PT1210934E

PT1210934E - Preparação de transportador farmacêutico aplicável a superfícies de mucosas

Info

Publication number: PT1210934E
Application number: PT02004079T
Authority: PT
Inventors: David W Osborne; Gilles H Tapolsky
Original assignee: Qlt Usa Inc
Priority date: 1996-10-18
Filing date: 1997-10-16
Publication date: 2006-12-29
Also published as: DE69736641T2; AU4757597A; CA2268140C; EP1210934A3; PT930873E; JP2007211030A; EP1210934A2; EP0930873A1; ATE338537T1; EP0930873B1; CA2268140A1; DK0930873T3; EP1210934B1; US6290984B1; DK1210934T3; ATE223699T1; AU731645B2; DE69715433T2; ES2179308T3; DE69715433D1

Description

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DESCRIÇÃO "Preparação de transportador farmacêutico aplicável a superfícies de mucosas"

Campo do invento 0 presente invento refere-se genericamente a preparações farmacêuticas feitas a partir de polímeros não solúveis em água formadores de película, solubilizados em solventes orgânicos farmacologicamente compatíveis, polímeros bioadesivos e um fármaco activo, e a processos para a sua utilização. Sob aplicação à superfície da mucosa, a preparações farmacêuticas proporciona uma camada de produto terapêutica substantiva, enquanto proporciona a entrega da droga no local de tratamento.

Antecedentes do invento 0 tratamento localizado de tecidos corporais, doença s e feridas requer que o componente farmacêutico particular seja mantido no local de tratamento durante um período de tempo eficaz. Dada a tendência dos fluidos corporais naturais para rapidamente arrastar os componentes farmacêuticos aplicados, o tratamento tópico de tecidos de mucosas húmidas tem sido problemático. Na boca, a saliva, a substituição natural do tecido da mucosa, o comer, o beber e os movimentos da fala são alguns dos problemas que têm limitado a eficácia e tempo de residência dos transportadores farmacêuticos.

Os transportadores bioadesivos são conhecidos na arte e incluem géis, pastas, comprimidos e películas. No entanto, estes produtos podem não ter uma ou várias características preferidas para um dispositivo de entrega farmacêutica eficaz e comercialmente aceitável. Algumas das características que são preferidas pelos utilizadores de transportadores bioadesivos incluem a capacidade de erosão em água, facilidade de manuseamento e aplicação ao local de tratamento, e facilidade de conforto, com uma sensação mínima de corpo estranho. Outras características preferidas para um produto eficaz e amigo do utilizador para o tratamento de superfícies de mucosa incluem a utilização de componentes ou materiais 2

ΕΡ 1 210 934 /PT farmaceuticamente aprovados; adesão instantânea à superfície da mucosa sob aplicação; tempo de residência aumentado para a protecção do tecido afectado ou entrega do componente farmacêutico; e facilidade de remoção do dispositivo de entrega do tecido afectado ou dissolução natural do dispositivo de entrega no local de entrega.

Os géis bioadesivos que são utilizados para aplicação aos tecidos da mucosa e em especial na cavidade oral são conhecidos na arte. Por exemplo, a Patente U.S. N° 5192802 descreve um gel dentário bioadesivo feio de uma mistura de carboximetilcelulose de sódio e goma xantana. O gel pode também ter uma utilização potencial no tratamento de úlceras infectadas, blísteres de febre e hemorroidas. No entanto, este tipo de transportador farmacêutico possui um tempo de residência muito limitado, dado que os fluidos corporais como a saliva o arrastam muito depressa do local de tratamento. Os géis bioadesivos são também descritos nas Patentes U.S. Nos 5314915; 5298258; e 5642749. Os géis descritos nessas patentes utilizam um meio aquoso ou oleoso e diferentes tipos de agentes bioadesivos e gelificantes.

As pastas adesivas dentárias são outro tipo de produto bioadesivo conhecido na arte. No entanto, estas preparações são utilizadas primariamente pelas suas propriedades adesivas, para aderir as dentaduras às gengivas, mais que a protecção do tecido ou para entrega tópica de fármacos, embora drogas tais como anestésicos locais possam ser utilizados na pasta para alívio de feridas nas gengivas. As Patentes U.S. Nos 4894232 e 4518721 descrevem pastas adesivas para dentaduras. A Patente '721 descreve uma combinação de carboximetilcelulose de sódio e poli(óxido de etileno) em polietilenoglicol.

As pastas também têm sido utilizadas como protectores de película e como sistemas de entrega de drogas. Um tal exemplo possuindo propriedades adesivas e formadoras de película é o produto comercializado sob a marca Orabase®-B, que é um gel espesso ou pasta para o alívio de feridas na boca. Os ingredientes incluem goma de guar, carboximetilcelulose de sódio, goma adragante e pectina. Embora proporcione o adormecimento da área de aplicação, o comportamento formador 3

ΕΡ 1 210 934 /PT de película e a bioadesao não perduram. Assim, este produto possui um tempo de residência limitado. São descritos comprimidos bioadesivos na Patente U.S. N° 4915948. 0 material bioadesivo solúvel em água utilizado neste dispositivo é uma goma xantana ou uma pectina combinada com um material melhorador da adesão, tal como um poliol. Embora o tempo de residência seja melhorado com a utilização de comprimidos bioadesivos, estes não são amigos do utilizador, em especial para utilização na cavidade oral, dada a sensação desagradável associada à sua solidez, volume e lento tempo de dissolução. Os comprimidos bioadesivos são também descritos nas Patentes U.S. Nos 4226848; 4292299; e 4250163, e são dispositivos de camada simples ou dupla possuindo uma espessura média de 0,2 a 2,5 mm. Os comprimidos bioadesivos descritos nestas patentes utilizam um componente não adesivo tal como éter de celulose, um componente bioadesivo tal como ácido poliacrilico, carboximetilcelulose de sódio ou polivinilpirrolidona, e um aglutinante para fins de formação de comprimidos. Os derivados de celulose podem ser ou não solúveis em água. Os materiais celulósicos reivindicados na Patente '299 são metilcelulose, hidroxi-propilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. A utilização de ligaduras ou películas laminadas bioadesivas, que são mais finas e flexíveis, e portanto apresentam menor sensação de corpo estranho, é descrita nas Patentes U.S. Nos 3996934 e 4286592. Estes produtos são utilizados para entregar drogas através da pele ou das mucosas. As películas laminadas normalmente incluem uma camada adesiva, uma camada de reservatório e uma camada de suporte. Os dispositivos bioadesivos desenhados para libertar fármacos através da pele a uma dada velocidade e durante um período de tempo são habitualmente não solúveis em água, e não são dissolvidos ou arrastados pelos fluidos corporais.

