ES2094906T5

ES2094906T5 - Composiciones para la administracion topica de agentes farmaceuticamente activos.

Info

Publication number: ES2094906T5
Application number: ES92907818T
Authority: ES
Inventors: Juan A. Mantelle
Original assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Noven Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-02-27
Filing date: 1992-02-27
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2012-02-27
Also published as: SG77626A1; ATE144704T1; AU658870B2; US5234957A; AU694243B2; DE69214938D1; DE69214938T3; DK0573576T3; WO1992015289A1; AU1461092A; EP0573576B1; CA2104474C; FI933761A0; AU2833195A; EP0573576A1; NO933296D0; DK0573576T4; FI110161B; DE69214938T2; CA2104474A1

Abstract

SE DESCRIBE UNA COMPOSICION PARA LA APLICACION TOPICA QUE COMPRENDE UNA CANTIDAD EFECTIVA TERAPEUTICAMENTE DE UN(OS) AGENTE(S) FARMACEUTICO(S), UN ADHESIVO ACEPTABLE FARMACEUTICAMENTE, FINO Y FLEXIBLE, Y UN DISOLVENTE PARA DISOLVER EL(LOS) AGENTE(S) FARMACEUTICO(S) EN EL ADHESIVO Y UN METODO DE ADMINISTRAR EL AGENTE FARMACEUTICO A LOS MAMIFEROS.

Description

Composiciones para la administración tópica de agentes farmacéuticamente activos.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones para la administración tópica de agentes farmacéuticamente activos, a saber, aquellos que tienen un efecto farmacológico o cosmético, a un mamífero que los necesite. La presente invención es especialmente útil con agentes anestésicos locales para administración tópica.

No hay limitación en el tipo de agente farmacéutico que puede usarse en la presente invención, con tal que el agente pueda absorberse a través de la piel. Por consiguiente, los agentes farmacéuticos pueden ser fármacos que puedan aplicarse tópicamente para efectos locales, así como los que puedan aplicarse tópicamente para efectos sistémicos.

Fundamento de la invención

Los agentes anestésicos son agentes farmacológicamente activos que bloquean la conducción por los nervios, cuando se aplican en cantidades terapéuticamente eficaces. Pueden emplearse para efectos locales o sistémicos. Los agentes anestésicos han sido ampliamente utilizados en el campo médico para obtener una anestesia tópica. La administración o aplicación tópica significa el contacto directo del anestésico con el tejido que ha de ser anestesiado, tal como la piel o una membrana, particularmente la mucosa oral o bucal. Los métodos anteriores de aplicación de agentes anestésicos tópicos a la piel o mucosa han utilizado vehículos "no finitos" o semi-líquidos o sustancias para extender, tales como cremas, geles o ungüentos, o vehículos "finitos", sustancias que no se extienden, sino que mantienen su forma, por ejemplo, parches, vendas y vendajes. Los vehículos finitos son flexibles, en el sentido de que pueden combarse para adaptarse a la configuración de la piel o mucosa donde se aplican.

Los anestésicos locales son generalmente ésteres o amidas de derivados del ácido benzoico, administrados como base libre o como sal de adición de ácido. Las bases libres tienden a ser irritantes a altas concentraciones. La sales de adición de ácido tienen una baja capacidad de paso a través de la piel.

Para ser eficaz, un anestésico local tópico debe contener una concentración suficiente del agente activo para producir un efecto anestésico, debe penetrar por la piel intacta o la mucosa de modo suficiente para suministrar una dosis terapéutica y debe presentar un comienzo rápido de la acción anestésica y tener un efecto anestésico prolongado. Para lograr todo esto, es a menudo deseable tener presente una alta concentración del agente anestésico en la forma de dosificación, que sea capaz de producir un comienzo rápido y, adicionalmente o alternativamente, que esté en exceso sobre la cantidad que puede ser inmediatamente absorbida a través de la dermis en el sitio de aplicación, de modo que se prolongue la duración o efecto de la anestesia. Por otra parte, la presencia del agente anestésico en forma cristalina puede irritar los tejidos sensibles, tales como los tejidos de las mucosas. Esto es particularmente cierto con respecto a la lidocaína. La utilidad de los anestésicos tópicos ha estado limitada por la concentración de fármaco que puede conseguirse en la forma de dosificación. Las mismas consideraciones se aplican también generalmente a otros agentes farmacéuticamente activos.

Se han utilizado agentes anestésicos en forma no finita. La patente de los EE.UU. Nº 4.894.232, otorgada a Reül;l et al., describe una base para pastas adhesivas a la mucosa o dentadura y un procedimiento para su preparación. Se cita una sal de lidocaína como adecuada para esta pasta.

En la bibliografía se citan composiciones anestésicas locales finitas. Algunas composiciones están libres de disolvente. Por ejemplo, la Publicación de patente de Suecia Nº 352.239, de 27 de diciembre de 1972, a nombre de S.G. Davis et al., asignada a Astra Pharmaceutical Products, Inc., y basada en la solicitud de patente de Suecia Nº 17744/70, presentada el 30 de diciembre de 1970, describe una película de anestésico local que contiene hasta 50% de lidocaína en forma cristalizada microdispersa. En su forma final, esta composición carece de disolvente para el agente anestésico. La preparación se hace añadiendo una solución de lidocaína en un disolvente orgánico o una sal de adición de ácido en agua, bajo calentamiento y agitación, a una solución o suspensión de un material que forma película, a saber, carboximetil-celulosa, poli(alcohol vinílico) o una mezcla de poli(alcohol vinílico) y poli(vinil-pirrolidona) en agua, seguida de calentamiento para eliminar cualquier disolvente presente.

La patente de los EE.UU. Nº 4.900.552, otorgada a Sanvordeker et al., describe una película de tres láminas, adecuada para el suministro prolongado y sostenido de un ingrediente activo a una cavidad bucal. La película de tres láminas esta formada específicamente por una capa de base adhesiva a la mucosa e hidratable, una capa no adhesiva que sirve de reservorio y contiene el fármaco, y una película de vehículo impermeable al agua, colocada a modo de sándwich entre la capa de base y la capa reservorio, y unida a ellas.

El documento EP-A-0 250 187 describe una película delgada, capaz de adherirse a una superficie mucosa húmeda. Cantidades relativamente pequeñas de ingredientes inactivos están distribuidas en una capa de una matriz polímera soluble en agua o hinchable. Dicha matriz puede contener 2,85 a 5% de un plastificante, que se selecciona preferiblemente de glicoles como el propilenglicol y el poli(etilenglicol).

El documento WO 89/10740 describe también un parche anestésico para su uso en la boca, que comprende una matriz polímera hidrófila biocompatible, cargada con un anestésico, siendo dicha matriz capaz de adherirse directamente a la mucosa oral, sin un adhesivo. Estos parches se producen disolviendo el anestésico y la matriz polímera hidrófila en un disolvente inerte, extendiendo la solución resultante sobre un sustrato de colada por medio de una espátula y dejando que el disolvente se desprenda por evaporación.

Algunas composiciones anestésicas finitas contienen alcoholes polihidroxílicos como disolventes. Las patentes de los EE.UU. Nos. 4.572.832 y 4.695.465, otorgadas a Kigasawa, y 3.249.109, otorgada a Maeth, describen el uso de sistemas basados en una proteína soluble en agua, que incorporan anestésicos y que contienen también un agente de pegajosidad y un alcohol polihidroxílico.

Algunas composiciones finitas con agente anestésico tienen un adhesivo separado. La patente de los EE.UU. Nº 3.814.095, otorgada a Lubens, describe una almohadilla absorbente para la aplicación tópica de un agente anestésico que tiene un adhesivo periférico.

El glicerol se ha utilizado como plastificante para la goma karaya. Las patentes de los EE.UU. Nos. 4.307.717 y 4.675.009, otorgadas a Hymes et al., describen un fármaco en una fase sólida, formada de un polímero sintético y/o un polisacárido de cadena larga, natural o sintético, o una combinación de los mismos, y una fase líquida de agua o un alcohol, o una combinación de ambos. La cantidad de fármaco en la preparación (excluyendo el disolvente o el vehículo) es pequeña. Se señala que el polisacárido reticulado, plastificado con agua y/o un alcohol polihidroxílico, no es auto-adherente. Las formulaciones no incluyen ni un disolvente para el fármaco, ni un plastificante para el polisacárido.

Se conoce también la combinación de dos bases libres anestésicas locales con diferentes puntos de fusión. Se ha comunicado que, al mezclar las dos bases anestésicas, se forma una mezcla eutéctica que es líquida a temperatura ambiente, haciendo posible que se alcancen concentraciones más altas de las bases activas. La patente de los EE.UU. Nº 4.888.354, otorgada a Chang, se refiere a una combinación de la base libre y una sal de adición de ácido o una variedad de fármacos, típicamente en un vehículo líquido, para aumentar las tasas de penetración en la piel. Se mencionan anestésicos, junto con una lista de otros fármacos adecuados. Esta referencia enseña específicamente que se emplean las formas básica y de adición de ácido del mismo fármaco, en un vehículo.

La patente de los EE.UU. Nº 2.352.691, otorgada a Curtis, enseña el uso de sales de salicilato de ésteres de alcamina de ácido aminobenzoico, para mejorar la solubilidad en agua de los agentes anestésicos. En un ejemplo, esta referencia describe una solución de acetil-salicilato de procaína que contiene anestésicos insolubles tales como la benzocaína, butesina, ortoformo, o sus sales, en ciertos glicoles, que se combinan con un disolvente volátil, y se usan luego para saturar vendas de gasa u otros tejidos adecuados.

