencionales, particularmente la usada en sistemas de administración de parches transdérmicos convencionales. La cantidad de fármaco que se va a incorporar en la composición varía dependiendo del fármaco correspondiente, del efecto terapéutico deseado, y del periodo de tiempo para el que el dispositivo va a proporcionar la terapia. Para la mayoría de los fármacos, el paso de los fármacos a través de la piel será la etapa limitante de la tasa en la administración. Así, la cantidad de fármaco y la tasa de liberación se seleccionan típicamente para proporcionar la administración transdérmica caracterizada por una dependencia del tiempo de orden cero durante un periodo de tiempo prolongado. La mínima cantidad de fármaco en el sistema se selecciona basándose en la cantidad de fármaco que pasa a través de la piel en el periodo de tiempo para el que el dispositivo va a proporcionar la terapia.

Normalmente, la cantidad de fármaco en el sistema puede variar desde aproximadamente 0,01% peso/peso hasta aproximadamente 50% peso/peso.

Las composiciones pueden incluir otros componentes como estabilizadores, plastificadores y agentes de resistencia al agua.

Las composiciones de la invención se pueden usar en un procedimiento para la administración percutánea de un agente activo, incluyendo el procedimiento, aplicar una composición percutánea según la invención a la piel del individuo. La composición según la invención puede tener una actividad antifúngica, antibacteriana o antiviral. El individuo puede ser humano o un animal.

Aplicaciones adicionales de la invención incluyen procedimientos para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un individuo que incluyen administrar percutáneamente una cantidad eficaz de un agente activo por medio de la aplicación de una composición según la presente invención a la piel del individuo. El individuo puede ser humano o animal.

Forma de realización preferida de la invención

Los ejemplos de disolventes volátiles adecuados incluyen disolventes seguros para la piel como etanol, isopropanol o acetona.

Preferentemente el potenciador es un éster seguro, tolerable por parte de la piel. Son particularmente preferidos los compuestos como el octil dimetil para amino benzoato y el octil metoxicinamato, el isoamil para amino benzoato, el octil salicilato, el gliceril para amino benzoato, el salicilato de trietanolamina y el octocrileno.

El polímero hidrófilo o el agente espesante se seleccionan del grupo formado por hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbomer, polímero cruzado PVM/MA decadieno e hidroxipropilguara y copolímeros de éstos.

El polímero hidrófobo se selecciona del grupo formado por copolímero de acrilato de octilacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de amonio, copolímero de PVPNA, PVA, copolímero de PVM/MA butiléster, shellac y acrilatos de alquilo y copolímeros de éstos.

El contenido de polímeros total de la composición de la invención puede ser hasta 50% peso/peso.

El polímero hidrófilo puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50% peso/peso en la composición de la invención.

El polímero hidrófilo, o agente espesante puede estar preferentemente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 hasta 30% peso/peso de la composición de la invención. Más preferentemente, el polímero hidrófilo está presente en una cantidad de 0,05 hasta 10% peso/peso de la composición, más preferentemente 1,0 a 5,0% peso/peso de la composición.

El polímero hidrófobo puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 50% peso/peso. El polímero hidrófobo puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,001 a 30% de la composición de la invención. Preferentemente, el polímero hidrófobo está presente en una cantidad de 1,0 a 10% de la composición, más preferentemente 1,5 a 6,0%.

El agente activo puede ser cualquier compuesto adecuado. El agente activo puede ser un agente farmacéutico o veterinario. El agente activo puede ser un fármaco que se administra normalmente por ruta oral, parenteral, percutánea o rectal. El agente activo puede ser un profármaco.

Los ejemplos de fármacos activos que se pueden administrar a través del nuevo sistema de administración de fármacos transdérmico de esta invención incluyen, pero no se limitan a:

Medicaciones cardioactivas, por ejemplo, nitratos orgánicos como nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, y mononitrato de isosorbide; sulfato de quinidina; procainamida; tiazidas como bendrofluometazida, clorotiazida, e hidroclorotiazida; nifedipina; nicardipina; agentes bloqueadores adrenérgicos como timolol y propanolol; verapamil; diltiazem; captopril; clonidina y prazosin.