Para além dos sistemas de película para a entrega de drogas através da pele, os sistemas de entrega de película para utilização sobre superfícies de mucosas são igualmente conhecidos. Estes tipos de sistemas, que são insolúveis em água e normalmente na forma de películas laminadas, extrudidas ou compósitas, são descritos nas Patentes U.S. Nos 4517173; 4

ΕΡ 1 210 934 /PT 4572832; 4713243; 4900554; e 5137729. A Patente '173 descreve e reivindica uma película aderente a membrana que consiste em pelo menos três camadas, incluindo uma camada farmacêutica, uma camada pouco solúvel em água, e uma camada intermédia. A camada farmacêutica inclui a droga e um derivado de celulose seleccionado de hidroxipropilcelulose, metilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. A camada pouco solúvel em água é feita pela combinação de um ou mais derivados de celulose com um ácido gordo pouco solúvel em água, e a camada intermédia é feita de derivados de celulose. A Patente '832 refere-se a uma película mole para entrega bucal, fabricada pela utilização combinada de uma proteína solúvel em água, um poliol, e um álcool poli-hídrico tal como celulose e polissacáridos, e também ensina a utilização de agentes corantes ou aromatizantes. A Patente '243 descreve uma película fina bioadesiva de camada simples ou múltipla fabricada a partir de 40-95% de hidroxipropilcelulose solúvel em água, 5-60% de óxido de etileno insolúvel em água, 0-10% de etilcelulose insolúvel em água, propilcelulose, polietileno ou polipropileno, e um medicamento. As películas são laminados com três camadas e incluem uma camada bioadesiva, uma camada de reservatório, e uma camada protectora externa não solúvel em água. A Patente '729 revela uma película adesiva mole aplicável à mucosa oral contendo uma droga sistémica e compreendendo uma mistura de um homopolímero de vinilacetato não solúvel em água, um polímero de ácido acrílico e um derivado de celulose. Por fim, a Patente '554 descreve um dispositivo para utilização na cavidade oral contendo uma camada adesiva incluindo uma mistura de um polímero de ácido acrílico, um derivado de celulose insolúvel em água e uma preparação farmacêutica, e uma camada de suporte insolúvel em água ou muito pouco solúvel. A camada adesiva contém o fármaco, e sob aplicação à superfície da mucosa, entrega o fármaco.

Os exemplos anteriores utilizam formas de dosagem sólidas ou transportadores solúveis em água/meios aquosos. A utilização de transportadores não aquosos também é conhecida. A Patente U.S. N° 4381296 descreve uma suspensão de ácido tânico, ácido salicílico e ácido bórico em etanol. Esta combinação é utilizada para o tratamento de infecções por vírus do herpes. O etanol actua como transportador e para 5

ΕΡ 1 210 934 /PT preservar a integridade dos componentes, dado ser "um liquido que não reage com os componentes para reduzir a sua eficácia e que não irrita a pele". Não são incorporados agentes espessantes ou gelificantes nesta preparação. As Patentes U.S. Nos 5081157 e 5081158 descrevem composições feitas de hidroxipropilcelulose, um solvente volátil não tóxico, um agente de esterificação que é solúvel no solvente mas não solúvel em fluidos corporais, água, ou à temperatura corporal, e um componentes medicinal. Pode ser utilizado um agente de reticulação. Após aplicação e secagem ao ar, forma-se uma película in situ. Como referido na Patente '158, "celuloses alquil- ou hidroxialquil-substituídas não são substitutos adequados para hidroxipropilcelulose" (coluna 2, linhas 28-31) em relação a composições e processos in situ para a formação de películas sobre tecidos corporais.

Em JP 56-100714 descreve-se uma preparação que compreende uma distribuição desigual de uma camada medicinal numa camada de revestimento criando um comprimido. A camada de revestimento adere à membrana da mucosa e é compreendida por um éter de celulose ou um polímero ou sal de ácido acrílico. A camada medicinal compreende uma base de unguento compreendida por substâncias insolúveis em água tais como gorduras e óleos, ceras, hidrocarbonetos, ácidos gordos superiores, álcoois superiores, álcoois poli-hídricos ou ésteres de glicerol. Estão também presentes na camada medicinal um tensioactivo e um ingrediente activo.

Em EP-A-604848 descreve-se um desinfectante de secagem rápida do tipo gel para mãos e dedos. O gel compreende uma solução de um medicamento desinfectante num álcool e um agente espessante que consiste numa combinação de polímero de carboxivinilo e um composto de celulose solúvel em água e elevado peso molecular.

Sumário do invento

O presente invento refere-se a um transportador farmacêutico não solúvel em água e formador de película que está adaptado a aderir a uma superfície de mucosa, utilizando solventes voláteis ou difusos e polímeros não solúveis em água, que transporta um componente farmacêutico activo. A 6

ΕΡ 1 210 934 /PT composição de transportador compreende uma alquilcelulose insolúvel em água, um solvente não aquoso, e pelo menos um fármaco activo. Também pode ser adicionado um polímero bioadesivo. Sob aplicação, o transportador forma uma película adesiva, proporcionando protecção ao local de tratamento e entrega do fármaco ao local de aplicação, tecidos corporais circundantes, e fluidos corporais. Os materiais anteriormente referidos podem ser utilizados no fabrico de um transportador farmacêutico para a protecção e entrega localizada de fármacos a superfícies de mucosas. 0 transportador proporciona um tempo de residência eficaz e é fácil de aplicar e utilizar. Se se deseja um transportador farmacêutico erodível, então pode ser adicionado um componente que actua para ajustar a cinética da erosão, para alterar o tempo de residência.