La patente de los EE.UU. Nº 2.142.537, otorgada a Tisza, describe un ungüento que contiene isoamil-hidrocupreína en combinación con un anestésico local de acción rápida, para vencer la irritación no deseable causada por el anestésico de acción prolongada de isoamil-hidrocupreína o sus sales. La preparación de Tisza combina agentes anestésicos de acción a corto y largo plazo.

La patente de los EE.UU. Nº 2.277.038, otorgada a Curtis, se refiere a preparaciones que contienen una mezcla de dos o más sales de agentes anestésicos que tienen diferentes valores del pH en solución, con lo que el valor del pH de la mezcla combinada en solución puede ajustarse para obtener un grado mayor de estabilidad de la solución, y a un pH relativamente más alto, un comienzo más rápido de la acción anestésica. Los agentes anestésicos de Curtis no están en forma muy dispersa y se emplean en una tela empapada de líquido.

Generalmente, se ha conseguido prolongar la anestesia obtenida con anestésicos tópicos, por adición de vasoconstrictores, tales como la catecolamina o epinefrina, que producen una constricción de los vasos sanguíneos. Puesto que las catecolaminas no son particularmente eficaces cuando se aplican tópicamente, tal prolongación tiene una utilidad mínima en el caso de anestésicos tópicos. Los inconvenientes principales de este enfoque son los efectos secundarios potencialmente adversos de las catecolaminas, y la propia prolongación.

Aunque se han propuesto muchas composiciones anestésicas locales, se ha descubierto que la incorporación de uno o más agentes anestésicos a un disolvente para el agente o agentes anestésicos, en un vehículo flexible y finito farmacéuticamente aceptable, permite una carga excepcionalmente alta de agente anestésico en el vehículo, haciendo posible un suministro más rápido del agente anestésico a la membrana dérmica y un mayor alcance de la anestesia, sin cristalización del agente o agentes anestésicos que puedan limitar la absorción por la piel y que puedan causar irritación de la piel u otra membrana dérmica.

Se ha encontrado también, de modo sorprendente, que pueden lograrse concentraciones del agente anestésico sustancialmente disuelto tan altas como 50% en peso, referido a la composición total, en un sistema en el que la adhesión del adhesivo no está dificultada. La prolongación de la anestesia puede así lograrse aumentando el período de tiempo en que la composición está aplicada, sin irritación perjudicial.

Las composiciones de la presente invención están en una forma conveniente para la aplicación tópica de los agentes anestésicos, haciendo así posible que dichos anestésicos penetren por la dermis, por ejemplo, a través de la piel intacta o de una membrana mucosa. Además, la acción anestésica está muy localizada. Puesto que el fármaco está sustancialmente microdisperso en el vehículo, se halla más fácilmente disponible para su penetración por la piel o la membrana dérmica.

Asimismo, se ha encontrado, de modo sorprendente, que el uso de dos agentes anestésicos locales diferentes, el primero en forma de base y el segundo en forma de sal de adición de ácido, en un vehículo adhesivo, finito y flexible, farmacéuticamente aceptable, que incluye un disolvente para los agentes anestésicos, permite alcanzar concentraciones de los agentes anestésicos en el producto final de hasta 50% en peso, en forma microdispersa, sin cristalización de los agentes anestésicos, que pueda causar irritación de la piel u otra membrana dérmica.

Por consiguiente, en una realización, la presente invención está en una forma conveniente para la aplicación tópica de los agentes anestésicos, que hace así posible que dichos anestésicos penetren por la piel intacta o las membranas mucosas y produzcan un efecto muy localizado. Además, la combinación de las formas de sal y base da como resultado ventajoso un comienzo rápido de la acción anestésica, con un efecto anestésico prolongado.

Sumario de la invención

La invención se refiere a una composición de un bioadhesivo, flexible y finita, para aplicación tópica, que comprende:

- una cantidad terapéuticamente eficaz de, al menos, un anestésico local u otro agente farmacéuticamente activo, que está en forma sólida a la temperatura ambiente y presión ambiente;

- un disolvente farmacéuticamente aceptable para el anestésico u otro agente farmacéuticamente activo, en una cantidad de 20 a 53% en peso, referido al peso de toda la composición, incluyendo dicho disolvente 10 a 30% en peso, referido al peso de toda la composición, de un plastificante para el bioadhesivo, en el que el disolvente y el plastificante son diferentes el uno del otro;

- en mezclamiento con el agente anestésico u otro agente farmacéuticamente activo en el disolvente, goma karaya o goma tragacanto, en una cantidad de 20 a 50% en peso, referido al peso de toda la composición;

estando dicha composición sustancialmente libre de agua y siendo sustancialmente insoluble en agua y auto-adhesiva; y estando presente en la composición el agente farmacéuticamente activo en una forma no cristalizada.

En otra realización, la composición flexible y finita de la invención comprende un agente farmacéuticamente activo que consta de dos agentes anestésicos, a saber:

- una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente anestésico local en forma de base;

- una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente anestésico local diferente, en forma de sal de adición de ácido.

Las composiciones de la invención pueden incluir además un material de soporte que configura el tamaño y forma de una dosis individual de la composición.

Las composiciones de esta invención permiten una carga mucho mayor de fármaco que las formas de dosificación convencionales. Esta carga, en el caso de agentes anestésicos, puede dar como resultado un alcance (profundidad) de la anestesia que insensibiliza los dientes cuando se aplica bucalmente, un resultado que no es típico de una crema o ungüento anestésico tópico.

Descripción detallada de la invención

Esta invención proporciona una composición que se adhiere a un área de la piel o mucosa, y permite el suministro, a niveles elevados, de un agente o una combinación de agentes farmacéuticos, para producir un efecto local o sistémico, a lo largo de un período prolongado de tiempo.

Conforme a una realización de la presente invención, se crea una solución de un anestésico local con un disolvente para el anestésico, que contiene un plastificante para el adhesivo, mezclado con un bioadhesivo de polisacárido farmacéuticamente aceptable, en una forma finita y flexible, para aplicación tópica a la piel o la membrana dérmica de un mamífero.

Conforme a otra realización de la presente invención, se crea una combinación de agentes anestésicos locales, un disolvente para los agentes anestésicos y un vehículo flexible, preferiblemente adhesivo, farmacéuticamente aceptable, para aplicación tópica a la piel o mucosa de un mamífero.

Los agentes anestésicos de esta invención son los conocidos, o de un tipo conocido, en la técnica. Las bases anestésicas locales abarcadas por esta invención son bases orgánicas débiles, que son de naturaleza lipófila y, por consiguiente, poco solubles en agua. Sin embargo, estas bases reaccionarán con ácidos orgánicos o inorgánicos para formar sales de adición de ácido, ácidas y solubles en agua.

La forma de base y la forma de sal del agente anestésico incorporadas a la composición de la combinación de esta invención, deben ser agentes anestésicos diferentes, si se quiere lograr la máxima duración del efecto anestésico. El término "diferente" significa que la forma de sal de cualquier combinación no es una sal de la forma de base empleada en dicha combinación.

Los agentes anestésicos locales adecuados para su uso en la práctica de esta invención incluyen amidas y ésteres. Ejemplos de las amidas son la lidocaína, prilocaína, mepivacaína, bupivacaína, dibucaína y etidocaína. Los ésteres incluyen procaína, tetracaína, propoxicaína, cloroprocaína, benzocaína, picrato de butambén, cocaína, hexilcaína, piperocaína, oxiprocaína y proparacaína. Otros anestésicos locales adecuados para su uso en la práctica de esta invención incluyen la ciclometicaína, dimetisoquina, ketocaína, diperodón, diclonina y pramoxina, todos ellos administrados típicamente en la forma de sales de adición de ácido de hidrocloruro o sulfato.

Las sales de adición de ácido de la presente invención son sales orgánicas o inorgánicas cualesquiera, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables. Sales inorgánicas típicas son los haluros hidrogenados, especialmente los hidrocloruros, los carbonatos, boratos, fosfatos, sulfatos, sulfatos de hidrógeno, hidrobromuros, nitratos, sulfuros y arseniatos. Sales orgánicas típicas son las sales de ácidos mono- y policarboxílicos, tales como el citrato, tartrato, malato, cinamato, oxalato, formiato, succinato y ftalatos.

Los disolventes para los agentes anestésicos u otros fármacos son sustancias no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, preferiblemente líquidos, que no afectan negativamente, de modo sustancial, a las propiedades de adhesión del sistema y en los que los agentes anestésicos u otros fármacos son completamente solubles, en las cantidades empleadas. Preferiblemente, el disolvente es un alcohol polihidroxílico o es principalmente un alcohol de esta clase o una combinación de alcoholes polihidroxílicos, particularmente cuando el adhesivo es una goma. El término alcohol polihidroxílico significa cualquier poliol orgánico. Otros disolventes adecuados incluyen ácidos carboxílicos y sus derivados y análogos, tales como ácidos grasos, por ejemplo, ácido oleico, ácido linoleico, ácido cáprico y similares, así como ésteres grasos o alcoholes y cetonas tales como la poli(vinil-pirrolidona). Otros disolventes adecuados incluyen otros disolventes no tóxicos y no volátiles, empleados comúnmente en las composiciones dérmicas o transdérmicas, para disolver compuestos similares. Como es evidente para un experto en la técnica, el concepto de disolvente adecuado varía con la solubilidad del fármaco en cuestión.