Esteroides androgénicos, como testosterona, metiltestosterona y fluoximesterona.

Estrógenos, como estrógenos conjugados, estrógenos esterificados, estropipato, 17beta estradiol, valerato de 17 beta-estradiol, equilina, mestranol, estrona, estriol, 17beta-etinil estradiol, y dietilestilboestrol. Agentes progestacionales como progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, malengestrol, clormadinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, noretinodrel, 17alfa hidroxiprogesterona, didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, norgestrel, demegestona, promegestona, y acetato de megestrol.

Fármacos que tienen una acción sobre el sistema nervioso central, por ejemplo sedantes, hipnóticos, agentes antiansiolíticos, analgésicos y anestésicos, como cloral, buprenorfina, naloxona, haloperidol, flufenazina, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, cedeína, lidocaína, tetracaína, diclonina, dibucaína, metocaína, cocaína, procaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína, benzocaína, fentanil, y nicotina.

Agentes nutricionales, como vitaminas, aminoácidos esenciales y grasas esenciales.

Agentes antiinflamatorios, como hidrocortisona, cortisona, dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, medrisona, prednisolona, flurandenolide, prednisona, halcinonide, metilprednisolona, flurandrenolide, prednisona, halcinonide, metilprednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona, betametasona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufeno, flurbiprofeno, indoprofeno, cetoprofeno, suprofeno, indometacina, piroxicam, aspirina, ácido salicílico, diflunisal, salicilato de metilo, fenilbutazona, sulindac, ácido mefenámico, sodio meclofenamato, tolmetina, y similares.

Antihistaminas, como difenidramina, dimenhidrinato, perfenazina, triprolidina, pirilamina, clorciclina, prometazina, carbinoxamina, tripelenamina, bronfeniramina, hidroxicina, ciclizina, meclicina, clorprenalina, terfenadina, y clorfeniramina.

Agentes respiratorios como teofilina y agonistas beta2 adrenérgicos como albuterol, ferbutalina, metaproterenol, rilodrina, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, solmefamol, soterenol, y tetroquinol.

Simpatomiméticos, como dopamina, norepinefrina, fenilpropanolamina, fenilefrina, pseudoefedrina, anfetamina, propilhexedrina y epinefrina. Mióticos como pilocarpina, y similares. 12. Agonistas colinérgicos, como colina, acetilcolina, metacolina, carbachol, betanechol, pilocarpina, muscarina, y arecolina.

Agentes bloqueadores colinérgicos antimuscarínicos o muscarínicos como atropina, escopolamina, homatropina, metscopolamina, metilbromuro de homatropina, metantelina, ciclopentolato, tropicamida, propantelina, anisotropina, diciclomina, y eucatropina. Midriáticos como atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina.

Energizantes físicos como 3-(2-aminopropil)indol, 3-(2 aminobutil)indol, y similares.

Anti-infectivos, como antibióticos, incluyendo penicilina, tetraciclina, cloranfenicol, sulfacetamida, sulfametazina, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametizol y sulfisoxazol; antivirales, incluyendo idoxuridina; antibacterianos, como eritromicina y claritromicina; y otros anti-infectivos incluyendo nitrofurazona y similares.

Agentes dermatológicos, como vitaminas A y E.

Agentes humorales, como las prostaglandinas, naturales y sintéticas, por ejemplo PGE1, PGF2alfa, y PGF2alfa, y el análogo de PGE1 misoprostol.

Antiespasmódicos, como atropina, metantelina, papaverina, cinamedrina, y metscopolamina.

Fármacos antidepresivos, como isocarboxacida, fenelzina, tranilcipromina, imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina, y trazodona.

Anti-diabéticos como insulina, y fármacos anticáncer como tamoxifen y metotrexato.