Descrição detalhada do invento

Como aqui utilizado, o termo "erodível em água" significa que o componente ou transportador sofre erosão em meios baseados em água, tais como os tecidos das mucosas, ao longo do tempo. Uma tal erosão em água pode ser devida a factores tais como dissolução, dispersão, fricção, gravidade, etc.

Como aqui utilizado, o termo "cinética da capacidade de erosão" ou "cinética da erosão" refere-se ao momento da libertação do fármaco pelo transportador (perfil de libertação), assim como ao momento da erosão do próprio transportador ao longo do tempo (tempo de vida ou tempo de residência do transportador). Como aqui descrito, a cinética da capacidade de erosão é baseada em factores tais como o tipo e quantidade dos componentes no transportador, e aditivos ou excipientes no transportador. No caso em que um componente do transportador é muito solúvel em água, a cinética da capacidade de erosão do componente será muito paralela à sua cinética de solubilidade.

No presente invento, é proporcionado um transportador farmacêutico que está adaptado a aderir a superfícies de mucosas. Um ou mais compostos farmacêuticos são incorporados no transportador. 0 presente invento encontra uma utilização particular no tratamento localizado de superfícies de mucosas. 7

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Sob aplicação e aderência à superfície da mucosa, o solvente não aquoso evapora, difunde ou penetra nos tecidos circundantes, e forma-se uma película. A película oferece protecção ao local de tratamento, enquanto também proporciona uma entrega eficaz da droga ao local de tratamento, tecidos corporais circundantes e fluidos corporais. Com o decorrer do tempo, a película vai erodindo. O tempo para erosão é ajustável através da adição de um componente que actua para ajuste da cinética da capacidade de erosão do transportador. Componentes úteis são as substâncias que são solúveis no meio de gel mas que dissolvem em água. Essas substâncias são frequente e vantajosamente biodegradáveis na presença de meios aquosos ou fluidos corporais. Desta maneira, o transportador é naturalmente degradado e o tempo de residência do transportador é ajustado, dependendo da desejada aplicação. Componentes adequados incluem copolímeros de ácidos láctico e glicólico, policaprolactona, poli-ortoésteres, polifosfazeno e seus derivados e misturas.

As desejadas propriedades do presente invento são conseguidas na combinação de uma alilcelulose insolúvel em água e um solvente não aquoso e farmacologicamente aprovado. Um ou mais polímeros conhecidos pelas suas propriedades bioadesivas podem também ser adicionadas à preparação. Também podem ser adicionados à preparação um ou mais polímeros conhecidos por serem insolúveis em água mas degradados num meio aquoso. Tais polímeros são, por exemplo, copolímeros lactido-glicolido, policaprolactona, poliortoésteres, poli-fosfazenos, acetato de celulose, polímeros de acetato de vinilo e poliisobutileno. A combinação resulta num gel não solúvel em água que é capaz de adesão a tecidos de mucosas. Também podem ser utilizados agentes espessantes, corantes, aromatizantes ou plastificantes. Sob aplicação, o solvente evapora, difunde ou penetra nos tecidos circundantes e forma-se uma película.

Ao contrário dos géis e pastas bioadesivos conhecidos na arte, que possuem um tempo de residência muito limitado, dada a tendência dos fluidos corporais como a saliva para arrastarem o gel do local de tratamento, o presente invento oferece um tempo de residência aumentado devido à sua 8

ΕΡ 1 210 934 /PT consistência filmiforme e à sua composição não aquosa. Por exemplo, o gel Orabase® é um sistema de base aquosa, e como resultado, a película formada sob aplicação é rapidamente arrastada, numa questão de segundos. 0 gel não aquoso descrito na Patente ' 296 para o tratamento de infecções por vírus do herpes descreve uma suspensão de ácido tânico, ácido salicílico e ácido bórico em etanol. Ao contrário desta formulação, que depende das reacções químicas dos componentes utilizados, o presente invento baseia-se numa combinação específica de polímeros escolhidos pelas suas desejadas qualidades de adesão e/ou formação de película num solvente apropriado. Por fim, o gel formador de película descrito nas Patentes '157 e '158, que é feito de hidroxipropilcelulose, um solvente volátil não tóxico, e um agente de esterificação tal como ácido salicílico ou ácido tânico, baseia-se na reacção química entre os seus componentes; o presente invento não. É importante notar que as Patentes '157 e '158 desaconselham uma utilização de derivados de alquilcelulose que não a hidroxipropilcelulose, afirmando que "o mecanismo da formação de película é específico da hidroxipropilcelulose. As celuloses alquil- ou hidroxialquil-substituídas de ralação próxima, tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxibutilcelulose não são substitutos adequados para a HPC" (coluna 2, linhas 26-31). Apesar deste desaconselhamento, o presente invento utiliza de facto derivados de alquilcelulose que não hidroxipropilcelulose como componente (s) formador de película num solvente volátil não tóxico, sem a necessidade de um agente de esterificação.