Los alcoholes polihidroxílicos arriba mencionados pueden incluir los que tienen 2 a 6 grupos hidroxilo alcohólicos. Tales alcoholes polihidroxílicos incluyen glicoles, trioles y polioles que tienen 4 a 6 grupos hidroxilo alcohólicos. Típicos entre dichos glicoles son los glicoles que contienen 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, poli(etilenglicol) (peso molecular medio aproximadamente 200 a 8.000, preferiblemente aproximadamente 200 a 6.000), dipropilenglicol, hexilenglicol, poli(oxietileno), poli(propilenglicol), sorbitol y similares. Los ejemplos de los trioles citados incluyen glicerol, trimetilol-propano. Los polioles mencionados se ejemplifican por los cicloalcanopolioles, tales como los polioles derivados de monosacáridos, como el sorbitol. Estos alcoholes polihidroxílicos pueden emplearse solos o en combinación (preferiblemente, de dos o tres). Así por ejemplo, se emplea glicerol solo o una mezcla de glicerol y butilenglicol. En general, cuando se utiliza un agente anestésico, especialmente una base anestésica, hay límites para las cantidades de alcoholes polihidroxílicos lipófilos que contienen más de dos grupos hidroxilo alcohólicos, que pueden estar presentes en el disolvente sin llegar a precipitar el fármaco en forma de cristales.

Entre los alcoholes polihidroxílicos mencionados, pueden usarse libremente los que satisfagan los requerimientos que sean relevantes para el ajuste y mantenimiento de la suavidad del fármaco externo de la invención, así como para la compatibilidad y capacidad de dispersión conjunta con los otros componentes, y que proporcionen una consistencia adecuada a la composición. Se prefieren generalmente los que son bajos en volatilidad y plásticos, siendo a este respecto disolventes adecuados, conforme a la invención, el dipropilenglicol, glicerol, propilenglicol, butilenglicol y sorbitol. Puesto que el disolvente ha de permanecer, al menos en parte, en la composición, el disolvente debe incluir componentes que no se volatilicen de modo sustancial en las condiciones de secado usadas al preparar la composición. En otras palabras, el disolvente para el fármaco debe ser no volátil.

La selección del disolvente para un agente anestésico solo o una combinación de agentes anestésicos, en forma de base libre o en forma de sal de adición de ácido, depende de la forma del agente anestésico, a saber, si se encuentra en forma de base libre o de sal de adición de ácido. Los disolventes para la forma salina del agente anestésico son disolventes orgánicos polares. Los disolventes orgánicos polares son preferiblemente alcoholes polihidroxílicos, como se ha discutido anteriormente. Otros diversos disolventes adecuados para la forma de base o la forma de adición de ácido del agente anestésico, son aquellos disolventes que se sabe que disuelven a una de ellas o a los dos tipos de formas, incluyendo cetonas cíclicas tales como la 2-pirrolidona, N-(2-hidroxietil)-pirrolidona, N-metil-pirrolidona, 1-dodecilaza-cicloheptan-2-ona y otras alquil-azacicloalquil-2-onas N-sustituidas (azonas), dimetil-formamida y dimetilsulfóxido.

Otros disolventes adecuados para la forma de base libre del agente anestésico son los compuestos que desordenan la envoltura celular, conocidos como útiles en las preparaciones farmacéuticas tópicas; se cree que tales compuestos ayudan a la penetración por la piel, al desordenar la estructura lipídica de las envolturas de las células del stratum corneum. Algunos de estos compuestos están, en general, abarcados por la fórmula:

R-X

en la que R un alquilo de cadena lineal de aproximadamente 7 a 16 átomos de carbono, un alquenilo no terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono o un alquilo de cadena ramificada de aproximadamente 13 a 22 átomos de carbono; y X es -OH, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -OCOCH_{3}, -SOCH_{3}, -P(CH_{3})_{2}O, -COOCH_{2}H_{4}OC_{2}H_{4}OH, -COOCH(CHOH)_{4}CH_{2}OH, -COOCH_{2}CHOHCH_{3}, -COOCH_{2}CH(OR'')CH_{2}OR'', -(OCH_{2}CH_{2})_{m}OH, -COOR' o –CONR'_{2}, donde R es -H, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -C_{3}H_{7} o –C_{2}H_{4}OH; R'' es -H o un alquenilo no terminal de aproximadamente 7 a 22 átomos de carbono; y m es un número entero positivo de 2 a 6; con tal que si R'' es un alquenilo y X es -OH o -COOH, hay al menos un doble enlace en la configuración cis.

Aunque la cantidad exacta del alcohol o alcoholes polihidroxílicos en la composición depende de la naturaleza de los otros componentes, y por tanto, no puede establecerse en términos específicos, la proporción puede estar comprendida entre 20 y 53% en peso, referido al peso de toda la composición.

El disolvente incluye de 10% a 30%, referido al peso de toda la composición, de un alcohol polihidroxílico del que se sepa que es plastificante del vehículo bioadhesivo. Un plastificante particularmente útil es el glicerol.

Las concentraciones altas de fármaco microdisperso, por ejemplo, de agente anestésico, de esta invención, se consiguen típicamente mezclando los agentes anestésicos con el disolvente, preferiblemente a una temperatura elevada, por ejemplo, aproximadamente 70º a 100ºC, para obtener una mezcla, preferiblemente una solución, de los agentes anestésicos, que se añade luego al adhesivo farmacéuticamente aceptable.

Preferiblemente el agente anestésico se disuelve sustancialmente en el disolvente, de tal modo que, cuando se mezcla con el adhesivo, el anestésico queda microdisperso en la composición. El término "microdisperso" se entiende que significa que en el disolvente, y después en el vehículo, hay una dispersión íntima del agente anestésico a nivel molecular o iónico, de tal modo que no pueden detectarse cristales del agente anestésico usando un microscopio de unos 25 aumentos. El agente farmacéuticamente activo, como tal, está en forma "no cristalizada" en las composiciones de la presente invención.

Se ha descubierto que las concentraciones altas de una combinación de agentes anestésicos microdispersos, a saber, hasta 50% en peso de la composición finita y flexible, requieren el uso de un disolvente como el aquí descrito. La omisión del disolvente en el procedimiento del Ejemplo 1, que figura más adelante, suministra un producto que está lleno de cristales o una masa cristalina.

En realizaciones particularmente preferidas de esta invención, el agente anestésico local en forma de base libre se selecciona del grupo que consta de lidocaína, procaína, propoxicaína, mepivacaína, prilocaína, diclonina, pramoxina, benzocaína y cloroprocaína. La forma salina es preferiblemente una sal seleccionada del grupo que consta de sales de prilocaína, tetracaína, bupivacaína, diclonina, dibucaína, etidocaína y lidocaína. Las bases y sales mencionadas pueden emplearse solas o en combinación con otras bases y sales anestésicas, según se necesite para conseguir niveles terapéuticamente eficaces cuando se administran por vía transdérmica.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que significa la cantidad de fármaco que es suficiente, como mínimo, para producir un efecto terapéutico, por ejemplo, un efecto anestésico, cuando se aplica tópicamente. Estas cantidades se conocen en la técnica o pueden determinarse por métodos conocidos en la técnica, y tienen típicamente valores desde aproximadamente 1 a 20.000 mg por persona adulta y preferiblemente unos 10 a 10.000 mg, y con máxima preferencia tienen valores desde aproximadamente 20 a 5.000 mg del agente anestésico por aplicación, dependiendo de los agentes anestésicos elegidos y de si el sitio de aplicación es piel o membrana mucosa. El único límite superior a la cantidad de anestésico en la composición es que la preparación esté sustancialmente libre de cristales de agente anestésico u otro fármaco y que la cantidad de disolvente empleado no sea suficiente para afectar de forma no deseada a las propiedades adhesivas de la composición global. Por consiguiente, el agente anestésico de un solo ingrediente contiene como mínimo una cantidad terapéuticamente eficaz de agente anestésico dentro del intervalo mencionado.

La concentración así como la cantidad de anestésico por centímetro cuadrado pueden variarse independientemente para conseguir el efecto deseado. Concentraciones más altas de base anestésica contenidas en una forma de dosificación de espesor disminuido, darán como resultado un anestésico de comienzo rápido y corta duración. Concentraciones altas de la base anestésica contenidas en una forma de dosificación de espesor aumentado (más mg de anestésico por centímetro cuadrado) darán como resultado una anestesia potente de comienzo rápido y larga duración. Concentraciones bajas de la base anestésica en una forma de dosificación de espesor disminuido darán como resultado una anestesia suave de comienzo más largo y corta duración. Concentraciones bajas de la base anestésica contenidas en una forma de dosificación de espesor aumentado producirán una anestesia suave de comienzo más largo y mayor duración. Como se muestra en la explicación que antecede, la capacidad de variar la concentración de anestésico desde un valor muy bajo (aproximadamente 1%) a un valor alto (40% o más), referido a la composición total, cuando se combina con la capacidad de realizar una aplicación delgada (aproximadamente 0,025 mm) o gruesa (aproximadamente 12,7 mm o más), hacen posible que el profesional que aplica la invención pueda variar la dosificación del sistema, según se necesite para sitios anatómicos particulares de interés.

Por regla general, en el caso de una aplicación a la mucosa, el fármaco anestésico seleccionado, su concentración y espesor, y la duración de la aplicación, se determinan basándose en la capacidad del anestésico para penetrar por la mucosa y para alcanzar una efectividad máxima dentro de aproximadamente 2 a 30 minutos. La duración del efecto del anestésico sobre la mucosa oral debe estar comprendida entre aproximadamente 2 y 240 minutos, dependiendo del agente anestésico seleccionado, la concentración del anestésico y el espesor de la aplicación. También pueden seleccionarse duraciones mayores o menores, según se necesiten, como será evidente para un experto en la técnica.