Fármacos anorécticos, como dextroanfetamina, metanfetamina, fenilpropanolamina, fenfluramina, dietil-propion, mazindol, y fentermina.

Antialérgicos como antazolina, metapireleno, clorfeniramina, pirilamina y feniramina.

Tranquilizantes como reserpina, clorpromazina, y benzodiazepinas antiansiolíticas como alprazolam, clordiazepóxido, clorazepato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam y diazepam.

Antipsicóticos como tiopropazal, clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina, clorpratixeno, tiotixeno, haloperidol, bromperidol, loxapina, y molindona.

Descongestionantes como fenilefrina, efedrina, nafazolina,

Antipiréticos como aspirina, salicilamida, y similares.

Agentes antimigraña, como dihidroergotamina y pizotilina.

Fármacos para tratar nauseas y vómitos, como clorpromazina, perfenazina, proclorperazina, prometazina, trietilperazina, triflupromazina, y trimeprazina.

Antimalarias como las 4-aminoquinolinas, alfa-aminoquinolinas, cloroquina, y pirimetamina.

Agentes antiulcerantes como misoprostol, omeprazol, y emprostil.

Péptidos y proteínas como fármacos para la enfermedad de Parkinson, la espasticidad, y los espasmos musculares agudos, como levodopa, carbidopa, amantadina, apomorfina, bromocriptina, selegilina (deprenilo), clorhidrato de trihexifenidilo, mesilato de benzotropina, clorhidrato de prociclidina, baclofen, diazepam, dantroleno, insulina, eritropoyetina y hormona del crecimiento.

Agentes antiestrógeno u hormonales, como tamoxifen o gonadotropina coriónica humana.

Nucleótidos y ácidos nucleicos (ejemplo ADN).

Los agentes activos pueden estar presentes en la composición en diferentes formas, dependiendo de qué forma proporcione las características de administración óptimas. Así, en el caso de los fármacos, el fármaco puede estar en su forma de base o ácido libre, o en forma de sales, ésteres, o cualesquiera otros derivados farmacológicamente aceptables, o como componentes de complejos moleculares.

La utilidad de la invención se describe como sigue usando varios ejemplos y gráficas. Los ejemplos no son en ningún caso extensivos y no fijan límites a la invención de ningún modo. El objetivo de los ejemplos es proporcionar pruebas de la función de la invención y las ventajas de ésta.

En los ejemplos proporcionados, se muestra la eficacia de la composición según la invención como una película controladora de la difusión. Se puede demostrar que el sistema se puede usar con potenciadores de penetración transdérmica para modificar la tasa de flujo transdérmico de las moléculas activas. Se puede usar también con o sin potenciadores de la penetración para retener eficazmente sustancias activas en las capas superiores de la piel o para proporcionar una tasa sostenida de liberación del activo en la piel.

Algunos ejemplos también destacan la capacidad del sistema de proporcionar resistencia al lavado.

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 es una gráfica del porcentaje de dosis aplicada de ibuprofeno transferido a través de la piel mudada de serpiente in vitro a partir de formulaciones de gel diferentes según la invención. Las barras de error representan el EEM (Error Estándar de la Media).

La Figura 2 es una gráfica del porcentaje de la dosis aplicada transferido a través de la piel mudada de serpiente in vitro a partir de geles de Flurbiprofeno. Las barras de error representan el EEM.

P= 0,002 (prueba t emparejada relativa al control).

La Figura 3 es una gráfica del porcentaje de dosis aplicada de cetoprofeno transferido a través de la piel mudada de serpiente in vitro a partir de formulaciones de gel diferentes según la invención. Las barras de error representan el EEM.

La Figura 4 es una gráfica del porcentaje de dosis aplicada de Canesten^{TM} y una formulación según la invención retenida en la piel después de un tiempo dado y bajo condiciones dadas.

La Figura 5 es una gráfica del porcentaje de dosis aplicada transferido a través de la piel in vitro a partir de geles de cetoprofeno según la invención en los que se ha alterado la naturaleza del polímero hidrófobo. Las barras de error representan el EEM.