Igualmente, ao contrário dos comprimidos bioadesivos que são conhecidos na arte, que oferecem um tempo de residência eficaz mas que também possuem as desvantagens de desconforto para o utilizador e uma sensação de corpo estranho na cavidade oral devido à sua solidez, volume, e tempo de dissolução lento, o presente invento oferece uma sensação de corpo estranho muito limitada e quase não existente. 0 tempo de residência da película formada sob dissipação do solvente depende de diversos factores, incluindo a quantidade de gel aplicada, assim como os componentes utilizados para fazer a composição e as suas percentagens relativas. Por exemplo, a utilização de polímeros com 9

ΕΡ 1 210 934 /PT diferentes pesos moleculares ou diferente reactividade química pode afectar a cinética de dissolução da película. Os tempos de residência que podem ser obtidos com este invento variam desde vários minutos a um dia, e preferivelmente de 15 minutos a várias horas, dependendo da formulação particular. Um tempo de residência desejado para entrega eficaz da droga depende das características da droga em particular, mas é habitualmente de pelo menos 20-30 minutos a cerca de várias horas. A cinética da libertação da droga depende de factores tais como as características do gel transportador e percentagens relativas dos seus componentes, da quantidade total de fármaco incorporado no gel, do local de aplicação particular, e das características físicas e químicas da droga ou combinação de drogas em particular.

Como anteriormente mencionado, a composição do presente invento inclui pelo menos uma alquilcelulose insolúvel em água e farmacologicamente aprovada. Os polímeros de alquilcelulose para utilização neste invento incluem etilcelulose, propilcelulose e butilcelulose.

Para os polímeros de etilcelulose, as características preferidas incluem um teor de etoxilo entre 42 e 52%, e mais preferivelmente entre 44 e 50%, e para 5% em peso de polímero numa solução 80/20 de tolueno/etanol, uma viscosidade entre 2 e 500 cP, e mais preferivelmente entre 4 e 400 cP. Além disso, pode ser utilizado um plastificante ou agente de reticulação para modificar as características do polímero. Por exemplo, os ésteres tais como ftalato de dibutilo ou dietilo, amidas tais como dietildifenilureia, óleos vegetais, ácidos e álcoois gordos tais como ácido oleico e miristílico podem ser utilizados em combinação com o derivado de celulose. O solvente volátil, não aquoso e farmacologicamente aprovado para utilização neste invento deverá possuir boas características de penetração. Alguns exemplos incluem álcoois alquílicos inferiores tais como metanol, etanol, e álcool isopropílico, etoxidiglicol e 1 metil-2-pirrolidona, silicones voláteis ou propulsores de aerossol tais como fluorocarbonetos, éter dimetílico, hidroclorofluorocarboneto-22, 1-cloro-l,1-difluoroetano, 1,1-difluoroetano e 1,1,1- 10

ΕΡ 1 210 934 /PT trifluoro-2-fluoroetano, isolados ou em combinação. O solvente preferido para utilização neste invento é uma mistura de 10 a 50 partes de etanol a 95% e 0 a 5 partes de água, e mais preferivelmente de 10 a 15 partes de etanol a 95% e 1 a 3 partes de água. O componente farmacêutico do presente invento pode compreender um único fármaco ou uma combinação de fármacos. Os fármacos que podem ser utilizados, isoladamente ou em combinação incluem agentes analgésicos anti-inflamatórios, agentes esteróides anti-inflamatórios, anti-histaminas, anestésicos locais, bactericidas e desinfectantes, vasoconstritores, hemostáticos, drogas quimioterapêuticas, antibióticos, queratolíticos, agentes cauterizantes, drogas antivirais, anti-reumáticos, anti-hipertensores, bronco-dilatadores, anticolinérgicos, compostos antimenimicos, hormonas e macromoléculas, péptidos, proteínas e vacinas.

Exemplos de agentes analgésicos anti-inflamatórios incluem acetaminofeno, salicilato de metilo, salicilato de monoglicol, aspirina, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, indometacina, diclofenac, alclofenac, diclofenac de sódio, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, pranoprofeno, fenoprofeno, sulindac, fenclofenac, clidanac, flurbiprofeno, fentiazac, bufexamac, piroxicam, fenilbutazona, oxifenbutazona, clofezona, pentazocina, mepirizole, cloridrato de tiaramida, etc. Exemplos de agentes esteróides anti-inflamatórios incluem hidrocortisona, predonisolona, dexametasona, acetonida de triamcinolona, acetonida de fluocinolona, acetato de hidrocortisona, acetato de predonisolona, metilpredonisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluorometolona, dipropionato de beclometasona, fluocinonida, etc.

Exemplos de anti-histaminas incluem cloridrato de difenidramina, salicilato de difenidramina, difenidramina, cloridrato de clorfeniramina, maleato de clorfeniramina, cloridrato de isotipendilo, cloridrato de tripelenamina, cloridrato de prometazina, cloridrato de metdilazina, etc. Exemplos de anestésicos locais incluem cloridrato de dibucaína, dibucaína, cloridrato de lidocaína, lidocaína, benzocaína, cloridrato de éster 2-(di-etilamino)etílico de 11

ΕΡ 1 210 934 /PT ácido p-butilaminobenzóico, cloridrato de procaína, tetracaína, cloridrato de tetracaína, cloridrato de cloroprocaina, cloridrato de oxiprocaína, mepivacaína, cloridrato de cocaína, cloridrato de piperocaína, diclonina, cloridrato de diclonina, etc.

Exemplos de bactericidas e desinfectantes incluem timerosal, fenol, timol, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, clorexidina, iodeto de povidona, cloreto de cetilpiridínio, eugenol, brometo de trimetilamónio, etc. Exemplos de vasoconstritores incluem nitrato de nafazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de tramazolina, etc. Exemplos de hemostáticos incluem trombina, fitonadiona, sulfato de protamina, ácido aminocapróico, ácido tranexâmico, carbazocrómio, sodiossulfanato de carbaxocrómio, rutina, hesperidina, etc.

Exemplos de drogas quimioterapêuticas incluem sulfamina, sulfatiazole, sulfadiazina, homo-sulfamina, sulfisoxazole, sulfisomidina, sulfametizole, nitrofurazona, etc. Exemplos de antibióticos incluem penicilina, meticilina, oxacilina, cefalotina, cefalordina, eritromicina, lincomicina, tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, metaciclina, cloramfenicol, canamicina, estreptomicina, gentamicina, bacitracina, cicloserina, etc.