La relación entre la forma de base libre y la forma salina en la composición alternativa de esta invención, dependerá de varios factores, a saber: (i) la identidad de la sal y la base empleadas; (ii) la duración deseada para la acción; y (iii) la rapidez deseada para el efecto anestésico. Como regla general en el caso de una aplicación mucosa, las relaciones de base a sal son tales que la forma de base libre debe preferiblemente penetrar por la mucosa y alcanzar su efectividad máxima dentro de un período de aproximadamente 2 a 30 minutos, mientras que la forma salina debe preferiblemente penetrar por la mucosa y alcanzar su efectividad máxima dentro de un período de aproximadamente 10 a 75 minutos. La duración del efecto de estas formas sobre la mucosa oral estará comprendida entre aproximadamente 2 y 240 minutos, dependiendo de la combinación de base y sal seleccionada y de la duración del tiempo de aplicación.

La expresión "comienzo de la anestesia" se entiende que significa el tiempo transcurrido hasta su efecto máximo sobre los nervios individuales. El comienzo de la anestesia depende principalmente de la solubilidad en lípidos, tamaño molecular y cantidad de forma no ionizada disponible del anestésico local. Así, un anestésico con una alta solubilidad en lípidos o un bajo pK_{a}, o que cumpla ambos requisitos, tiene un comienzo más rápido de la anestesia.

La expresión "duración de la anestesia", tal como se usa en la presente invención, significa el período de tiempo durante el cual el anestésico local bloquea de forma medible la conducción por los nervios. Su valor depende sobre todo de los factores mencionados para el comienzo de la anestesia, así como del alcance de la unión del agente anestésico a las proteínas.

El agente anestésico en forma de base libre puede penetrar por la piel intacta hasta un grado limitado, y penetrará más rápidamente por la piel si las capas de queratina han experimentado abrasión. En el caso de la mucosa oral, la base anestésica penetrará mucho más fácilmente, debido a la diferente composición queratínica y la diferencia resultante en hidrofilidad, en comparación con el stratum corneum de la piel intacta.

Por regla general, las formas salinas de los anestésicos mencionados no penetran apreciablemente por la piel intacta, pero la forma de base no ionizada sí que penetra hasta un grado limitado. Ambas formas, la de sal y la de base, penetrarán por las capas de queratina sometidas a abrasión. La sal, así como la base, penetrarán, en distinto grado, por la mucosa bucal, debido a la hidrofilidad de la mucosa bucal, en comparación con el stratum corneum de la piel intacta. Generalmente, cuanto mayor es el contenido de lípidos de la membrana mucosa, más rápidamente será absorbida la forma de base del agente anestésico. Por tanto, cuando la composición se emplea para aplicarla a la mucosa oral o bucal, debe tomarse en consideración el diferente contenido de lípidos de la encía y de la mucosa alveolar para obtener la velocidad de penetración óptima.

Aunque los solicitantes no pretenden estar subordinados a ninguna teoría o mecanismo de operación propuesto, se cree que la base que es soluble en lípidos tiene un comienzo rápido de la anestesia, porque entra por la membrana lipo-proteica del nervio, impidiendo la despolarización y el intercambio de iones implicados en la conducción del estímulo. En cambio, la sal que no es soluble en lípidos, sólo penetra por la membrana lipo-proteica del nervio después que la capacidad de tamponamiento del tejido de la piel o mucosa convierte la sal en la base, siendo el resultado final un comienzo retardado de la anestesia.

Las sales de esta invención se seleccionan en la composición de la combinación sobre tomando como base el comienzo de la anestesia y la duración de la anestesia. El ajuste de la relación de base a sal afecta al comienzo relativo así como a la duración de la acción anestésica. Cuanto mayor es la cantidad de agente anestésico que tiene un comienzo rápido de acción, más corto es el comienzo de la anestesia. Análogamente, cuanto mayor es la cantidad de agente anestésico que tiene una duración prolongada de la anestesia, más prolongada es la duración de la anestesia. Pueden usarse más de dos agentes anestésicos para conseguir un espectro de actividad más amplio. Además, la composición puede incluir otros fármacos utilizados de modo concomitante.

Generalmente, la concentración de agente anestésico solubilizado puede estar comprendida, referida a pesos, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 50% o más, preferiblemente entre 2,5 y 40% y más preferiblemente entre 5 y 30% del peso total de la composición. En una realización preferida de la combinación de esta invención, la concentración de base disuelta es 20% en peso de la composición total. La base utilizada en la realización preferida, para una preparación de un solo ingrediente, es la lidocaína.

Generalmente, para las sales de hidrocloruro, la relación en peso de base a sal es aproximadamente 90:10 a aproximadamente 60:40, preferiblemente aproximadamente 75:25 a aproximadamente 60:40, y más preferiblemente aproximadamente 70:30 a aproximadamente 60:40. Para otras sales, las relaciones son comparables, basadas en cantidades molares relativas. En una realización preferida de la invención, la relación de base a sal es aproximadamente 2:1. La base utilizada en la realización preferida es lidocaína y la sal preferida es una sal de prilocaína, bupivacaína, diclonina, mepivacaína o tetracaína, preferiblemente la sal de hidrocloruro.

La Tabla 1 que figura a continuación resume el máximo y la duración de la acción de anestésicos locales seleccionados, basados principalmente en su aplicación a la piel o membranas mucosas:

TABLA 1

Anestésico	Dosis mínima	Dosis máxima	Efecto máximo	Duración del efecto
local	de adulto	de adulto (mg)	(minutos)	(minutos)
Dibucaína		25	<15	120-240
Lidocaína		750	2-5	30-60
Benzocaína		5000	1	30-60
Cocaína		50	2-5	30-120
Tetracaína		50	3-8	30-60
Diclonina		100	<10	<60
Pramoxina		200	3-5	ND
ND: No disponible.
Fuente: Drug Facts and Comparisons, edición de 1990, J.B.
Lippincott Company, St. Louis, MO, pág. 601.

En general, la velocidad relativa de comienzo de la anestesia y la duración de la anestesia para cualquier forma determinada de agente anestésico está disponible en la bibliografía o puede calcularse por medio de ensayos estándar.

El tiempo de comienzo, así como la duración de la anestesia, variarán de un individuo a otro, y también tomando como base el sitio de aplicación. Cuando la composición se aplica a tejidos dérmicos muy queratinizados, el comienzo de la anestesia puede representar tanto como 2 a 4 horas.

La composición de esta invención puede fabricarse por numerosos métodos conocidos en la técnica, que permiten conseguir un agente anestésico microdisperso, incluyendo la extrusión, moldeo, colada en un disolvente, aplicación de un revestimiento y todos los demás métodos que emplean un disolvente para dispersar el fármaco en un vehículo antes de dar forma al vehículo.

Contrariamente al método típico de fabricación de un fármaco en un adhesivo que contiene un disolvente, la preparación no se seca en tal medida que fuerce la separación del disolvente del adhesivo o se utiliza un disolvente que no se evapore sustancialmente en las condiciones de fabricación. La composición en cuestión puede aplicarse luego a un soporte flexible o a una combinación de soportes, que servirá para definir el tamaño y forma de una dosis individual de la composición. Tal soporte puede ser un material tridimensional tal como papel, una tela no tejida o una sustancia polímera natural o sintética. Los métodos de aplicar soportes son bien conocidos en la técnica y comprenden procesos que incluyen la barra de Mayer, el grabado y el rodillo con espátula. La elaboración ulterior de los soportes puede incluir el uso de un equipo convertidor para corte con troquel.

La forma de dosificación acabada será sustancialmente oclusiva frente al paso del agua in vivo.

Por ejemplo, los agentes anestésicos se disuelven en un disolvente, preferiblemente un alcohol polihidroxílico, y la mezcla resultante se añade luego a un adhesivo antes de ponerla sobre la forma o soporte flexible. La forma final en la que se aplicará la composición de la invención depende del sitio anatómico de aplicación.

La expresión "flexible y finito", referida al vehículo farmacéuticamente aceptable, se entiende que significa un sólido capaz de adaptarse a una superficie con la que se pone en contacto y capaz de mantener el contacto de modo que se facilite la aplicación tópica sin ninguna respuesta fisiológica adversa, y que pueda usarse para constituir las presentes composiciones en su forma sólida preferida sin que se descompongan apreciablemente por contacto con el agua durante su administración a un paciente.

Una característica importante de la presente invención se refiere al carácter de sustancialmente libre de agua e insoluble en agua que tiene la composición. La expresión "sustancialmente libre de agua" significa que la preparación contiene menos de aproximadamente 10% en peso de agua, y preferiblemente menos de 5%, y con máxima preferencia menos de 3%. En general, es deseable evitar por completo la adición de agua y eliminar, hasta donde sea posible, la presencia de agua en los otros ingredientes de la composición. La expresión "sustancialmente insoluble en agua" significa que la composición se mantiene "finita" y no se despega, en general, de la piel u otra membrana dérmica en el sitio de aplicación y bajo las condiciones de uso consideradas como normales, durante un período de, al menos, 3 horas. Las ventajas que se derivan del carácter de sustancialmente libre de agua e insoluble en agua de las composiciones de la presente invención, incluyen el logro de concentraciones más altas del fármaco. Otra ventaja de estas composiciones es minimizar la precipitación del fármaco en forma de cristales, la cual precipitación afecta al tratamiento de la composición, afecta a la velocidad de suministro de los fármacos y, en ciertos casos, puede afectar a la sensibilidad al fármaco, del sujeto que ha de ser tratado.