La Figura 6 es una gráfica del porcentaje de dosis aplicada transferido a través de la piel in vitro a partir de geles de Diclofenac según la invención.

Ejemplo A

Se preparó una composición según la invención combinando los siguientes componentes en un recipiente agitado a temperatura ambiente:

Componente	Cantidad (peso/peso)
Cetoprofeno	2,5%
Klucel (hidroxipropil celulosa)	2,5%
Copolímero de acrilato/octilacrilamida	3,8%
Alcohol 100	90,7%

La composición formada estaba en la forma de una solución clara. Cuando se aplicó a la piel y se extendió en la superficie de la piel, formó una fina película sustancialmente clara.

Ejemplo B

Componente	Cantidad (peso/peso)
Cetoprofeno	2,5%
Klucel (hidroxipropil celulosa)	2,5%
Copolímero de acrilato/octilacrilamida	3,0%
*Benzoato de bencilo	3,0%
Alcohol hasta	100%
*potenciador

Ejemplo C

Componente	Cantidad (peso/peso)
Ibuprofeno	2,5%
Klucel G	3,0%
Etanol	Hasta 100%

Medidas de difusión in vitro Piel mudada de serpiente

Se obtuvo la piel mudada de cría de serpiente Pitón durante la muda natural y se usó la piel dorsal. Itoh, y col., Use of Shed Snake Skin as a Model Membrane for In Vitro Percutaneous Penetration Studies: Comparison with Human Skin Pharm. Res., 7 (10), 1042-1047, 1990; y Rigg, y col; Shed Snake Skin and Hairless Mouse Skin as Model Membranes for Human Skin During Permeation Studies, J. Invest. Dermatol., 94; 235-240, 1990, han mostrado que la piel mudada de serpiente es una membrana modelo adecuada para la piel humana

Procedimiento de realización de experimentos de difusión en la piel in vitro en celdas de difusión horizontal

Se usó una unidad de celdas de difusión de paso de flujo de acero inoxidable modificada basada en la primera mostrada por Cooper en J.Pharm. Sci. 73, 1984, para llevar a cabo los experimentos de difusión de los fármacos de varias composiciones donadoras a través de la piel de serpiente.

Las formulaciones tópicas se pesaron en el sustrato de la piel que tiene un área de 0,79 cm^{2}. La sustancia activa penetra a través de la piel y en la solución receptora en la sección inferior de la celda. Tubos de entrada y de salida conectados a la cámara receptora mantienen las condiciones de la piel.

La temperatura de la piel se mantuvo a 32ºC.

La solución receptora consistía en propilenglicol 50% en agua, hecha isotónica con cloruro de sodio 0,9% y conservada con azida de sodio 0,1%.

La concentración del fármaco aplicada en cada muestra de celda de difusión se midió usando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y detección de absorbancia. Los resultados informaron para cada experimento unos valores medios de las celdas de difusión replicadas. Las condiciones del ensayo usadas para cada fármaco diferente se dan en cada ejemplo.

Ejemplo 1

El procedimiento de celdas de difusión descrito anteriormente se usó para demostrar que el ibuprofeno penetra a través de la piel usando este sistema. Las formulaciones probadas se describen en la tabla a continuación.

1

Las muestras se ensayaron igual que en el procedimiento descrito anteriormente.

La longitud de onda de detección fue 210 nm y la fase móvil consistió en acetonitrilo 60%, H_{3}PO_{4} 0,1%, pH=3 ajustado con NaOH.

La Figura 1 muestra la gráfica del porcentaje de dosis transferido frente al tiempo para las formulaciones respectivas. Las barras de error representan el error estándar de la media.

Ejemplo 2

Se usó también el mismo procedimiento de celdas de difusión in vitro descrito para demostrar que el flurbiprofeno (otro Fármaco Antiinflamatorio no esteroideo AINE) penetra en la piel por este sistema.

Se probaron las formulaciones siguientes:

3

Las muestras se ensayaron según el procedimiento general resumido anteriormente.