Exemplos de queratolíticos incluem ácido salicílico, resina de podophyllum, podolifox, e cantaridina. Exemplos de agentes cauterizantes incluem o ácido cloroacético e nitrato de prata. Exemplos de drogas antivirais incluem inibidores de protease, inibidores de timadina, inibidores de síntese de açúcar ou glicoproteína, inibidores estruturais de síntese de proteína, inibidores de ligação e adsorção, e análogos de nucleósido tais como aciclovir, penciclovir, valaciclovir, e ganciclovir.

Exemplos de proteínas, péptidos, vacinas, genes e similares incluem heparina, insulina, LHRH, interferões, oligonucleótidos, calcitonina e octeótrido. 12

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Além disso, um ou mais polímeros conhecidos pelas suas propriedades bioadesivas podem ser incorporados na composição. Os polímeros deveriam ser farmacologicamente aprovados ou aceites como componentes comestíveis. A utilização do polímero bioadesivo fortalece a natureza adesiva da película, quando a adesão tem de ser particularmente eficaz por razões devidas a uma droga ou teor de droga particular, local de aplicação específico, ou tecidos de mucosa específicos. Alguns polímeros possuindo propriedades bioadesivas para utilização neste invento incluem ácido poliacrílico, reticulado ou não, polivinilpirrolidona e carboximetilcelulose de sódio, isolada ou em combinação. Adicionalmente, se é desejada a erosão do gel, pode nesse caso ser empregue uma substância que seja bioerodível em meios aquosos ou fluidos corporais. Substâncias adequadas incluem copolímeros de ácidos láctico e glicólico, policaprolactona, poliortoésteres, polifosfazeno e seus derivados e misturas.

Também podem ser utilizados melhoradores de permeação, para melhorar a absorção da droga no local de tratamento. Os melhoradores de permeação para utilização neste invento incluem laurilsulfato de sódio, glicocolato de sódio, azona, EDTA, colato de sódio, 5-metoxisalicilato de sódio, e outros conhecidos na arte.

As percentagens relativas dos materiais componentes do presente invento podem variar, dependendo do tipo de droga ou combinação de drogas, do local de tratamento alvo particular, do solvente, e dos polímeros particulares utilizados. Preferivelmente, o solvente ou combinação de solventes compreende entre 50 e 80% em peso da composição. Mais preferivelmente, o solvente compreende entre 60 e 70% em peso. O polímero formador de película ou combinação de polímeros compreende preferivelmente entre 4 e 20% em peso da composição, e mais preferivelmente entre 6 e 12% em peso. O fármaco activo ou combinação de fármacos compreende entre 0,1 e 25% em peso, mais preferivelmente entre 0,2 e 20% em peso. Opcionalmente, pode ser utilizado um polímero bioadesivo e deverá compreender entre 0 e 10% em peso, mais preferivelmente entre 1 e 8% em peso. Se uma substância biodegradável é empregue, ela compreende tipicamente de cerca de 0 a cerca de 10, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 8% em peso do 13

ΕΡ 1 210 934 /PT total da composição. Os agentes aromatizantes, corantes ou espessantes opcionais e/ou melhorador de permeação deverão compreender entre 0 e 3% em peso, mais preferivelmente entre 0,5 e 2,5% em peso.

As características da película que se forma sob aplicação do gel, tais como espessura, resistência à tracção e cinética de erosão, não são descritas, dado que podem variar grandemente, dependendo de factores tais como as propriedades do tecido ao qual o gel é aplicado, a quantidade de gel aplicado, a quantidade de saliva ou outro fluido corporal no local de tratamento ou áreas circundantes, a superfície de contacto, e outros factores fisiológicos. Devido ao facto de ser impossível reproduzir muitos destes factores fisiológicos, as propriedades mecânicas de uma película obtida ex vivo ou in vitro são muito diferentes das obtidas in situ e não foram caracterizadas. No entanto, as propriedades da película obtida in vivo podem ser ajustadas via formulação do gel, assim como pela adição de plastificantes, utilização de agentes de reticulação, ou quantidade de solvente residual.

Para produzir o gel, os diversos componentes são dissolvidos no solvente escolhido. Devido à possibilidade de um ou mais componentes não estarem em solução, também pode ser formada uma suspensão. 0 passo de gelificação pode ter lugar a qualquer momento e pode ser induzido por exemplo pela adição de um componente especial, uma alteração no pH, uma alteração na temperatura, ou ao longo do tempo. Para uma pulverização de aerossol, a formulação pode ser uma solução no recipiente que gelifica quando é dispensada.

As soluções e géis podem ser preparados por meio de vários processos conhecidos na arte desde que o gel seja substancialmente homogéneo, i.e. o fármaco seja distribuído de forma substancialmente uniforme no meio de gel. Como um perito na especialidade reconhecerá, se é empregue um propulsor de aerossol serão requeridas pressões, percentagens e recipientes adequados. Sob preparação, o gel pode ser aplicado ao local de tratamento por pulverização, imersão ou aplicação directa pelos dedos, algodão, ou qualquer tipo de aplicador. 14

ΕΡ 1 210 934 /PT São igualmente descritos métodos para o tratamento de superfícies de mucosas utilizando o transportador farmacêutico do presente invento. Um método para a protecção e entrega localizada do fármaco nas superfícies de mucosas compreende os passos de preparação de um transportador farmacêutico não solúvel em água e formador de película, possuindo pelo menos uma alquilcelulose ou hidroxialquilcelulose insolúvel em água, um solvente volátil não aquoso, e pelo menos um componente farmacêutico activo; e a aplicação do transportador farmacêutico na superfície de mucosa por pulverização, imersão ou aplicação directa pelos dedos ou algodão. 0 método pode ainda compreender a utilização de pelo menos um polímero possuindo propriedades bioadesivas na preparação do transportador farmacêutico. Preferivelmente, o método ainda compreende a utilização de etilcelulose, uma mistura de etanol a 95% e água; ácido poliacrílico; e um anestésico local.