Los vehículos bioadhesivos adecuados incluyen polisacáridos tales como la goma karaya, goma tragacanto, pectina, goma de guar, celulosa y derivados de la celulosa, tales como metil-celulosa, propil-celulosa, acetato de celulosa y similares, que pueden adherirse a la dermis, preferiblemente a la mucosa. El adhesivo puede ser modificado de modo que se adhiera al tejido de la piel o mucosa, dependiendo del sitio de aplicación proyectado.

El término "bioadhesivo", tal como se usa en la presente invención, significa un adhesivo que se une, de preferencia fuertemente, a una superficie biológica viva o recién desprovista de vida, tal como el tejido de la piel o mucosa, tras la hidratación. En realidad, para calificar a una sustancia de bioadhesivo, debe ser capaz de mantener su adhesión en situación de humedad, en los ambientes in vivo o in vitro. La composición final de la presente invención es "auto-adhesiva", en el sentido de que se une al sitio de interés sin necesidad de reforzar su unión por medio de otro adhesivo que se aplique a la composición.

La fuerza de adherencia puede medirse por ensayos estándar de medida de dicha fuerza, por ejemplo, en dinas por centímetro cuadrado, como se describe en el documento US 4.615.697.

Los bioadhesivos adecuados incluyen polisacáridos naturales o sintéticos. El término "polisacárido", tal como se usa en la presente invención, significa un carbohidrato descomponible por hidrólisis en dos o más moléculas de monosacáridos naturales o sintéticos o sus análogos o derivados. Los polisacáridos adecuados incluyen derivados de la celulosa tales como la metil-celulosa, acetato de celulosa, carboximetil-celulosa, hidroxietil-celulosa y similares. Otros bioadhesivos adecuados son la pectina, una mezcla de sacarosa sulfatada e hidróxido de aluminio, gomas de polisacáridos hidrófilos, tales como exudados naturales de plantas, incluyendo la goma karaya, goma ghatti, goma tragacanto, goma de xantano, goma jaraya y similares, así como gomas de semillas tales como la goma de guar, goma de semillas de algarroba, goma de semillas de zaragatona y similares.

Además de los ingredientes citados, pueden también incorporarse otros aditivos, seleccionados de entre los diversos aditivos farmacéuticamente aceptables, disponibles para los expertos en la técnica. Estos aditivos incluyen aglomerantes, estabilizantes, conservantes, mejoradores de la penetración, agentes de sabor y pigmentos. En la realización preferida, las composiciones de la presente invención contienen también un aglomerante o emulsionante tal como la lecitina, que promueve la dispersión de los otros ingredientes que tienen diferentes solubilidades, mejorando así la consistencia uniforme de la composición final.

La composición se administra en tamaños apropiados, que tienen típicamente un área de su superficie de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 cm^{2} ó convenientemente 0,2 a 100 cm^{2}. El agente anestésico se carga en la composición a una concentración tan alta como sea necesario para llevar a cabo la terapia, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg/cm^{2} a aproximadamente 50 mg/cm^{2} o más.

En general, la composición puede tener los siguientes tipos y cantidades de ingredientes:

Ingrediente	Intervalo típico	Intervalo preferido	Intervalo óptimo
	(% en peso)	(% en peso)	(% en peso)
Adhesivo	15 a 60	20 a 50	20 a 35
Disolvente	2 a 75	5 a 70	20 a 40
(plastificante incluido	1 a 50	5 a 50	10 a 30
en disolvente)
Agente anestésico	1 a 50	5 a 40	10 a 30
\hskip0,5cm (un solo ingrediente)
Agente anestésico	1 a 50	5 a 40	10 a 30
\hskip0,5cm (varios ingredientes)
\hskip0,5cm (a) Base anestésica	0,70 a 50	5 a 40	7 a 20
\hskip0,5cm (b) Sal anestésica	0,3 a 25	2 a 30	3 a 20

En una realización, la composición de bioadhesivo, flexible y finita, para aplicación tópica, comprende:

- una cantidad terapéuticamente eficaz de, al menos, un agente farmacéuticamente activo que esté en forma sólida a la temperatura ambiente y presión ambiente;

- un disolvente farmacéuticamente aceptable para el agente farmacéuticamente activo, en una cantidad de 20 a 53% en peso, referido al peso de toda la composición, incluyendo dicho disolvente 10 a 30% en peso, referido al peso de toda la composición, de un plastificante para el bioadhesivo;

en mezclamiento con el agente farmacéuticamente activo en el disolvente, goma karaya o goma tragacanto, en una cantidad de 20 a 50% en peso, referido al peso de toda la composición;

en donde la composición está sustancialmente libre de agua y es sustancialmente insoluble en agua y auto-adhesiva; y en donde el agente farmacéuticamente activo está presente está presente en una forma no cristalizada en la composición.

En otra realización, el agente farmacéutico comprende:

una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente anestésico local en forma de base y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo agente anestésico local diferente, en forma de sal.

Preferiblemente, el disolvente farmacéuticamente aceptable está en una cantidad de 20 a 53% en peso, referido al peso de toda la composición, de la cual el plastificante representa 10 a 30% en peso, referido al peso de toda la composición, y el vehículo bioadhesivo está en una cantidad de 20 a 34% en peso, referido al peso de toda la composición. Más preferiblemente, la composición consta de 20 a 34% en peso de goma karaya, 20 a 53% en peso de, al menos, un glicol y 10 a 25% en peso de base de lidocaína, y consta además de un aglomerante o emulsionante, en cantidad suficiente para unir a los otros ingredientes.

Los siguientes ejemplos describen con más detalle la presente invención y se emplean con fines de ilustración. El porcentaje (%) que se usa en estos ejemplos se refiere a porcentaje de la formulación líquida, referido a peso/peso (p/p) y las temperaturas se dan en grados centígrados (ºC).

Ejemplo 1

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	21
Aglomerante (lecitina)	11
Disolvente (propilenglicol)	7
Disolvente/plastificante (glicerol)	19
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	28
Sal de agente anestésico	14
\hskip0,5cm (hidrocloruro de prilocaína)

El producto final se fabrica mezclando primero la base de lidocaína, hidrocloruro de prilocaína, propilenglicol, lecitina y glicerol, a aproximadamente 70 a 90ºC, hasta que todo el fármaco se ha disuelto. La solución se enfría luego a una temperatura de 20 a 35ºC , antes de añadir la goma karaya. Una vez que se ha añadido la goma karaya, la composición final se aplica a un material de soporte adecuado, tal como una película de poliéster no tejida (por ejemplo, la película vendida bajo la marca comercial Sontara 8100, fabricada por DuPont de Nemours, E.I. and Co., Wilmington, DE), y se calienta a aproximadamente 100ºC para acelerar la formación del gel en su forma finita final.

Ejemplo 2

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	30
Disolvente/plastificante (glicerol)	30
Disolvente (propilenglicol)	39
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	0,7
Sal de agente anestésico	0,3
\hskip0,5cm (hidrocloruro de prilocaína)

Se utiliza el procedimiento expuesto en el Ejemplo 1, con las sustituciones de cantidades apropiadas para preparar esta formulación.

Ejemplo 3

Ingrediente	%(p/p)
Adhesivo (goma karaya)	21
Aglomerante (lecitina)	4
Disolvente (propilenglicol)	3
Disolvente (alcohol isocetílico)	7
Disolvente/plastificante (glicerol)	26
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	26
Sal de agente anestésico	13
\hskip0,5cm (hidrocloruro de tetracaína)

Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 1, con la sustitución adecuada de ingredientes, para preparar esta formulación.

Ejemplo 4

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	27
Disolvente (propilenglicol)	29
Disolvente/plastificante (glicerol)	4
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	28
Sal de agente anestésico	12
\hskip0,5cm (hidrocloruro de diclonina)

Ejemplo 5

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	26
Aglomerante (lecitina)	10
Disolvente (propilenglicol)	7
Disolvente (butilenglicol)	17
Disolvente/plastificante (glicerol)	10
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	20
Sal de agente anestésico	10
\hskip0,5cm (hidrocloruro de diclonina)

Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 1, con la sustitución adecuada de ingredientes para preparar esta formulación.

Ejemplo 6

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	27
Aglomerante (lecitina)	12
Disolvente (propilenglicol)	8
Disolvente/plastificante (glicerol)	13
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	27
Sal de agente anestésico	13
\hskip0,5cm (hidrocloruro de bupivacaína)

Ejemplo 7

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	27
Aglomerante (lecitina)	12
Disolvente (propilenglicol)	8
Disolvente/plastificante (glicerol)	13
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	13
Sal de agente anestésico	27
\hskip0,5cm (hidrocloruro de bupivacaína)

Ejemplo 8

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	21
Aglomerante (lecitina)	11
Disolvente (propilenglicol)	7
Disolvente/plastificante (glicerol)	19
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	28
Sal de agente anestésico	14
\hskip0,5cm (hidrocloruro de mepivacaína)

Ejemplo 10

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma karaya)	24
Disolvente (propilenglicol)	3
Disolvente/plastificante (glicerol)	14
Disolvente (alcohol isocetílico)	7
Aglomerante (lecitina)	4
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	32
Sal de agente anestésico	16
\hskip0,5cm (hidrocloruro de tetracaína)

La formulación citada se prepara por un procedimiento que es análogo al expuesto en el Ejemplo 1.