La longitud de onda de detección fue 247 nm y la fase móvil consistió en acetonitrilo 60%, H_{3}PO_{4} 0,1% a pH 3 ajustado con NaOH.

La Figura 2 muestra la gráfica del % de dosis transferido frente al tiempo para las formulaciones. Las barras de error representan el error estándar de la media.

Ejemplo 3

Se usaron estudios de penetración in vitro para demostrar que el cetoprofeno penetra en la piel y que la tasa de penetración se podría modificar por inclusión de niveles más altos de copolímero de Acrilatos/octilacrilamida.

Las formulaciones probadas fueron como sigue:

4

La Figura 3 muestra la gráfica del % de dosis transferido frente al tiempo para cada formulación. Esto muestra que ajustando la proporción del polímero modulador: activo y/o el polímero hidrófobo: polímero hidrófilo, se puede variar la tasa de la liberación del Cetoprofeno en la piel del individuo. En particular, la gráfica demuestra que la potenciación de la penetración se puede controlar variando el nivel de copolímero de Acrilatos/octilacrilamida en el gel.

Las muestras se ensayaron según el procedimiento general resumido anteriormente. La longitud de onda de detección fue 255 nm y la fase móvil consistió en acetonitrilo 55%, H_{3}PO_{4} 0,1% y pH 3 ajustado con NaOH.

Ejemplo 4

Para demostrar la capacidad de la composición según la invención para producir películas resistentes al agua capaces de aumentar la sustantividad de la piel de los activos se llevaron a cabo las siguientes pruebas.

Se llevó a cabo un experimento in vivo en un gel de clotrimazol 1% según la invención frente a la crema de clotrimazol comercial (clotrimazol 1%) para probar la sustantividad y la resistencia al agua.

La formulación de gel según la invención fue como sigue:

5

Cada producto se aplicó al antebrazo del individuo y se dejó secar completamente.

A las 6 y 24 horas después de la aplicación, el activo que quedaba en la piel se extrajo usando etanol templado.

Una condición adicional usada fue una inmersión de treinta segundos en una solución de jabón a las 10 horas.

Los resultados de la prueba se representan en la Figura 4.

Los resultados demuestran claramente que permanece significativamente más clotrimazol en la piel después de la aplicación del gel en comparación con la crema de clotrimazol comercial.

De hecho, más del 50% del clotrimazol aplicado originalmente está presente todavía después de 24 horas en comparación con aproximadamente el 5% para la crema de clotrimazol comercial.

Adicionalmente, los resultados demuestran la resistencia al agua del gel.

El remojo de la película eliminó solamente una pequeña porción de clotrimazol de la formulación de gel mientras que después de remojar la crema de clotrimazol comercial, solamente quedaba aproximadamente el 1% de la dosis original de clotrimazol.

Ejemplo 5

Para demostrar la actividad del clotrimazol en la formulación del gel según la invención después de la aplicación, se llevó a cabo el siguiente experimento.

Una serie de geles de clotrimazol 1% preparados según la invención y una crema de clotrimazol 1% comercial se sometieron a una prueba de zona de inhibición contra Candida albicans.

Los geles y la crema se aplicaron a cubreobjetos de cristal redondos de 5 cm^{2} cada uno. La tasa de aplicación para todos los productos fue 5 mg/cm^{2}.

Después del secado, la parte recubierta de los portaobjetos se colocó en placas MEA que se habían sembrado previamente con un cultivo de C. Albicans. Las placas se incubaron a 37ºC durante 72 horas. La zona de inhibición se midió alrededor de los portaobjetos de prueba al final del periodo de incubación. Además, se retiraron los portaobjetos y se hizo un cálculo del crecimiento del organismo prueba en la zona de contacto con los portaobjetos. Todas las pruebas se realizaron por duplicado.

Las formulaciones probadas fueron como sigue:

6

Los resultados de la prueba se muestran en la siguiente tabla.

7

Los resultados demuestran claramente que el clotrimazol es biológicamente activo dentro de la película según la invención y de hecho es más activo que la crema de clotrimazol comercial.