Exemplo 1

Foi preparado um gel baseado em álcool etílico, usando os seguintes componentes: 65% em peso de álcool etílico a 95%; 0,8% em peso de aroma de menta; 8% em peso de etilcelulose; 2,2% em peso de ácido poliacrí lico; 5% de água USP; 15% de benzocaína USP; e 4% em peso de mentol USP. Formou-se um gel límpido, amarelado, com capacidade formadora de película.

Exemplo 2

Foi preparado um gel baseado em álcool etílico/etoxi-diglicol, utilizando os seguintes componentes: 55% em peso de álcool etílico a 95%; 1% em peso de aroma de menta; 8% em peso de etilcelulose; 2% em peso de ácido poliacrílico; 15% em peso de etoxidiglicol; 15% em peso de benzocaína USP; e 4% em peso de mentol USP. Neste caso, a mistura de dois solventes compatíveis influenciou o tempo para formação da película. Comparada com o Exemplo 1, que utilizou uma mistura de álcool etílico a 95% e água como solvente, a cinética de formação de película deste gel foi mais lenta. 15

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Exemplo 3

Foi preparado um gel baseado em álcool etílico usando os componentes seguintes: 75% em peso de álcool etílico; 1% em peso de aroma de menta; 4% em peso de etilcelulose Mw com viscosidade entre 8 e 12 cP numa solução tolueno/etanol 80/20 a 25°C; 4% em peso de etilcelulose Mw com viscosidade entre 90 e 110 cP numa solução tolueno/etanol 80/20 a 25°C; 3% de ácido poliacrílico; 9% em peso de etoxidiglicol; e 4% em peso de diclonina. Comparado com o gel do Exemplo 1, a utilização de duas qualidades diferentes de etilcelulose resultou num gel possuindo uma consistência mais rígida e espessa, que aumentou ligeiramente a sensação de corpo estranho.

Exemplo 4

Foi preparado um gel baseado em álcool etílico/l-metil-2-pirrolidona utilizando os seguintes componentes: 55% em peso de álcool etílico a 95%; 1,5% em peso de aroma de menta; 26% em peso de 1-met il-2-pirrolidona; 6% em peso de etilcelulose; 2,5% em peso de ácido poliacrílico; 5% em peso de água; e 4% em peso de mentol USP. Devido à utilização de metilpirrolidona resultou um mau sabor, tendo sido utilizada uma maior percentagem de agente aromatizante para mascarar o sabor. Comparado com o gel do Exemplo 1, este gel teve fraca aceitação pelos utilizadores, devido ao sabor. No entanto, a cinética de difusão deste gel era apropriada e permitiu a formação de uma boa película.

Exemplo 5

Foi preparado um gel baseado em álcool etílico, usando polivinilpirrolidona como polímero bioadesivo. Os componentes utilizados foram os seguintes: 65% em peso de álcool etílico a 9 5%; 0,8% em peso de aroma de menta; 6,2% em peso de etilcelulose; 4% em peso de polivinilpirrolidona; 5% em peso de água USP; 15% em peso de benzocaína USP; e 4% em peso de mentol USP. Aqui, a utilização de polivinilpirrolidona em vez de ácido poliacrílico como polímero bioadesivo resultou na formação de uma boa película, mas a adesão pareceu ser mais fraca que a conseguida com a utilização de ácido poliacrílico. 16

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Exemplo 6

Foi preparado um gel baseado em álcool etílico, usando carboximetilcelulose de sódio como polímero bioadesivo. Os componentes usados foram os seguintes: 75% em peso de álcool etílico a 95%; 1% em peso de aroma de menta; 8% em peso de etilcelulose; 4% em peso de carboximetilcelulose de sódio; 8% em peso de água USP; e 4% em peso de mentol USP. Aqui, a utilização de carboximetilcelulose de sódio em vez de ácido poliacrílico resultou numa adesão mais fraca, dado que a carboximetilcelulose de sódio não se dissolve tão bem em etanol como o ácido poliacrílico, e formou-se uma suspensão parcial, alterando as características do gel.

Exemplo 7

Foi preparado um gel baseado em álcool etílico, usando os seguintes componentes: 78% em peso de álcool etílico a 95%; 1% em peso de aroma de menta; 8% em peso de etilcelulose; 3% em peso de ácido poliacrílico; 6% em peso de água USP; 0,1% em peso de laurilsulfato de sódio; e 3,9% em peso de diclonina USP. Aqui, o gel formado era comparável ao do Exemplo 1. No entanto, a utilização de um anestésico diferente, diclonina em vez de benzocaína, resultou num efeito adormecedor menos intenso.

Exemplo 8

Foi preparado um gel de acordo com a formulação proporcionada no Exemplo 1 e administrado a oito voluntários saudáveis. Pediu-se aos participantes que aplicassem uma quantidade muito pequena do gel na ponta de um dedo e que depois o colocassem/espalhassem num local da cavidade oral. Pediu-se aos voluntários que descrevessem, numa escala de 0 a 3 (com 3 muito bom, 2 bom, 1 razoável, e 0 mau), a facilidade de manuseamento do gel e o seu efeito adormecedor. Também se pediu aos voluntários que descrevessem o tempo necessário para a formação de uma película no local de aplicação, assim como o seu tempo de residência, e se experimentaram ou não uma sensação de corpo estranho. Além disso, pediu-se aos voluntários que descrevessem como positiva (+) ou negativa (-) a sua impressão sobre o sabor e eficácia global do gel, 17

ΕΡ 1 210 934 /PT assim como a sua apreciaçao global do gel.

Os resultados são fornecidos na seguinte Tabela 1.