La adición de hasta 2% en peso de agua a esta formulación no produjo la precipitación del (de los) agente(s) anestésico(s) antes de la adición de la goma karaya. La adición de 3% a 10% de agua produce una precipitación creciente, que al 10% de agua da como resultado una masa cristalina.

Ejemplo 11

Ingrediente	% (p/p)
Adhesivo (goma tragacanto)	24
Adhesivo (pectina)	5
Disolvente (propilenglicol)	12
Disolvente/plastificante (glicerol)	12
Base de agente anestésico (base de mepivacaína)	35
Sal de agente anestésico	12
\hskip0,5cm (hidrocloruro de lidocaína)

La formulación citada se prepara por un procedimiento análogo al del Ejemplo 1.

Ejemplo 12

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	33
Aglomerante (lecitina)	9
Disolvente (propilenglicol)	6
Disolvente (dipropilenglicol)	15
Disolvente/plastificante (glicerol)	17
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	20

El producto final se fabrica mezclando primero la base de lidocaína, lecitina, propilenglicol, dipropilenglicol y glicerol, a aproximadamente 70 a 90ºC, hasta que todo el fármaco se ha disuelto. La solución se enfría luego a una temperatura de aproximadamente 20 a 40ºC, antes de añadir la goma karaya. Una vez que se ha añadido la goma karaya, la composición final se aplica a un material de soporte adecuado, tal como una película de poliéster no tejida (por ejemplo, la película vendida bajo la marca comercial Sontata 8100, fabricada por DuPont de Nemours, E.I. and Co., Wilmington, DE), y se calienta a aproximadamente 70 a 130ºC para acelerar la formación del gel en su forma sólida final. Este gel puede aplicarse directamente a la mucosa oral o cubrirse con un adhesivo de contacto de la piel, para su adhesión a la piel.

Ejemplo 13

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	33
Aglomerante (lecitina)	5
Disolvente (propilenglicol)	7
Disolvente (dipropilenglicol)	12
Disolvente/plastificante (glicerol)	33
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	10

Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 11, con la sustitución adecuada de ingredientes para preparar esta formulación.

Ejemplo 14

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	33
Aglomerante (lecitina)	5
Disolvente (propilenglicol)	7
Disolvente (dipropilenglicol)	12
Disolvente/plastificante (glicerol)	36
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	5

Ejemplo 15

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	30
Aglomerante (lecitina)	9
Disolvente (propilenglicol)	6
Disolvente (dipropilenglicol)	15
Disolvente/plastificante (glicerol)	15
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	25

Ejemplo 16

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	20
Aglomerante (lecitina)	9
Disolvente (propilenglicol)	6
Disolvente (dipropilenglicol)	10
Disolvente/plastificante (glicerol)	10
Disolvente (alcohol bencílico)	5
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	40

Ejemplo 17

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	25
Aglomerante (lecitina)	8
Disolvente (alcohol isocetílico)	5
Disolvente (propilenglicol)	12
Disolvente/plastificante (glicerol)	10
Base de agente anestésico (base de prilocaína)	40

Ejemplo 18

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	25
Aglomerante (lecitina)	4
Disolvente (propilenglicol)	6
Disolvente (alcohol bencílico)	10
Disolvente (dipropilenglicol)	10
Disolvente/plastificante (glicerol)	5
Base de agente anestésico (base de tetracaína)	40

Ejemplo 19

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	30
Aglomerante (lecitina)	8
Disolvente (propilenglicol)	12
Disolvente (dipropilenglicol)	25
Disolvente (alcohol bencílico)	5
Disolvente/plastificante (glicerol)	10
Base de agente anestésico (base de dibucaína)	10

Ejemplo 20

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma karaya)	28
Bioadhesivo (Carbopol 934, marca registrada	2
de B.F. Goodrich)
Disolvente (propilenglicol)	6
Disolvente (dipropilenglicol)	15
Disolvente/plastificante (glicerol)	15
Aglomerante (lecitina)	9
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	25

Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 11, con la sustitución adecuada de ingredientes para preparar esta formulación. La única diferencia es que se añade el carbopol 934 a la mezcla original antes de calentarla.

Ejemplo 21

Ingrediente	% (p/p)
Bioadhesivo (goma tragacanto)	27
Bioadhesivo (pectina)	6
Aglomerante (lecitina)	9
Disolvente (propilenglicol)	6
Disolvente (dipropilenglicol)	15
Disolvente/plastificante (glicerol)	17
Base de agente anestésico (base de lidocaína)	20

Se utiliza el procedimiento del Ejemplo 12, añadiendo los disolventes y la base de agente anestésico en la etapa inicial, seguida más tarde de la adición de los adhesivos.

Ejemplo 22

Ingrediente	% (p/p)
Fármaco (nitrato de miconazol)	2
Disolvente (propilenglicol)	67
Espesante (hidroximetil-celulosa)	1
Adhesivo (goma karaya)	30

Esta formulación se prepara dispersando la hidroximetil-celulosa en el propilenglicol. Una vez que la hidroximetil-celulosa está dispersa, se añade el fármaco a una temperatura comprendida entre 50 y 80ºC y se mezcla hasta su disolución. Se enfría seguidamente la muestra a aproximadamente 20 a 35ºC, antes de añadir la goma karaya. Una vez que se ha añadido la goma karaya, la formulación se aplica a una lámina de material de soporte, y a continuación se cortan formas de dosificación individuales que tengan la configuración deseable para contener la cantidad deseada de fármaco.

Ejemplo 23

Ingrediente	% (p/p)
Fármaco (base de miconazol)	5,0
Disolvente (dipropilenglicol)	32,5
Plastificante (glicerol)	32,5
Adhesivo (goma karaya)	30,0

El Ejemplo 23 se prepara exactamente como el Ejemplo 22.

Ejemplo 24

Ingrediente	% (p/p)
Fármaco (base de miconazol)	5,0
Disolvente (dipropilenglicol)	17,5
Plastificante (glicerol)	30,0
Disolvente (propilenglicol)	7,0
Aglomerante (lecitina)	10,5
Adhesivo (goma karaya)	30,0

El Ejemplo 24 se prepara exactamente como el Ejemplo 22.

Ejemplo 25

Ingrediente	% (p/p)
Fármaco (base de miconazol)	10
Disolvente (propilenglicol)	35
Plastificante (glicerol)	25
Adhesivo (goma karaya)	30

El Ejemplo 25 se prepara exactamente como el Ejemplo 22.

Ejemplo 26

Ingrediente	% (p/p)
Fármaco (clotrimazol)	1,0
Disolvente (propilenglicol)	41,3
Plastificante (glicerol)	24,7
Adhesivo (goma karaya)	33,0

El Ejemplo 26 se prepara exactamente como el Ejemplo 22.

Ejemplo 27

Se prepararon formulaciones bucales que contenían, respectivamente, 5%, 10%, 20% y 25% de lidocaína, conforme al procedimiento de los ejemplos precedentes. Se utilizó también un parche que no contenía fármaco alguno (parche placebo).

Los parches se ensayaron en nueve personas. El parche se aplicó a la cavidad bucal y se retiró al cabo de 15 minutos. El parche se colocó sobre la superficie de la encía, porque se encontró que dicha superficie de la encía era el mejor sitio para examinar la relación entre una dosis y la respuesta a la misma.

El alcance de la anestesia a los 5, 10, 15, 30, 45 y 60 minutos después de la aplicación, se determinó midiendo el citado alcance de la anestesia. El alcance de la anestesia se determinó por medio de una línea base del límite de tolerancia del malestar, determinada por aplicación de la punta de una sonda periodontal, a la superficie tratada. Se pidió a los pacientes que señalasen la profundidad de penetración que podían tolerar en los diversos intervalos de tiempo.

Cinco minutos después de la iniciación del tratamiento no había diferencias estadísticas en la tolerancia al dolor entre los grupos de tratamiento, incluyendo el placebo y un testigo sin parche.

A los diez minutos después de la aplicación del parche de lidocaína al 25% se produjo el mayor cambio medio en el umbral de respuesta, seguido de los parches de lidocaína al 10 y al 20%. Hubo poca diferencia entre el parche de lidocaína al 5% y el parche placebo. Se necesitaron concentraciones de lidocaína superiores al 5% para producir un aumento significativo en los umbrales de respuesta al dolor, y hubo una tendencia distinta en la proporción de la dosis, en el intervalo de 10% a 25% de lidocaína.

El cambio medio en los umbrales de respuesta para el grupo de la superficie de la encía presentó la misma relación. El parche con el 25% de lidocaína proporcionó el mayor efecto anestésico, seguido de los parches de lidocaína al 10% y 20%.

Cuando se combinaron todos los sitios en un grupo y se representó el cambio medio a partir de la línea base, la gráfica reveló un perfil de respuesta a la dosis, donde las dosis aparecían en el orden de su concentración desde los 10 a los 30 minutos después de la aplicación. El parche de lidocaína al 25% proporcionó el mayor aumento en el umbral de respuesta. Las respuestas de los parches de lidocaína al 10% y al 20% fueron similares, siendo ligeramente mejor el parche de lidocaína al 20%.

No hubo signos de inflamación, daño del tejido u otros efectos desfavorables asociados con la aplicación de los parches.

Se realizaron estudios similares, en los que el parche se aplicó al sulco de la encía y al sulco interpróximo.

Algunas de las preparaciones de lidocaína se distinguieron porque daban como resultado la insensibilidad de los dientes, un efecto generalmente no observado con los anestésicos tópicos aplicados en vehículos fluidos.