Adicionalmente, la actividad del clotrimazol podría aumentarse por la adición de un plastificador, es decir, propilenglicol.

Ejemplo 6

Como demostración de la capacidad para usar una variedad de espesantes en esta invención, se prepararon las siguientes formulaciones.

8

Las viscosidades respectivas de los geles hechos según la invención se midieron a 25ºC con un viscosímetro Brookfield RVT.

Fueron como sigue:

Viscosidad (F71/37/06, eje 3, 10 rpm)=2500 cps

Viscosidad (F71/37/07, eje 5, 2,5 rpm)=112000 cps

Viscosidad (F71/37/10, eje 4, 5 rpm)=76000 cps

Viscosidad (F71/37/11, eje 4, 2,5 rpm)=40800 cps

Viscosidad (F71/37/13, eje 6, 5 rpm)=102000 cps

Viscosidad (F71/57/01, eje 4, 10 rpm)=10000 cps

Estas medidas de viscosidad demuestran que se pueden usar diferentes espesantes para producir geles adecuados con una variedad de polímeros hidrófobos.

Ejemplo 7

Ejemplo comparativo

El gel descrito por Shionogi, Número de Patente 4,935,241 con fecha 19 de junio de 1990, y titulada Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis tiene una base cosméticamente inaceptable debido a:

- Falta de viscosidad de la etil celulosa haciendo difícil aplicarlo.

- Incompatibilidad entre HPC o HPMC y EA/MMA.

Para superar estas deficiencias se preparó un gel usando Hidroxipropilcelulosa y un polímero compatible, copolímero de Acrilatos/octilacrilamida.

Este producto tenía la ventaja de:

- Miscibilidad completa entre los dos polímeros en solución (HPC y copolímero de Acrilatos/octilacrilamida)

- El gel se podía preparar en un gran intervalo de viscosidades, es decir, desde 100 cps hasta 200000 cps dependiendo del peso molecular y del porcentaje de HPC usado.

Por lo tanto, este producto tenía la ventaja tanto de claridad, como de homogeneidad y facilidad de aplicación.

Para probar la utilidad de la formulación de gel adaptada para administrar activos a la piel, se llevó a cabo un experimento de absorción por parte de la piel in vitro que comparaba la absorción del clotrimazol (un antifúngico) de la composición según la invención, la base Shionogi y una crema de clotrimazol comercial. Todas las preparaciones contenían clotrimazol 1%.

Las formulaciones de gel usadas se muestran a continuación.

10

Se compararon la penetración de la piel, y la retención epidérmica y dérmica de estas formulaciones usando el siguiente procedimiento.

Procedimiento de ensayo del clotrimazol y tabla de resultados

Procedimiento

Equipo & Materiales

- Celda de difusión Franz in vitro con piel humana de espesor completo (superficie 1,23 cm^{2}, volumen receptor 3,5 ml)

- Equipo de HPLC: Sistema de HPLC automatizado Shimadzu con detección UV

- Albúmina de suero bovino (ASB) disuelta en fosfato tamponado salino (pH 7,4) como fase receptora para imitar las condiciones fisiológicas.

Protocolo experimental

- Dosificación finita (50 mg de cada formulación)

- Fase receptora: ASB 4% en PBS a pH 7,4

- Tiempo de muestreo: 0, 6, 10 y 24 horas (cantidad en fase receptora)

- Epidermis separada de la dermis después de 24 horas de exposición a la formulación

- Estudio no oclusivo

- Cada periodo de tiempo y formulación se llevaron a cabo por triplicado

Procedimiento de aplicación

- Se aplicaron 50 mg de cada formulación a la superficie de la piel expuesta en el momento 0 min

- El procedimiento fue el mismo para todos los productos

Ensayo de HPLC

El contenido de activo se determinó por ensayo de HPLC usando una longitud de onda de detección de 210 nm.