Tabela 1 :n° \ Manusea- Tempo para í Tempo de í Efeito Sabor íEficácia* Sensação de Apreciação \ : § mento formação da $ residência § adormecedor corpo global 5 : i película \ \ \ j estranho 1 : l ΐ 3 <30 seg \ ~1 hr 1 3 + í + 5 pouca + 5 ; 2 | 2 <1 min \ ~1 hr | 2 í + \ nenhuma + \ '4 : 3 | 3 <30 seg \ ~2 hr 1 2 $ + 5 pouca 1 ; 4 | 3 <1 min \ ~2 hr j 3 - \ - 1 nenhuma 1 5 | 3 <1 min \ ~3 hr | 2 + $ + 5 sim + 5 : 6 | 2 <30 seg \ ~1 hr I 2 + $ + j sim + 5 : 7 | 2 <1 min \ ~2 hr \ 3 - * +- 5 nenhuma \ ! 8 I 3 <1 min | ~2 hr | 2 + $ + 1 pouca + j

Os resultados demonstram que a formulação do Exemplo 1 é fácil de aplicar e rapidamente forma uma película enquanto proporciona apenas uma mínima sensação de corpo estranho ao utilizador. A película permanece no local tempo suficiente para proporcionar uma entrega eficaz da droga, enquanto proporciona igualmente um adormecimento eficaz ao local de tratamento e tecidos circundantes.

Exemplo 9

Avaliaram-se os produtos comercialmente disponíveis Anbesol®, Orabase-B®, Oragel®, e Zilactin-B® quanto aos seus tempos de residência e características da película, incluindo o seu padrão de erosão e dissolução, quando comparados com uma formulação do Exemplo 1. Cada produto foi espalhado sobre uma máscara de V4 de polegada de diâmetro colocada numa microlâmina. 0 conjunto de microlâminas foi deixado secar durante a noite a temperatura ambiente. No dia seguinte, as máscaras foram removidas, resultando em películas secas. Cada microlâmina foi depois colocada num copo de água destilada a uma agitação constante de 300 rpm, de modo que a película foi completamente imersa.

Enquanto imersas em água, as películas nas microlâminas foram observadas; os resultados são descritos na seguinte 18

ΕΡ 1 210 934 /PT

Tabela 2.

Tabela 2

Produto Tempo de residência sobre a lâmina i Padrão de erosão/díssolução Padrão de erosão/díssolução na* solução aquosa § Anbesol® 5-10 min. § erosão imediata, removendo tiras de ii película suspensão fina e solubilízação5 Orabase-B® 3-4 mín. § solubilízação quase imediata solução 5 Orage 1® 3-5 mín. 3 solubilízação quase imediata solução § Zílactín-B® 120-160 min. 3 boa adesão; não notada erosão antes 3 de cerca de 1 hr; erosão 3 heterogénea conduz a perdas 3 desiguais em solução tiras de película quebram-se § eventualmente em pedaços § menores/solubilização parcial 5 Formulação do Exemplo 1 140-150 min. § boa adesão; erosão não notada; i migração de água observada a cerca de 1,5 hr; a película como um todo idescola e caí na água, permanecendo i Intacta na solução a película inteira permanece 5 intacta em água; não aparece § solubilízação ou erosão nas * peças §

Os resultados demonstram que os géis baseados em água tais como Orabase® e Oragel® possuem uma tendência para se misturarem rapidamente com a água, limitando assim de forma significativa a sua presença como película ou depósito de droga. Os géis baseados em álcool tais como Anbesol® não possuem boa capacidade formadora de película ou bons tempos de residência, o que pode ser devido aos seus componentes serem solúveis em água e não formadores de película. Isto pode explicar o rápido padrão de erosão e dissolução, em que se observaram tiras da película a desprenderem-se da lâmina. O Zilactin-B® exibiu bons adesão e tempo de residência, provavelmente o resultado de uma utilização de materiais formadores de película que foram transformados por reticulação na sua preparação. No entanto, parece que a película era ligeiramente heterogénea, dado que a erosão era lenta mas foram observadas tiras de película a soltarem-se ao longo do tempo. No caso da formulação do Exemplo 1 do presente invento, a pelicula não se soltou em tiras mas permaneceu um disco inteiro homogéneo que se desprendeu da lâmina após água ter migrado lentamente ao longo da interface, diminuindo a adesão da película à lâmina de vidro.

Este exemplo não pretende ser um substituto para uma medição de tempos de residência in vivo, dado que a utilização 19

ΕΡ 1 210 934 /PT de água neste Exemplo não replica totalmente a composição de fluidos corporais tais como a saliva, e a superfície de uma microlâmina não pode replicar a superfície de uma mucosa ou um substrato de tecido corporal. Este Exemplo foi concebido para comparar os diferentes produtos in vitro. Também é importante notar que a utilização de uma microlâmina como um substrato proporcionou suporte mecânico às composições, ao passo que numa situação in vivo, os movimentos naturais do corpo iriam provavelmente acelerar a erosão das composições com fracas capacidades formadoras de película.

Exemplo 10

Foi preparado uma pulverização de aerossol, por mistura de 40% em peso de etanol e 40% em peso de DYMEL 152A. A esta solução adicionaram-se 4% em peso de etilcelulose, 0,2% em peso de ácido oleico, e água. Ao pulverizar esta formulação induz-se uma película, que adere prontamente à pele ou tecidos de mucosas.