En realidad, se pretende que la presente invención abarque cualquier agente farmacéuticamente activo y sea adecuada para él, especialmente cualquiera de los siguientes fármacos, como agente farmacéuticamente activo en la composición:

1. Agentes analgésicos antiinflamatorios, tales como el acetaminofeno, aspirina, ácido salicílico, salicilato de metilo, salicilato de colina, glicol-salicilato, l-mentol, alcanfor, ácido mefenámico, ácido flufenámico, indometacina, diclofenaco, alclofenaco, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno, sulindaco, fenbufén, clidanaco, flurbiprofeno, indoprofeno, ácido protizídico, fentiazaco, tolmetina, ácido tiaprofénico, bendazaco, bufexamaco, piroxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, clofezona, pentazocina, mepirizol y similares.

2. Fármacos que tienen una acción sobre el sistema nervioso central, por ejemplo, sedantes, hipnóticos, agentes contra la ansiedad, analgésicos y anestésicos, tales como el cloral, buprenorfina, naloxona, haloperidol, flufenazina, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital, amobarbital, cidobarbital, codeína, lidocaína, tetracaína, diclonina,

\hbox{dibucaína,}

cocaína, procaína, mepivacaína, bupivacaína, etidocaína, prilocaína, benzocaína, fentanilo, nicotina y similares.

3. Agentes antihistamínicos o antialérgicos, tales como la difenhidramina, dimenhidrinato, perfenazina, tripolidina, pirilamina, clorciclizina, prometazina, carbinoxamina, tripelenamina, bromofeniramina, hidroxizina, ciclizina, meclizina, clorprenalina, terfenadina, clorfeniramina y similares.

4. Agentes acetónidos antiinflamatorios, tales como la hidrocortisona, cortisona, dexametasona, fluocinolona, triamcinolona, medrisona, prednisolona, flurandrenolida, prednisona, halcinonida, metil-prednisolona, fludrocortisona, corticosterona, parametasona, betametasona, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, fenbufén, flurbiprofeno, indoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, indometacina, piroxicam, aspirina, ácido salicílico, diflunisal, salicilato de metilo, fenilbutazona, sulindaco, ácido mefenámico, meclofenamato de sodio, tolmetina y similares.

5. Esteroides, tales como los esteroides andrógenos incluyendo la testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona, estrógenos tales como los estrógenos conjugados, estrógenos esterificados, estropipato, 17\beta;-estradiol, ésteres del 17\beta-estradiol tales como el valerianato de 17\beta-estradiol, equilina, mestranol, estrona, estriol, derivados del 17\beta-estradiol tales como el 17\beta-etinil-estradiol, dietilestilbestrol, agentes progestacionales tales como la progesterona, 19-norprogesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol, clormadinona, etisterona, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, diacetato de etinodiol, noretinodrel, 17\alpha- hidroxiprogesterona, didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, norgestrel, demegestona, promegestona, acetato de megestrol y similares.

6. Agentes respiratorios, tales como la teofilina y agonistas \beta_{2}-adrenérgicos, tales como el albuterol, terbutalina, metaproterenol, ritodrina, carbuterol, fenoterol, quinterenol, rimiterol, solmefamol, soterenol, tetroquinol y similares.

7. Simpatomiméticos, tales como la dopamina, norepinefrina, fenil- propanolamina, fenilefrina, pseudoefedrina, anfetamina, propilhexedrina, arecolina y similares.

8. Agentes antimicrobianos, que incluyen agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes antimicóticos y agentes antivirales; tetraciclinas tales como la oxitetraciclina, penicilinas tales como la ampicilina, cefalosporinas tales como la cefalotina, aminoglicósidos tales como la kanamicina, macrolidos tales como la eritromicina, cloranfenicol, yoduros, nitrofrantoína, antifúngicos tales como el clotrimazol, miconazol, cloranfenicol, nistatina, anfotericina, fradiomicina, sulfonamidas, purrolnitrina, sulfacetamida, sulfametazina, sulfadiazina, sulfamerazina, sulfametizol y sulfisoxazol; antivirales, incluyendo la idoxuridina; claritromicina; y otros antiinfectivos, incluyendo la nitrofurazona, y similares.

9. Agentes antihipertensivos, tales como la clonidina, \alpha-metildopa, reserpina, sirosingopina, rescinamina, cinarizina, hidrazina, prazosina y similares.

10. Diuréticos antihipertensivos, tales como la clorotiazida, hidroclorotiazida, bendoflumetazida, triclorometiazida, furosemida, tripamida, metilclotiazida, penfluzida, hidrotiazida, espironolactona, metolazona y similares.

11. Tónicos cardíacos, tales como el digitalis, ubidecarenona, dopamina y similares.

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12. Vasodilatadores coronarios, tales como los nitratos orgánicos incluyendo la nitroglicerina, dinitrato de isosorbitol, tetranitrato de eritritol y tetranitrato de pentaeritritol, dipiridamol, dilazep, trapidil, trimetazidina y similares.

13. Vasoconstrictores, tales como la dihidroergotamina, dihidroergotoxina y similares.

14. \beta-bloqueadores o agentes antiarrítmicos, tales como el timolol, pindolol, propanolol y similares.

15. Antagonistas del calcio y otros agentes para los órganos del sistema circulatorio, tales como el aptopril, diltiazem, nifedipina, nicardipina, verapamilo, benciclano, tartrato de ifenprodil, molsidomina, clonidina, prazosina y similares.

16. Anticonvulsivos, tales como el nitrazepam, meprobamato, fenitoína y similares.

17. Agentes para los vértigos, tales como la isoprenalina, betahistina, escopolamina y similares.

18. Tranquilizantes, tales como la reserprina, clorpromazina y benzodiazepinas contra la ansiedad, incluyendo el alprazolam, clordiazepóxido, clorazeptato, halazepam, oxazepam, prazepam, clonazepam, flurazepam, triazolam, lorazepam, diazepam y similares.

19. Antipsicóticos, tales como las fenotiazinas incluyendo el tiopropazato, clorpromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperracetazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina, trifluoperazina y otros tranquilizantes principales, tales como el clorpratixeno, tiotixeno, haloperidol, bromoperidol, loxapina y molindona, así como los agentes usados en dosis menores en el tratamiento de las náuseas, vómitos, y similares.

20. Relajantes musculares, tales como la tolperisona, baclofeno, dantroleno de sodio, ciclobenzaprina.

21. Fármacos para la enfermedad de Parkinson, espasticidad y espasmos musculares agudos, tales como la levodopa, carbidopa, amantadina, apomorfina, bromocriptina, selegilina (deprenilo), hidrocloruro de trihexifenidilo, mesilato de benzotropina, hidrocloruro de prociclidina, baclofeno, diazepam, dantroleno y similares.

22. Agentes respiratorios, tales como la codeína, efedrina, isoproterenol, dextrometorfano, orciprenalina, bromuro de ipratropio, ácido cromoglícico y similares.

23. Hormonas no esteroídicas o antihormonas, tales como la corticotropina, oxitocina, vasopresina, hormona salival, hormona tiroide, hormona adrenal, kalicreína, insulina, oxendolona y similares.

24. Vitaminas, tales como las vitaminas A, B, C, D, E y K y sus derivados, calciferoles, mecobalamina y similares para uso dermatológico.

25. Agentes antitumorales, tales como el 5-fluorouracilo y sus derivados, krestina, picibanilo, ancitabina, citarabina y similares.

26. Enzimas, tales como la lisozima, uroquinasa y similares.

27. Medicinas herbarias o extractos brutos, tales como la glicirriza, aloe, Sikon (Lithospermi radix) y similares.

28. Agentes mióticos, tales como la pilocarpina y similares.

29. Agonistas colinérgicos, tales como la colina, acetilcolina, metacolina, carbacol, betancol, pilocarpina, muscarina, arecolina y similares.

30. Agentes colinérgicos de bloqueo antimuscarínicos o muscarínicos, tales como la atropina, escopolamina, homatropina, metescopolamina, metil-bromuro de homatropina, metantelina, ciclopentolato, tropicamida, propantelina, anisotropina, diciclomina, eucatropina y similares.

31. Midriáticos, tales como la atropina, ciclopentolato, homatropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina, hidroxi-anfetamina y similares.

32. Energizantes psíquicos, tales como el 3-(2-aminopropil)indol, 3-(2-aminobutil)indol y similares.

33. Agentes humorales, tales como las prostaglandinas, naturales y sintéticas, por ejemplo, PGE_{1}, PGE_{2\alpha} y PGF_{2\alpha} y el análogo de PGE_{1} con misoprostol.

34. Antiespasmódicos, tales como la atropina, metantelina, papaverina, cinamedrina, metescopolamina y similares.

35. Fármacos antidrepsivos, tales como la isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina, imipramina, amitriptilina, trimipramina, doxepina, desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, maprotilina, trazodona y similares.

36. Antidiabéticos, tales como la insulina, y fármacos anticancerosos, tales como el tamoxifeno, metotrexato y similares.

37. Fármacos anoréxicos, tales como la dextroanfetamina, metanfetamina, fenilpropanolamina, fenfluramina, dietilpropión, mazindol, fentermina y similares.

38. Antialergénicos, tales como la antazolina, metapirileno, clorfeniramina, pirilamina, feniramina y similares.

39. Descongestivos, tales como la fenilefrina, efedrina, nafazolina, tetrahidrozolina y similares.

40. Antipiréticos, tales como la aspirina, salicilamida y similares.

41. Agentes contra la migraña, tales como la dihidroergotamina, pizotilina y similares.

42. Agentes contra la malaria, tales como las 4-aminoquinolinas, alfa- aminoquinolinas, cloroquina, pirimetamina y similares.