La siguiente tabla muestra la concentración de clotrimazol acumulada en la fase receptora (\mug/celda) a 0, 6, 10 y 24 horas y en la epidermis y en la dermis (\mug/cm^{2}) después de la aplicación de geles de clotrimazol (F65/64/01 y F71/17/02) y una crema de clotrimazol comercial.

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(Tabla pasa a página siguiente)

11

Análisis estadístico

La retención epidérmica y dérmica de clotrimazol después de las aplicaciones de cada una de las formulaciones fue comparada por ANOVA de un sentido con seguimiento posthoc usando Tukey-HSD (sig p<.05).

Retención epidérmica: La formulación 1 (gel de clotrimazol F65/64/01) demostró significativamente mayor retención epidérmica de clotrimazol que la otra formulación probada.

Retención dérmica: Las formulaciones 1 y 2 (geles de clotrimazol) demostraron significativamente mayor retención dérmica de clotrimazol que la crema de clotrimazol comercial.

Se hicieron así las siguientes observaciones:

1.

Ninguna de las formulaciones probadas tuvo penetración en la piel detectable hasta la fase receptora hasta e incluyendo las 24 horas después de la aplicación.

2.

Las concentraciones epidérmicas de clotrimazol en orden decreciente fueron la Formulación 1 (F65/64/01- un producto según la invención), la Formulación 2 (F71/17/02- base Shionogi), y la Formulación 3 (crema de clotrimazol 1% comercial). La retención epidérmica de la formulación 1 fue significativamente mayor que la de las otras dos formulaciones probadas.

3.

Las concentraciones dérmicas de las formulaciones 1 y 2 fueron similares y fueron significativamente más altas que la de la crema de clotrimazol comercial.

Estos resultados fueron sorprendentes y demuestran claramente la superioridad de la composición según la invención para administrar más clotrimazol a la piel durante un periodo de 24 horas. También la composición según la invención fue mucho más eficaz que la crema comercial para la administración de clotrimazol.

Este trabajo junto con los resultados mostrados en el ejemplo 4 demuestra que las composiciones según la invención no son solamente más sustantivas para las capas superiores de la piel sino que también administran más activo a la piel que la crema de clotrimazol comercial.

Ejemplo 8

Para demostrar la capacidad de una serie de polímeros hidrófobos de modificar la penetración de activos a través de la piel se llevó a cabo la siguiente experimentación.

Se prepararon seis polímeros hidrófobos diferentes en una composición base según la invención usando cetoprofeno como activo y salicilato de octilo como potenciador de la penetración.

Se probó la penetración transdérmica in-vitro de éstos usando piel de serpiente cría como se describe previamente.

Se prepararon las siguientes formulaciones:

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(Tabla pasa a página siguiente)

13

Los resultados de la penetración de estos geles se muestran gráficamente en la figura 5 en la que se representa el % de dosis transferido frente al tiempo.

Estos resultados demuestran que la penetración del cetoprofeno se puede controlar por medio de la incorporación de polímeros hidrófobos.

Ejemplo 9

Este ejemplo demuestra que la composición según la invención se puede usar también como vehículo para compuestos antivirales. El activo en este caso fue el penciclovir. Se preparó un gel según la siguiente formulación.

15

Este producto era un gel claro viscoso, incoloro, homogéneo, adecuado para la aplicación en la piel para producir un efecto antiviral localizado.

Ejemplo 10

Para demostrar adicionalmente la utilidad de la composición según la invención para administrar AINE a través de la piel, se usó el procedimiento de celdas de difusión in-vitro descrito anteriormente para calcular la penetración del diclofenac.

Se probaron las siguientes formulaciones.

16

Los resultados de la penetración en la piel de las formulaciones se muestran gráficamente en la Figura 6.

Ejemplo 11 Descripción comparativa de geles de la patente de shionogi

El objetivo de este ejemplo es demostrar que los geles de la Patente de EE.UU. Número 4,935,241 con fecha de 19 de junio de 1990, y titulada "Pharmaceutical Preparation for Tinea Pedis" no cumplen con el criterio de las composiciones según la invención, es decir, la homogeneidad durante el almacenamiento.