Lisboa,

Claims

ΕΡ 1 210 934 /PT 1/5 REIVINDICAÇÕES 1. Transportador farmacêutico não solúvel em água e formador de película, que adere a uma superfície de mucosa e está adaptado para proporcionar uma entrega localizada de um fármaco a um local de tratamento, compreendendo o referido transportador uma alquilcelulose insolúvel em água; um solvente não aquoso; e pelo menos um componente farmacêutico activo, em que o referido transportador forma uma película após aplicação à referida superfície de mucosa.
2. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, em que a referida alquilcelulose insolúvel em água compreende etilcelulose, propilcelulose ou butilcelulose.
3. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o referido solvente compreende metanol, etanol, álcool isopropílico, etoxidiglicol, 1-metil-2-pirrolidona, silicones voláteis, fluorocarbonetos, éter dimetílico, hidroclorofluorocarboneto-22, 1-cloro-l,1-di-fluoroetano, 1,1-difluoroetano ou 1,1,1-trifluoro-2-fluoro-etano, isolados ou em combinação.
4. Transportador farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido solvente compreende uma mistura de 10 a 50 partes de etanol a 95% e de 0 a 5 partes de água.
5. Transportador farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que compreende adicionalmente pelo menos um polímero possuindo propriedades bioadesivas.
6. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 5, em que o referido polímero possuindo propriedades bioadesivas compreende ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio, isolados ou em combinação.
7. Transportador farmacêutico de acordo com as reivindicações 5 ou 6, em que o referido componente farmacêutico activo compreende um agente analgésico anti- ΕΡ 1 210 934 /PT 2/5 inflamatório, um agente esteróide anti-inflamatório, uma anti-histamina, um anestésico local, um bactericida, um desinfectante, um vasoconstritor, um hemostático, uma droga quimioterapêutica, um antibiótico, um queratolítico, um agente cauterizante, ou uma droga retroviral, isolados ou em combinação.
8. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, que compreende adicionalmente um melhorador de permeação.
9. Transportador farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que o referido componente farmacêutico activo compreende um agente analgésico anti-inf lamatório, um agente esteróide anti-inflamatório, uma anti-histamina, um anestésico local, um bactericida, um desinfectante, um vasoconstritor, um hemostático, uma droga quimioterapêutica, um antibiótico, um queratolítico, um agente cauterizante, uma droga antiviral, um anti-reumático, um anti-hipertensor, um broncodilatador, um anticolinérgico, um composto antimenímico, uma hormona, uma macromolécula, um péptido, uma proteína ou uma vacina, isolados ou em combinação.
10. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, em que o referido transportador é um gel.
11. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 1, em que o referido transportador é uma solução.
12. Transportador farmacêutico nao solúvel em água de acordo com a reivindicação 1, que está adaptado para aderir a superfícies de mucosas sob aplicação e que forma uma película, compreendendo o referido transportador etilcelulose, etanol, ácido poliacrílico, e pelo menos um fármaco activo.
13. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 12, em que o referido transportador compreende, etilcelulose; 50 a 80% em peso de etanol; 0 a 10% em peso de ácido poliacrílico, e 0,1 a 25% em peso de um fármaco activo. ΕΡ 1 210 934 /PT 3/5
14. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 12 ou 13, em que o referido fármaco activo compreende um agente analgésico anti-inflamatório, um agente esteróide anti-inflamatório, uma anti-histamina, um anestésico local, um bactericida, um desinfectante, um vasoconstritor, um hemostático, uma droga quimioterapêutica, um antibiótico, um queratolítico, um agente cauterizante, ou uma droga retroviral, isolados ou em combinação.
15. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 1 ou 12, que compreende adicionalmente um componente que actua para ajustar a cinética da capacidade de erosão do transportador.
16. Transportador farmacêutico de acordo com a reivindicação 15, em que o componente que actua para ajustar a cinética da capacidade de erosão do transportador é seleccionado do grupo que consiste em copolimeros de ácidos láctico e glicólico, policaprolactona, poliortoésteres, polifosfazeno e suas misturas.
17. Utilização de uma alquilcelulose insolúvel em água ou hidroxialquilcelulose insolúvel em água; um solvente não aquoso; e um componente farmacêutico activo, no fabrico de um transportador farmacêutico não solúvel em água e formador de película, para protecção e entrega localizada de fármaco a uma superfície de mucosa, através da aplicação do referido transportador farmacêutico à referida superfície de mucosa por pulverização, imersão, ou aplicação directa por um aplicador, formando o transportador farmacêutico uma película após aplicação à referida superfície de mucosa.
18. Utilização de acordo com a reivindicação 17, em que o referido transportador farmacêutico compreende ainda pelo menos um polímero possuindo propriedades bioadesivas.
19. Utilização de acordo com a reivindicação 17 ou 18, em que a referida alquilcelulose compreende etilcelulose; o referido solvente não aquoso compreende uma mistura de etanol a 95% e água; o polímero possuindo propriedades bioadesivas compreende ácido poliacrílico; e o referido componente farmacêutico activo compreende um anestésico local. ΕΡ 1 210 934 /PT 4/5
20. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, em que o referido transportador farmacêutico compreende adicionalmente um componente que actua para ajustar a cinética da capacidade de erosão do dispositivo.
21. Utilização de acordo com a reivindicação 20, em que o componente que actua para ajustar a cinética da capacidade de erosão do transportador é seleccionado do grupo que consiste em copolímeros de ácidos láctico e glicólico, policaprolactona, poliortoésteres, polifosfazeno, e suas misturas.
22. Transportador farmacêutico não solúvel em água e formador de película para utilização num método para protecção e entrega localizada de um fármaco a uma superfície de mucosa, em que o método compreende o passo de aplicação do transportador farmacêutico não solúvel em água e formador de película à referida superfície de mucosa por pulverização, imersão ou aplicação directa através de aplicador, em que o referido transportador farmacêutico compreende uma alquilcelulose insolúvel em água; um solvente não aquoso; e um componente farmacêutico activo, formando o transportador farmacêutico uma película após aplicação à referida superfície de mucosa.
23. Transportador de acordo com a reivindicação 22, em que o referido transportador farmacêutico compreende ainda pelo menos um polímero possuindo propriedades bioadesivas.
24. Transportador de acordo com a reivindicação 22, em que a referida alquilcelulose compreende etilcelulose; o referido solvente não aquoso compreende uma mistura de etanol a 95% e água; o referido polímero possuindo propriedades bioadesivas compreende ácido poliacrílico; e o referido componente farmacêutico activo compreende um anestésico local.
25. Transportador de acordo com a reivindicação 22, em que o referido transportador farmacêutico compreende ainda um componente que actua para ajustar a cinética da capacidade de erosão do dispositivo. ΕΡ 1 210 934 /PT 5/5
26. Transportador de acordo com a reivindicação 25, em que o referido componente compreende copolimeros de ácidos láctico e glicólico, policaprolactona, poliortoésteres, polifosfazeno e suas misturas. Lisboa,