43. Agentes contra las úlceras, tales como el misoprostol, omeprazol, emprostilo, alantoína, aldioxa, alcloxa, metil-sulfato de N-metilescopolamina y similares.

44. Péptidos, tales como el factor del crecimiento y similares.

45. Agentes antiestrógenos o antihormonales, tales como el tamoxifeno o gonadotropina coriónica humana y similares.

Los fármacos mencionados arriba pueden utilizarse en combinación, si así se requiere. Asimismo, los fármacos citados pueden usarse en forma libre o, si son capaces de producir sales, en forma de una sal con un ácido o base adecuada. Si los fármacos tienen un grupo carboxilo, pueden emplearse sus ésteres.

Todos los fármacos utilizados están en forma sólida a temperatura ambiente y presión ambiente. Sin embargo, pueden emplearse también fármacos líquidos, en la medida en que tales fármacos, en las formas y cantidades usadas, no afecten de modo no deseado a las propiedades adhesivas del vehículo.

El ácido mencionado arriba puede ser un ácido orgánico, por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, o un ácido inorgánico, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico. La base puede ser una base orgánica, por ejemplo, amoníaco, trietilamina, o una base inorgánica, por ejemplo, hidróxido sódico o hidróxido potásico. Los ésteres mencionados arriba pueden ser ésteres alquílicos, ésteres arílicos, ésteres aralquílicos y similares.

Cuando se usa un fármaco diferente de un agente anestésico, el disolvente seleccionado es un disolvente en el que es soluble el fármaco. Generalmente, el alcohol polihidroxílico puede usarse como disolvente para una gran variedad de fármacos. Otros disolventes útiles son los que se sabe que disuelven a los fármacos en cuestión.

Claims

1. Una composición bioadhesiva flexible para aplicación tópica, que comprende:

- una cantidad terapéuticamente eficaz de, al menos, un agente farmacéuticamente activo que está en forma sólida a temperaturas y presiones ambiente;

- un disolvente farmacéuticamente aceptable para el agente farmacéuticamente activo, en una cantidad de 20 a 53 por ciento en peso, referido al peso de toda la composición, incluyendo dicho disolvente 10 a 30 por ciento en peso, referido al peso de toda la composición, de un plastificante para el bioadhesivo, y en el que el disolvente y el plastificante son diferentes el uno del otro;

- en mezclamiento con el agente farmacéuticamente activo en el disolvente, goma karaya o goma tragacanto, en una cantidad de 20 a 50 por ciento en peso, referido al peso de toda la composición;

en la que la composición está sustancialmente libre de agua, es sustancialmente insoluble en agua y auto-adhesiva; y en la que el agente farmacéuticamente activo está presente en la composición en una forma no cristalizada, y en la que la composición es finita previamente a su aplicación.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la goma karaya o goma tragacanto está en una cantidad de 20 a 34 por ciento en peso, referido al peso de toda la composición.

3. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente farmacéuticamente activo es, al menos, un anestésico local, en una cantidad de 10 a 40 por ciento en peso, referido al peso de toda la composición.

4. La composición de la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente farmacéuticamente activo es de una clase de fármacos seleccionada del grupo que consiste en fármacos analgésicos antiinflamatorios, fármacos para el sistema nervioso central, fármacos antihistamínicos o antialérgicos, fármacos acetónidos antiinflamatorios, esteroides andrógenos y estrógenos, fármacos respiratorios, fármacos simpatomiméticos, fármacos antimicrobianos, fármacos antihipertensivos, fármacos cardiotónicos, vasodilatadores coronarios, vasoconstrictores, fármacos beta-bloqueadores y antiarrítmicos, antagonistas del calcio y otros anticonvulsivos circulatorios, fármacos tranquilizantes y contra el vértigo, fármacos antipsicóticos, fármacos relajantes musculares, fármacos contra la enfermedad de Parkinson, hormonas no esteroídicas, antihormonas, vitaminas, agentes antitumorales, enzimas, medicinas herbarias o extractos brutos, agentes mióticos, agonistas colinérgicos, fármacos bloqueadores colinérgicos antimuscarínicos o muscarínicos, midriáticos, energizantes psíquicos, agentes humorales, fármacos antiespasmódicos, antidepresivos, antidiabéticos, fármacos anoréxicos, fármacos antialérgicos, descongestivos, antipiréticos, fármacos contra la migraña, fármacos contra la malaria, fármacos contra las úlceras, péptidos y antiestrógenos.

5. La composición de la reivindicación 4, en la que el fármaco antimicrobiano es un agente antifúngico, seleccionado del grupo que consiste en clotrimazol, miconazol y cloranfenicol.

6. La composición de la reivindicación 4, en la que el agente farmacéuticamente activo es uno o más esteroides seleccionados del grupo que consta de esteroides andrógenos, incluyendo la testosterona, metiltestosterona, fluoximesterona; esteroides estrógenos, incluyendo los estrógenos conjugados, estrógenos esterificados, estropipato, 17\beta-estradiol, ésteres del 17\beta-estradiol tales como el valerianato de 17\beta-estradiol, equilina, mestranol, estrona, estriol; derivados del 17\beta-estradiol tales como el 17\beta-etinil-estradiol; dietilestilbestrol; agentes progestacionales, incluyendo la progesterona y análogos de la progesterona tales como la 19-norprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, 17\alpha-hidroxiprogesterona, didrogesterona, acetato de medroxiprogesterona; y noretindrona, acetato de noretindrona, melengestrol, clormadinona; diacetato de etinodiol, noretinodrel, didrogesterona, dimetisterona, etinilestrenol, norgestrel, demegestona, promegestona, acetato de megestrol, y esteroides antiestrógenos o antiandrógenos.

7. La composición de la reivindicación 3, en la que el agente anestésico se selecciona del grupo que consta de procaína, lidocaína, prilocaína, mepivacaína, diclonina, dibucaína, benzocaína, cloroprocaína, tetracaína, bupivacaína y etidocaína, y está en la forma de la base o de una sal de adición de ácido o de ambas formas.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que la sal de adición de ácido es el hidrocloruro.

9. La composición de la reivindicación 1, en la que el disolvente para el agente anestésico es, al menos, un alcohol polihidroxílico.

10. La composición de la reivindicación 9, en la que el alcohol polihidroxílico es un poli(alquilénglicol).

11. La composición de las reivindicaciones 9 y 10, en la que el glicol se selecciona del grupo que consiste en dipropilenglicol, propilenglicol, etilenglicol, poli(etilenglicol), glicerol, butilenglicol, hexilenglicol, poli(propilenglicol) y sorbitol.

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12. La composición de una de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende, además, un material de soporte que configura el tamaño y la forma de una dosis individual de la composición.

13. La composición de la reivindicación 1, que comprende 20 a 34 por ciento en peso de goma karaya, 20 a 53 por ciento en peso de, al menos, un glicol, y 10 a 25 por ciento en peso de base de lidocaína, y que comprende además un aglomerante en una cantidad suficiente para unir a los otros ingredientes.

14. La composición de la reivindicación 13, que comprende aproximadamente 30 por ciento en peso de goma karaya, aproximadamente 6 por ciento en peso de propilenglicol, aproximadamente 15 por ciento en peso de dipropilenglicol, aproximadamente 15 por ciento en peso de glicerol, aproximadamente 25 por ciento en peso de base de lidocaína y aproximadamente 9 por ciento en peso de lecitina.

15. La composición de la reivindicación 13, que comprende aproximadamente 33 por ciento en peso de goma karaya, aproximadamente 7 por ciento en peso de propilenglicol, aproximadamente 12 por ciento en peso de dipropilenglicol, aproximadamente 33 por ciento en peso de glicerol, aproximadamente 10 por ciento en peso de base de lidocaína y aproximadamente 5 por ciento en peso de lecitina.

16. La composición de la reivindicación 1, en la que el agente farmacéutico comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente anestésico local en forma de base y una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente anestésico local diferente, en forma de sal de adición de ácido.

17. La composición de la reivindicación 16, en la que el primer agente anestésico local, en forma de base, se selecciona del grupo que consiste en procaína, diclonina, lidocaína, prilocaína, mepivacaína, benzocaína, propoxicaína y cloroprocaína, y el agente anestésico local, en forma de sal de adición de ácido, se selecciona del grupo que consta de una sal de diclonina, una sal de prilocaína, una sal de tetracaína, una sal de bupivacaína, una sal de mepivacaína, una sal de lidocaína, una sal de procaína, una sal de etidocaína y una sal de dibucaína.

18. La composición de la reivindicación 16, en la que la sal de adición de ácido es el hidrocloruro.

19. La composición de la reivindicación 18, en la que el disolvente para los agentes anestésicos es, al menos, un alcohol polihidroxílico.

20. La composición de la reivindicación 19, en la que el alcohol polihidroxílico es un poli(alquilénglicol).

21. La composición de las reivindicaciones 19 y 20, en la que el glicol se selecciona del grupo que consiste en dipropilenglicol, propilenglicol, etilenglicol, poli(etilenglicol), butilenglicol, hexilenglicol, poli(propilenglicol) y sorbitol.

22. Una composición para aplicación tópica de la reivindicación 1 ó 2, en la que el agente farmacéuticamente activo es, al menos, un anestésico local.

23. La composición de la reivindicación 1, en la que la goma comprende goma karaya.

24. La composición de la reivindicación 23, en la que el disolvente comprende dipropilénglicol.