17

La apariencia de los geles después de una semana de almacenamiento a temperatura ambiente fue como sigue.

F71/46/04

Gel claro delgado con un fino precipitado floculado que se había asentado en la parte inferior.

F71/46/05

Gel translúcido, delgado, grumoso con algunos grumos sólidos blancos.

F71/46/06

Gel claro que se separaba en dos claras capas.

Claims (15)

1. Una composición líquida sustancialmente homogénea para la administración percutánea de uno o más agentes fisiológicamente activos, pudiendo la composición aplicarse a una superficie de piel seleccionada de modo que forma in situ una película de la composición que se adhiere a dicha superficie de piel, comprendiendo la composición al menos un agente fisiológicamente activo, un disolvente volátil, un polímero hidrófilo y un polímero hidrófobo: siendo el polímero hidrófilo seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropil celulosa, polivinil pirrolidona, carbomer, polímero cruzado de PVM/MA decadieno e hidroxipropilguara y copolímeros de éstos; y

siendo el polímero hidrófobo seleccionado de copolímero de acrilato de octilacrilamida, copolímero de metacrilato de aminoalquilo, copolímero de metacrilato de amonio, copolímero de PVP/VA, PVA, copolímero de PVM/MA butiléster, shellac y acrilatos de alquilo y copolímeros de éstos;

tal que en el uso, los polímeros hidrófilos e hidrófobos presentes en la composición son capaces de modular la tasa de administración de dicho ingrediente fisiológicamente activo; con la condición de que cuando el polímero hidrófilo sea hidroxipropil celulosa, el polímero hidrófobo no sea un copolímero de etilacrilato/metacrilato de metilo.

2. Una composición líquida según la Reivindicación 1 y que comprende adicionalmente un potenciador de la penetración.

3. Una composición líquida según la Reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero hidrófilo es capaz de formar una fase continua cuando se aplica a la piel de un individuo y el polímero hidrófobo es dispersado o soluble en ella.

4. Una composición líquida según la Reivindicación 1 ó 2, en la que el polímero hidrófobo es capaz de formar una fase continua cuando se aplica a la piel de un individuo y el polímero hidrófilo es dispersado o soluble en ella.

5. Una composición líquida según la Reivindicación 3 ó 4, en la que dicho agente fisiológicamente activo está contenido en dicha fase continua.

6. Una composición líquida según la Reivindicación 3 ó 4, en la que la composición está en la forma de una dispersión y en la que dicho agente fisiológicamente activo está contenido en dicha fase dispersa.

7. Una composición líquida según cualquier Reivindicación precedente, en la que dicho polímero hidrófilo es una hidroxialquil celulosa.

8. Una composición líquida según la Reivindicación 7, en la que dicho polímero hidrófilo es hidroxipropilcelulosa.

9. Una composición líquida según cualquier Reivindicación precedente, en la que dicho polímero hidrófobo es el copolímero de acrilato de octilacrilamida.

10. Una composición líquida según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8, en la que el polímero hidrófobo es un copolímero de metacrilato de aminoalquilo.

11. Una composición líquida según cualquier Reivindicación precedente, en la que la tasa de administración de dicho agente fisiológicamente activo es ajustable variando, bien la proporción entre polímero hidrófilo y agente activo, o bien la proporción entre polímero hidrófobo y agente activo.

12. Una composición líquida según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10, en la que la tasa de administración de dicho agente fisiológicamente activo es ajustable variando la proporción entre polímero hidrófilo y polímero hidrófobo.

13. Una composición líquida según cualquier Reivindicación precedente y que comprende adicionalmente un agente espesante distinto a etil celulosa.

14. Una composición líquida según la Reivindicación 13, en la que dicho agente espesante es un polímero soluble tanto en alcohol como en agua.

15. Una composición líquida según una cualquiera de las Reivindicaciones anteriores, en la que el contenido de polímero total de la composición es hasta 50% peso/peso.